N Engl J Med 2024;390:1009-21
Ilse Diessart, I.R., Jun Heung Kim, M.D., Sabine Luick, M.D., Claudia Seidl, M.S.C., Wenji Poo, F.D., Jens-Ulrich Stegmann, M.D., Gita K. Husband, M.D., Peggy Webster, M.D., y Philip R. Dormitzer, M.D., F.D.
RESUMEN Vacuna materna basada en la proteína F de prefusión del VRS: parto prematuro y otros resultados Ilse Dieussaert, I.R., Joon Hyung Kim, M.D., Sabine Luik, M.D.,
Los resultados de este ensayo, en el que la inscripción se detuvo antes de tiempo debido a problemas de seguridad, sugieren que los riesgos de cualquier enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente y de enfermedad grave del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente entre los lactantes fueron menores con RSVPreF3-Mat que con placebo, pero que el riesgo de parto prematuro fue mayor con RSVPreF3-Mat. El aumento del riesgo de parto prematuro en el grupo de la vacuna se observó en gran medida en los países de ingresos bajos y medianos, se limitó a un período definido en el ensayo y sigue sin explicarse
ANTECEDENTES
La vacunación contra el virus respiratorio sincitial (VRS) durante el embarazo puede proteger a los lactantes de la enfermedad por VRS. Se necesitan datos de eficacia y seguridad de una vacuna materna candidata basada en la proteína F de prefusión del VRS (RSVPreF3-Mat).
MÉTODOS:
Se realizó un ensayo de fase 3 con mujeres embarazadas de 18 a 49 años para evaluar la eficacia y seguridad de RSVPreF3-Mat. Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir RSVPreF3-Mat o placebo entre las 24 semanas 0 días y las 34 semanas 0 días de gestación. Los resultados primarios fueron cualquier enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS o grave evaluada médicamente en lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad y la seguridad en los lactantes desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad. Después de la observación de un mayor riesgo de parto prematuro en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo, la inscripción y la vacunación se interrumpieron tempranamente, y se realizaron análisis exploratorios de la señal de seguridad del parto prematuro.
RESULTADOS
Los análisis incluyeron 5328 gestantes y 5233 lactantes; No se alcanzó el objetivo de inscripción de aproximadamente 10.000 mujeres embarazadas y sus bebés porque la inscripción se detuvo antes de tiempo. Un total de 3426 bebés en el grupo de la vacuna y 1711 bebés en el grupo de placebo fueron seguidos desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad; 16 y 24 lactantes, respectivamente, tenían alguna enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente (eficacia de la vacuna, 65,5 %; intervalo de credibilidad del 95 %, 37,5 a 82,0), y 8 y 14, respectivamente, tenían enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores asociada al VRS evaluada médicamente (eficacia de la vacuna, 69,0 %; intervalo de credibilidad del 95 %, 33,0 a 87,6). El parto prematuro ocurrió en el 6,8 % de los recién nacidos (237 de 3494) en el grupo de la vacuna y en el 4,9 % de los nacidos (86 de 1739) en el grupo de placebo (riesgo relativo, 1,37; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,08 a 1,74; p=0,01); La muerte neonatal ocurrió en 0,4% (13 de 3494) y 0,2% (3 de 1739), respectivamente (riesgo relativo, 2,16; IC 95%, 0,62 a 7,56; P=0,23), desequilibrio probablemente atribuible al mayor porcentaje de partos prematuros en el grupo vacunado. No se observó ninguna otra señal de seguridad.
CONCLUSIONES
Los resultados de este ensayo, en el que la inscripción se interrumpió antes de tiempo por motivos de seguridad, sugieren que los riesgos de cualquier enfermedad grave del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente entre los lactantes fueron menores con la vacuna materna candidata contra el VRS que con placebo, pero que el riesgo de parto prematuro fue mayor con la vacuna candidata. (Financiado por GlaxoSmithKline Biologicals; número ClinicalTrials.gov, NCT04605159).
