Análisis a partir de la columna de Paul E. Sax (NEJM Journal Watch) sobre tres ensayos recientes
Dr. Carlos Alberto Díaz · Septiembre de 2026
1. Un problema clínico que es también un problema de sistema
Hay pacientes que llegan a la consulta con una historia casi calcada: eran personas sanas, activas, con proyectos, hasta que una infección les cambió la vida. Desde entonces conviven con fatiga que no cede con el descanso, dificultades cognitivas (la llamada «niebla mental»), malestar post-esfuerzo, dolor y falta de aire. En los últimos cinco años el desencadenante más frecuente fue el SARS-CoV-2, pero el fenómeno no es nuevo: los infectólogos lo observan después de la enfermedad de Lyme, del virus de Epstein-Barr, de la gripe, de sepsis estafilocócicas, de endocarditis e incluso del VIH agudo. Una parte de estos pacientes cumple criterios de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC).
Para la gestión sanitaria, este cuadro reúne todas las características de un problema difícil: es frecuente, es crónico, afecta a personas en edad productiva, carece de un biomarcador diagnóstico, no tiene un tratamiento eficaz establecido y genera una demanda dispersa entre clínica médica, neumonología, cardiología, neurología, salud mental y rehabilitación. El paciente peregrina por especialistas, acumula estudios y recibe mensajes contradictorios. El sistema gasta y el paciente no mejora.
2. Tres hipótesis, tres puertas de entrada
Lo interesante del comentario de Sax es que agrupa tres ensayos aleatorizados que parten de explicaciones causales muy distintas. Vale la pena leerlos como tres modelos mentales del mismo problema.
2.1. La infección persistente
Si el virus sigue presente en algún reservorio, lo lógico sería tratarlo. Eso probó RECOVER-VITAL, ensayo de fase 2 financiado por los NIH y publicado en Lancet Infectious Diseases: 959 pacientes en 69 centros, estratificados previamente según su fenotipo predominante (disfunción cognitiva, disfunción autonómica o intolerancia al ejercicio con malestar post-esfuerzo), aleatorizados a 15 o 25 días de nirmatrelvir-ritonavir o placebo. El resultado fue negativo en todos los objetivos primarios y en los secundarios.
No invalida del todo la hipótesis: quizás se trató a la población equivocada, demasiado tarde, con un fármaco que no alcanza el reservorio o durante un tiempo insuficiente. Pero Sax se muestra escéptico y trae un paralelismo elocuente: los antibióticos prolongados tampoco sirven en los síndromes post-Lyme. Un dato adicional tiene valor metodológico: la estratificación por fenotipos ofrece un modelo para estudiar un síndrome tan heterogéneo.
2.2. La neuroinflamación
El ensayo ADDRESS-LC asignó a unos 200 pacientes a bezisterim (un fármaco oral experimental que atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa sobre la inflamación y la sensibilidad a la insulina) o placebo, con 22 resultados clínicos: fatiga, cognición, sueño, calidad de vida y malestar post-esfuerzo. Ninguno alcanzó significación estadística en la población total, aunque 21 de los 22 favorecieron numéricamente al fármaco. En los subgrupos preespecificados de pacientes con mayor carga basal de fatiga, malestar post-esfuerzo o deterioro cognitivo objetivo, varios resultados sí fueron significativos.
2.3. El procesamiento cerebral de los síntomas
La terapia psicofisiológica para el alivio de síntomas (PSRT) plantea que, en algunos pacientes sin daño orgánico persistente, la infección inicia síntomas que luego se perpetúan por respuestas condicionadas, miedo a los síntomas, estrés y conductas de evitación. Combina educación, desensibilización, ejercicios de conciencia emocional y otras técnicas mente-cuerpo. Tras un estudio piloto no controlado de 23 pacientes con grandes mejoras, el equipo de Michael Donnino realizó un ensayo aleatorizado con 126 personas, comparando la PSRT con la atención habitual y con un control activo de reducción del estrés basada en mindfulness. La PSRT mejoró de forma amplia la Escala de Síntomas Somáticos-8 (SSS-8), con separación visible desde la semana 4 y sostenida hasta la 13, junto con mejoras en fatiga, función física, cognición, dolor y disnea.