Desarrollo
El virus respiratorio sincitial (VRS) es una de las principales causas de enfermedad de las vías respiratorias inferiores en niños pequeños,1,2 con un efecto desproporcionado en los lactantes menores de 6 meses de edad, especialmente en los países de ingresos bajos y medios.3 Se necesitan intervenciones eficaces para prevenir la enfermedad de las vías respiratorias inferiores asociada al VRS en los lactantes. La inmunización materna ha evitado de forma segura millones de casos de tétanos, gripe y tos ferina entre los lactantes de todo el mundo4-7 y podría proteger a los lactantes pequeños contra la enfermedad por VRS.8,9 GSK ha estado desarrollando una vacuna de subunidad contra el VRS para uso materno (RSVPreF3-Mat) que se basa en la proteína de fusión (F) del VRS estabilizada en su conformación previa a la fusión.10,11 En 2020, GSK inició un ensayo de fase 3 (RSV MAT-009) para evaluar la seguridad y eficacia de RSVPreF3-Mat contra el tracto respiratorio inferior asociado al VRS en bebés nacidos de mujeres que habían recibido la vacuna durante el embarazo. A mediados de febrero de 2022, el comité independiente de seguimiento de datos que supervisa el ensayo notificó a GSK un desequilibrio en los nacimientos prematuros en el grupo de la vacuna en comparación con el grupo de placebo. Después de una investigación adicional, GSK detuvo la inscripción y la vacunación el 25 de febrero de 2022 en este ensayo y en todos los demás ensayos en curso de RSVPreF3-Mat en los que participaron mujeres embarazadas. GSK informó de inmediato a las autoridades reguladoras pertinentes, a los comités de ética de los centros de ensayo y a los investigadores; desenmascaró las asignaciones de los grupos de ensayo a los investigadores; y suspendió la inscripción y la vacunación en todos los ensayos de RSVPreF3-Mat en mujeres no embarazadas (consulte el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).
En el presente artículo, presentamos los resultados de los análisis primarios de eficacia y las evaluaciones de seguridad en el ensayo RSV MAT-009. También informamos los resultados de los análisis exploratorios en los que se evaluó más a fondo la señal de seguridad del parto prematuro. Métodos Diseño del ensayo RSV MAT-009 fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 24 países de seis continentes. El objetivo de inscripción era de aproximadamente 10.000 mujeres embarazadas y sus bebés, que no se alcanzó porque la inscripción se detuvo antes de tiempo.
Las mujeres elegibles tenían entre 18 y 49 años de edad y gozaban de buena salud general y tenían un feto único con una edad gestacional de 24 semanas 0 días a 34 semanas 0 días (confirmada por la fecha de la última menstruación y por ecografía; véase el Apéndice Suplementario) sin anomalías genéticas fetales conocidas ni malformaciones congénitas importantes (según se define en el protocolo, disponible con el plan de análisis estadístico en NEJM.org). Se excluyeron las mujeres con complicaciones clínicamente importantes (a juicio del investigador) durante el embarazo actual o dos o más mortinatos previos, muertes neonatales o partos prematuros (ver el Apéndice Suplementario). Las mujeres fueron asignadas al azar en una proporción de 2:1 para recibir una inyección intramuscular de 120 μg de RSVPreF3-Mat o placebo.
Supervisión del juicio
El protocolo fue aprobado por los comités de ética de los centros de ensayo. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todas las madres participantes y de todos los tutores de los lactantes participantes. La seguridad fue supervisada por un comité independiente de supervisión de datos y por el equipo de revisión de seguridad de GSK. Al identificar la señal de parto prematuro, GSK instituyó medidas de seguridad urgentes (véase el Apéndice complementario) y compartió análisis actualizados mensualmente con el comité independiente de monitoreo de datos, los investigadores del ensayo y las autoridades reguladoras pertinentes. Los autores empleados por GSK diseñaron el ensayo y participaron en la recopilación, análisis e interpretación de los datos; la redacción y revisión crítica del manuscrito; y la decisión de someter el manuscrito a su publicación. Todos los autores garantizan la exactitud e integridad de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo. La asistencia en la redacción y preparación de una versión anterior del manuscrito contó con el apoyo de Akkodis Bélgica a través de GSK.
Evaluaciones de eficacia y seguridad
Los resultados primarios fueron cualquier enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente y la enfermedad grave del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente en lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad, y la seguridad del ensayo de vacuna materna basada en la proteína F de prefusión del VRS en lactantes desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad (Tabla S1). El análisis intermedio de los datos al día 43 después del nacimiento (la base de datos se bloqueó el 4 de octubre de 2022) confirmó la señal de seguridad del parto prematuro, y estos datos fueron la fuente primaria para las investigaciones posteriores. Otros resultados informados se basan en el análisis de los datos recopilados 6 meses después del parto o el nacimiento (la base de datos se bloqueó el 5 de octubre de 2023) e incluyen los resultados primarios de eficacia, los eventos adversos de especial interés hasta la semana 6 después del parto o el nacimiento, y los eventos adversos graves hasta el mes 6 después del parto o el nacimiento. La edad gestacional y los eventos adversos de especial interés (incluido el parto prematuro) se definieron de acuerdo con las directrices de la red Global Alignment of Immunization Safety Assessment in Pregnancy (véase el Apéndice Complementario).12-14
Una vez identificada la señal de seguridad, un comité de adjudicación compuesto por tres expertos externos independientes revisó todos los nacimientos prematuros. En el Apéndice Suplementario se proporcionan detalles sobre los métodos de vigilancia de las enfermedades de las vías respiratorias, las definiciones de casos de cualquier enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores asociada al VRS y la enfermedad grave de las vías respiratorias asociadas a un examen médico, la notificación de eventos adversos, las evaluaciones de laboratorio y otras evaluaciones. Análisis estadístico La eficacia de la vacuna (con un intervalo de credibilidad del 95%) se calculó como 1 menos el riesgo relativo con el uso de un modelo bayesiano.
Los análisis de eficacia incluyeron a todos los lactantes que nacieron al menos 4 semanas después de que sus madres recibieran RSVPreF3-Mat o placebo. Después de que una evaluación provisional de seguridad mostrara un desequilibrio en la incidencia de nacimientos prematuros entre los grupos de vacuna y placebo, GSK detuvo la inscripción y la vacunación en el ensayo. A continuación, se modificó el protocolo para sustituir la prueba de hipótesis por análisis descriptivos en la evaluación de la eficacia. Los análisis de seguridad incluyeron a todas las madres que recibieron RSVPreF3-Mat o placebo y a sus bebés nacidos vivos. Los porcentajes de participantes con un evento adverso de interés especial o un evento adverso grave se calcularon con intervalos de confianza exactos del 95%.
La investigación de la señal de seguridad incluyó análisis post hoc que no fueron controlados por la multiplicidad. Se calcularon los riesgos relativos de parto prematuro en el grupo de la vacuna en comparación con el grupo de placebo, junto con los intervalos de confianza del 95% de Wald, con estratificación según los factores de riesgo; Se realizaron análisis multivariantes. Se realizaron análisis de laboratorio para investigar los posibles mecanismos para explicar la señal de parto prematuro en una cohorte de investigación que se creó de acuerdo con un diseño de caso por cohorte emparejado (véase el Apéndice complementario).
Resultados
Participantes
La inscripción en el ensayo comenzó el 20 de noviembre de 2020. Hasta el 25 de febrero de 2022, cuando se suspendió la inscripción y la vacunación debido a la señal de seguridad del parto prematuro, se habían vacunado 5328 mujeres embarazadas: 3557 habían recibido RSVPreF3-Mat y 1771 habían recibido placebo.
El análisis de los datos disponibles a los 43 días después del nacimiento incluyó datos de 5233 lactantes: 3494 en el grupo de la vacuna y 1739 en el grupo de placebo (Fig. S1 en el Apéndice Suplementario). Aproximadamente el 50% de los participantes de cada grupo de ensayo estaban inscritos en países de ingresos bajos o medianos (Tabla 1). Las características de las madres al inicio del estudio y las de los recién nacidos al nacer se equilibraron entre los dos grupos de ensayo en general y según el nivel de ingresos del país (ingresos bajos o medios e ingresos altos) (Tabla 1 y Tabla S2). La representatividad de la población del ensayo se muestra en la Tabla S3. Eficacia Un total de 3426 lactantes en el grupo de la vacuna y 1711 en el grupo de placebo fueron seguidos desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad y se incluyeron en el análisis de eficacia. Entre el nacimiento y los 6 meses de edad, se presentó una enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente en 16 lactantes del grupo de la vacuna y en 24 lactantes del grupo de placebo (eficacia de la vacuna, 65,5 %; intervalo de credibilidad del 95 %, 37,5 a 82,0), y se produjo una enfermedad grave del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente en 8 y 14 lactantes, respectivamente (eficacia de la vacuna, 69.0%; intervalo de credibilidad del 95%, 33,0 a 87,6) (Tabla 2). Los eventos adversos de especial interés ocurrieron en un porcentaje similar de participantes en los dos ensayos
Tabla 1. Características de las mujeres embarazadas al inicio del estudio y de los bebés al nacer.* Características RSVPreF3-Mat Group Placebo Group Embarazadas No. de participantes 3557 1771 Edad en el momento de la vacunación Total — año 29,0±6,0 29,0±6,0 Distribución — no. (%) 18–34 años 2866 (80,6) 1408 (79,5) 35–39 años 581 (16,3) 300 (16,9) ≥40 años 110 (3,1) 63 (3,6) Gestación en el momento de la vacunación — no. (%) 34 semanas 0 días 8 (0,2) 6 (0,3) Raza o grupo étnico — no. (%)† Asiáticos 663 (18.6) 326 (18.4) Negros 517 (14.5) 251 (14.2) Blancos 1669 (46.9) 838 (47.3) Mestizos u otros grupos étnicos 707 (19.9) 356 (20.1) Hispanos o latinos 1196 (33.6) 582 (32.9) No hispanos ni latinos 2360 (66.3) 1189 (67.1) Nivel de ingreso del país‡ Ingresos bajos o medios 1808 (50.8) 898 (50.7) Ingresos altos 1749 (49.2) 873 (49.3) Infantes No. de participantes 3494 1739§ Edad gestacional General — semana 39,1±1,6 39,2±1,4 Distribución — nº. (%)
excepto en el caso de las vías de parto prematuro en las madres (ruptura prematura de membranas, trabajo de parto prematuro y parto prematuro iniciado por el proveedor) y el parto prematuro y la muerte neonatal en los lactantes, que se produjeron en un porcentaje más alto de participantes en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo (Tabla 3 y Tabla S4). Los eventos adversos graves, distintos del parto prematuro o la muerte neonatal, ocurrieron en porcentajes similares de madres y lactantes en los grupos de RSVPreF3-Mat y placebo (Tablas S5 y S6). Señal de seguridad del parto prematuro En febrero del 2022, el comité independiente de monitoreo de datos notificó una mayor incidencia de parto prematuro en el grupo de la vacuna (7,6 %; 183 de 2419 bebés) que en el grupo de placebo (5,0 %; 60 de 1199 bebés), con un riesgo relativo de 1,51 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,14 a 2,01; P=0,004). El desequilibrio en el riesgo de parto prematuro se mantuvo después de que todas las madres hubieran dado a luz (último parto, junio de 2022): el análisis del conjunto de datos al día 43 después del nacimiento mostró que el parto prematuro se produjo en el 6,8 % de los lactantes del grupo de la vacuna y en el 4,9 % de los del grupo de placebo (riesgo relativo, 1,37; IC del 95 %, de 1,08 a 1,74; P=0,01) (Tabla 4). Por lo tanto, por cada 54 recién nacidos (IC 95%, 32 a 214) nacidos de mujeres que recibieron RSVPreF3-Mat en lugar de placebo durante el embarazo, se produjo un parto prematuro adicional. La evaluación de los nacimientos prematuros realizada por el comité de adjudicación fue coherente con nuestra evaluación (véase la sección Resultados complementarios en el Apéndice complementario). El desequilibrio en la incidencia de nacimientos prematuros entre el grupo de la vacuna y el grupo de placebo se observó predominantemente en los países de ingresos bajos y medianos (Tabla 4 y Tabla S7). La incidencia de parto prematuro en los dos grupos de ensayo estuvo por debajo de la incidencia de fondo en la mayoría de los países participantes (Tabla S8). Entre los bebés que nacieron prematuramente, el parto muy prematuro (de 28 a
riesgo, 2,16; IC 95%, 0,62 a 7,56; P=0,23). Entre los recién nacidos prematuros, la muerte neonatal ocurrió en 7 en el grupo de la vacuna y en ninguno en el grupo de placebo; La muerte neonatal ocurrió en 6 y 3 recién nacidos a término, respectivamente, un hallazgo que reflejó la relación de aleatorización de 2:1. No se observó un intervalo constante entre la vacunación materna y la muerte neonatal y entre el nacimiento y la muerte neonatal entre los recién nacidos que fallecieron, y los factores que condujeron a la muerte neonatal se reconocieron como complicaciones de la prematuridad (Cuadros S10, S11 y S12), lo que sugiere que cualquier diferencia entre los grupos en la incidencia de muerte neonatal fue atribuible a la mayor incidencia de parto prematuro en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo. Distribución temporal de los nacimientos prematuros
El desequilibrio en la incidencia de nacimientos prematuros entre los dos grupos de ensayo se observó sistemáticamente entre abril y diciembre de 2021, pero no después (Fig. 1 y Tabla S13). Este patrón temporal se produjo en los países de ingresos bajos y medianos y en los países de ingresos altos, pero el patrón fue especialmente evidente en los países de ingresos bajos y medianos, donde se produjo un pico entre agosto y diciembre de 2021. El desequilibrio no se asoció diferencialmente con ningún lote de vacunas (Tabla S14). El ensayo actual se realizó durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Aunque los meses en los que se observó el desequilibrio en la incidencia de parto prematuro no coincidieron con los meses en los que se notificaron la mayoría de los casos de Covid-19 en las participantes maternas, la diferencia máxima entre grupos en la incidencia de parto prematuro coincidió con la ola de Covid-19 que se produjo cuando la variante B.1.617.2 (delta) era dominante (Fig. S3). Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de los bebés prematuros en el grupo de la vacuna nacieron de madres que informaron haber tenido Covid-19 durante el embarazo (6,3% de los bebés [15 de 237]) o que tenían evidencia de infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), como lo indica la seroconversión de anticuerpos contra la proteína de la nucleocápside del SARSCoV-2 (7,7% de los bebés [17 de 222]), durante el embarazo. La diferencia en la incidencia de parto prematuro entre los grupos de vacuna y placebo no pudo explicarse por los casos notificados de Covid-19, la evidencia de infección por SARS-CoV-2 o la vacunación contra Covid-19 durante el embarazo en mujeres que dieron a luz en cualquier momento durante el ensayo o cuando la variante delta era dominante (Tablas S15, S16 y S17). Recepción de vacunas adicionales durante el embarazo Las participantes maternas podrían recibir vacunas adicionales al menos 2 semanas antes o 2 semanas después de recibir RSVPreF3-Mat o placebo de acuerdo con el estándar de atención en cada centro del ensayo y la elección de la participante. Casi el 70% de las mujeres en
Cada grupo de prueba recibió al menos una vacuna adicional durante el segundo o tercer trimestre. Las vacunas contra la tos ferina, el ARN mensajero de Covid-19, la gripe, el tétanos y el tétanos-difteria fueron las vacunas adicionales más comunes recibidas (Tabla S18).
En los dos grupos de ensayo, la incidencia de parto prematuro fue menor entre los nacidos de mujeres que recibieron al menos una vacuna adicional que entre los nacidos de mujeres que no recibieron una vacuna adicional, tanto en general como según el nivel de ingresos del país (Cuadro 4 y Cuadro S19). Las diferencias porcentuales fueron menos pronunciadas en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo (Tabla S20). Por lo tanto, el riesgo relativo de parto prematuro asociado con la recepción de RSVPreF3-Mat en comparación con placebo pareció ser mayor entre los recién nacidos de madres que recibieron al menos una vacuna adicional, con el riesgo relativo más alto observado en los países de ingresos bajos y medianos (Tabla 4).
El desequilibrio en la incidencia de parto prematuro entre los dos grupos de ensayo no aumentó con el número de vacunas adicionales recibidas (Tabla S21), y el tiempo transcurrido entre la recepción de la última vacuna adicional y el parto fue similar en los dos grupos de ensayo (Fig. S4 y Tabla S22). Sin embargo, los meses en los que el desequilibrio alcanzó su punto máximo coincidieron con los meses en los que la mayoría de las mujeres recibieron al menos una vacuna adicional (Fig. S5). Se realizaron análisis post hoc adicionales para identificar otros factores que podrían explicar el mayor riesgo de parto prematuro en el grupo RSVPreF3-Mat que en el grupo placebo (Tablas S23, S24 y S25 y Figs. S6 y S7).
No se identificaron otros factores en estos análisis. Discusión Los resultados de este ensayo multicéntrico controlado con placebo sugieren que los riesgos de cualquier enfermedad grave del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente entre los bebés fueron menores en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo, pero que el riesgo de parto prematuro fue mayor en el grupo de la vacuna. Los hallazgos sobre el parto prematuro condujeron al cese del reclutamiento y la vacunación en el ensayo actual y a la interrupción del desarrollo de RSVPreF3-Mat. El parto prematuro tiene muchas secuelas potenciales, incluida la muerte neonatal.15 La diferencia en la incidencia de muerte neonatal entre los grupos de RSVPreF3-Mat y placebo en este ensayo no fue significativa y probablemente se atribuyó al desequilibrio entre los grupos en la incidencia de parto prematuro y el grado de prematuridad.
No se ha observado ninguna otra señal de seguridad entre los lactantes o maternos participantes en ningún ensayo de RSVPreF3-Mat. Una vacuna con coadyuvante contra el VRS para adultos mayores que contiene el mismo antígeno que RSVPreF3-Mat mostró un perfil de beneficio-riesgo muy positivo en personas de 60 años o más.16 Se desconoce el mecanismo por el cual RSVPreF3-Mat puede haber llevado a un mayor riesgo de parto prematuro en comparación con placebo.
Los intervalos entre la vacunación y el parto prematuro generalmente variaron de semanas a meses, lo que sugiere la ausencia de un efecto directo de la vacunación sobre los mecanismos que iniciaron el parto prematuro. Aunque los procesos inflamatorios se han asociado con el parto prematuro,17 los análisis post hoc en el ensayo actual no mostraron asociación entre los niveles de citocinas en las participantes maternas (según lo evaluado en muestras de suero obtenidas antes y 1 mes después de la vacunación) y el parto prematuro. Sin embargo, las muestras de sangre no se obtuvieron lo suficientemente pronto después de la vacunación para detectar de manera confiable los aumentos en los niveles de citocinas relacionados con la vacuna. Se observó una diferencia en la incidencia de parto prematuro entre los grupos de RSVPreF3-Mat y placebo en los países de ingresos bajos y medianos, donde se inscribió aproximadamente el 50% de la población del ensayo y donde la necesidad médica de vacunas maternas contra el VRS es mayor. Si un porcentaje menor de participantes de países de ingresos bajos y medianos se hubiera inscrito en nuestro ensayo, el riesgo relativo de parto prematuro en el grupo de la vacuna en comparación con el grupo de placebo podría haberse reducido en la población general del ensayo. Las medidas de nivel socioeconómico distintas del lugar del ensayo en un país de ingresos bajos o medianos no se asociaron con el desequilibrio en el parto prematuro. El desequilibrio en la incidencia de nacimientos prematuros tuvo una distribución temporal distintiva, particularmente en los países de ingresos bajos y medianos, donde alcanzó su punto máximo entre agosto y diciembre de 2021 y no se evidenció después.
Este patrón temporal sugiere la posibilidad de un cofactor limitado en el tiempo. El ensayo se llevó a cabo durante la pandemia de Covid-19, y el desequilibrio máximo se produjo cuando la variante delta era dominante. La infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo, particularmente durante las olas de infección con la variante delta, se ha asociado con un mayor riesgo de parto prematuro,18,19 como también observamos en el ensayo actual. Sin embargo, los casos de Covid-19 notificados por los participantes, la evidencia serológica de infección por SARS-CoV-2 o la vacunación contra Covid-19 no pudieron explicar la mayor incidencia de parto prematuro en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo entre las mujeres que dieron a luz en cualquier momento durante el ensayo o cuando la variante delta era dominante. La propagación del virus de la influenza se mantuvo suprimida durante el ensayo. La infección por VRS durante el embarazo no se asoció con el parto prematuro. En nuestro ensayo, las participantes pudieron recibir vacunas estándar durante el embarazo, excepto dentro de las 2 semanas anteriores o las 2 semanas posteriores a la recepción de la vacuna o placebo del ensayo. Las vacunas adicionales recibidas por las participantes maternas incluyeron vacunas contra la tos ferina, Covid-19, influenza, tétanos y tétanos-difteria. La administración de estas vacunas durante el embarazo es común en muchos países, tiene beneficios para la salud materno-infantil5,6,20,21 y no se ha asociado con un mayor riesgo de parto prematuro.7,20-23 En nuestros análisis, la recepción de vacunas adicionales durante el embarazo se asoció con una menor incidencia de parto prematuro en los grupos RSVPreF3-Mat y placebo; Este hallazgo podría explicarse por una menor incidencia de infecciones o por diferencias en los comportamientos relacionados con la salud que se asocian con un menor riesgo de parto prematuro entre las mujeres que se vacunan durante el embarazo. Sin embargo, la reducción porcentual en el riesgo de parto prematuro asociado con la recepción de vacunas adicionales fue mayor en el grupo de placebo, de modo que la recepción de vacunas adicionales se asoció paradójicamente con un mayor riesgo de parto prematuro en el grupo de la vacuna en comparación con el grupo de placebo, especialmente en los países de ingresos bajos y medianos. Los participantes no fueron asignados al azar para recibir estas vacunas adicionales, y la recepción de vacunas adicionales no se ocultó a los participantes ni a los investigadores. No se observó un mayor riesgo de parto prematuro en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo en dos ensayos más pequeños de RSVPreF3-Mat en los que participaron mujeres embarazadas. En el ensayo de fase 2 RSV MAT-004, realizado entre noviembre de 2019 y mayo de 2021, se produjo un parto prematuro en 4 de 140 lactantes (2,9 %) en el grupo de la vacuna y en 2 de 66 lactantes (3,0 %) en el grupo de placebo (riesgo relativo, 0,94; IC 95 %, 0,18 a 5,02).24 En el ensayo de fase 3 del VRS MAT-012 (número ClinicalTrials.gov, NCT04980391) en mujeres con un embarazo de alto riesgo, el parto prematuro ocurrió en 24 de 132 bebés (18,2 %) en el grupo de la vacuna y en 13 de 66 bebés (19,7 %) en el grupo de placebo (riesgo relativo, 0,92; IC del 95 %, 0,50 a 1,69) (datos provisionales no publicados de agosto de 2021 a septiembre de 2023). No se observó ningún desequilibrio en la incidencia de parto prematuro en un ensayo de fase 3 (realizado entre diciembre de 2015 y julio de 2019 en Estados Unidos y Sudáfrica) de una vacuna materna que contenía la proteína F del VRS que no se estabilizó en el estado de prefusión: la incidencia fue del 5,7% tanto en el grupo de la vacuna (entre 3045 mujeres embarazadas) como en el grupo de placebo (entre 1581 mujeres embarazadas).25 Sin embargo, Los resultados de los análisis provisionales de un ensayo de fase 2b y un ensayo de fase 3 de una vacuna materna contra el VRS que contenía la proteína F del VRS en una conformación estabilizada antes de la fusión indicaron que el riesgo de parto prematuro fue mayor en los grupos de la vacuna que en los grupos de placebo. En el ensayo de fase 2b, un análisis de los datos al 31 de enero de 2020 mostró que 14 de 325 bebés (4,3 %) en los grupos de vacunas y 1 de 78 bebés (1,3 %) en el grupo de placebo nacieron prematuramente.26 En el ensayo de fase 3, un análisis de los datos hasta el 2 de septiembre de 2022 mostró que nacieron 201 de 3568 bebés (5,6 %) en el grupo de la vacuna y 169 de 3558 bebés (4,7 %) en el grupo de placebo prematuramente.27 Nuestro ensayo de fase 3 difiere del ensayo de fase 3 de Kampmann et al.27 en varios aspectos, incluidos los criterios de elegibilidad (p. ej., la vacunación se permitió hasta la semana 34 de gestación en nuestro ensayo en comparación con la vacunación hasta la semana 36 de gestación en su ensayo) y el porcentaje de participantes que se inscribieron en países de ingresos bajos o medianos (50% en nuestro ensayo en comparación con el 31% en su ensayo). Las limitaciones de nuestro ensayo incluyen el uso necesario de análisis post hoc para evaluar la señal de seguridad del parto prematuro; Además, de acuerdo con el enfoque estándar en las investigaciones de seguridad, estos análisis no se controlaron para determinar su multiplicidad con el fin de minimizar la posibilidad de perder una verdadera señal de seguridad. No se disponía de muestras de sangre y tejido obtenidas en los momentos más relevantes (p. ej., 1-2 semanas después de la vacunación para detectar aumentos de los niveles de citocinas relacionados con la vacuna). Además, debido a que los sitios de los países de ingresos bajos y medianos se encontraban principalmente en el hemisferio sur y los sitios de los países de ingresos altos se encontraban principalmente en el hemisferio norte, no fue posible distinguir las posibles contribuciones de los factores socioeconómicos o geográficos a la incidencia desequilibrada de nacimientos prematuros. Por último, los resultados de eficacia y seguridad preespecificados podrían haberse visto afectados por el sesgo de rendimiento o el sesgo de detección después de que el ensayo no fuera ciego.
Los resultados de este ensayo, en el que la inscripción se detuvo antes de tiempo debido a problemas de seguridad, sugieren que los riesgos de cualquier enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente y de enfermedad grave del tracto respiratorio inferior asociada al VRS evaluada médicamente entre los lactantes fueron menores con RSVPreF3-Mat que con placebo, pero que el riesgo de parto prematuro fue mayor con RSVPreF3-Mat. El aumento del riesgo de parto prematuro en el grupo de la vacuna se observó en gran medida en los países de ingresos bajos y medianos, se limitó a un período definido en el ensayo y sigue sin explicarse
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