| RECOVER-VITAL | ADDRESS-LC | PSRT (Donnino) | |
| Hipótesis | Persistencia viral del SARS-CoV-2 | Neuroinflamación y alteración metabólica cerebral | Procesamiento cerebral alterado que perpetúa los síntomas |
| Intervención | Nirmatrelvir-ritonavir 15 o 25 días vs. placebo | Bezisterim 20 mg c/12 h (3 meses) vs. placebo | Terapia psicofisiológica vs. atención habitual vs. mindfulness (control activo) |
| Participantes | 959 (69 centros, EE.UU.), fase 2, estratificados en tres fenotipos | ≈200, fase 2 | 126 |
| Resultado | Negativo en objetivos primarios y secundarios | Población total negativa (0/22 significativos; 21/22 a favor); subgrupos preespecificados positivos | Mejora amplia en SSS-8 desde semana 4 hasta 13; mejoras en fatiga, función, cognición, dolor y disnea |
| Nivel de evidencia disponible | Artículo revisado por pares (Lancet Infect Dis, 2026) | Comunicado de prensa de la empresa | Resumen de congreso; registrado en ClinicalTrials.gov |
| Lectura para la gestión | No usar antivirales prolongados fuera de ensayos | Señal para fase 3; no para la práctica | Prometedor; esperar publicación completa y replicación |
Tabla 1. Comparación de los tres ensayos. Elaboración propia a partir de Sax (2026) y fuentes primarias.
3. Leer la evidencia con los ojos de un gestor
Aquí está, a mi juicio, la enseñanza más valiosa, y no es solo clínica. Los tres estudios no tienen el mismo peso, y confundirlos sería un error de gestión.
El único con resultados publicados y revisados por pares es el negativo. Los dos «alentadores» se conocen por un comunicado de prensa de la empresa (bezisterim) y por un resumen de congreso (PSRT). Es una asimetría que se repite en toda la medicina: las señales positivas circulan antes y más rápido que los resultados completos, y las negativas tardan en llegar o no llegan nunca.
En el caso del bezisterim hay además varias advertencias metodológicas clásicas. La población general fue negativa. Medir 22 resultados multiplica las oportunidades de encontrar algo por azar, y el hecho de que 21 «apunten para el mismo lado» pesa menos de lo que parece, porque fatiga, sueño, cognición y calidad de vida no son variables independientes: se mueven juntas. Los subgrupos, aun preespecificados, son exploratorios. Y un detalle del propio comunicado merece atención: los subgrupos «más graves» abarcan aproximadamente el 78 % de los participantes, de modo que no se trata de una minoría seleccionada sino de la mayor parte del ensayo, lo que hace más llamativa la negatividad del análisis global. Es una fase 2 que justifica una fase 3, no una práctica clínica.
La PSRT tiene a su favor un diseño más sólido de lo habitual en este campo: el control activo, que reduce el riesgo de que el beneficio sea solo efecto de la atención y el tiempo dedicados al paciente. Aun así, faltan los métodos completos, las pérdidas de seguimiento, los tamaños de efecto y la replicación independiente. En enfermedades definidas por síntomas autorreportados, además, el cegamiento del participante es casi imposible, lo que exige prudencia adicional.
| Concepto clave: jerarquía de la información, no solo de la evidencia Antes de preguntar qué diseño tiene un estudio, el gestor debe preguntar por qué canal le llega: artículo revisado por pares, resumen de congreso o comunicado corporativo. Cada escalón pierde información (métodos, abandonos, efectos individuales) y gana riesgo de sesgo. Ninguna decisión de cobertura, protocolo o compra debería apoyarse en los dos últimos. |
4. El dilema del «está todo en tu cabeza»
El punto más delicado es el tercer enfoque. Para muchas personas con covid prolongado o EM/SFC, cualquier tratamiento dirigido al cerebro suena a la frase que escucharon demasiadas veces: que lo que sienten no es real, que lo están exagerando. Esa desconfianza tiene fundamento histórico, porque la medicina psicologizó durante décadas cuadros que después mostraron sustrato orgánico. La polémica que despertó un artículo reciente de WIRED sobre enfoques no farmacológicos, con pedidos de retractación y denuncias éticas por parte de las comunidades de pacientes, muestra hasta qué punto el tema está cargado.
La salida que propone Sax es sensata y conviene subrayarla: la pregunta no es si los síntomas son «reales» (lo son), sino si un tratamiento funciona. Que el mecanismo involucre al sistema nervioso central no convierte la enfermedad en imaginaria; el dolor crónico, la migraña o el colon irritable son ejemplos de sufrimiento físico genuino modulado por el procesamiento cerebral. Rechazar una intervención eficaz por prejuicio sobre su mecanismo sería tan poco científico como adoptarla sin evidencia.
Esto tiene una traducción directa en la relación clínica: cómo se comunica una propuesta terapéutica importa tanto como la propuesta. Un abordaje mente-cuerpo presentado como «no le encontramos nada, vaya al psicólogo» fracasará aunque sea eficaz. Presentado como una intervención sobre la forma en que el sistema nervioso amplifica y sostiene los síntomas, dentro de un plan integral y con el paciente como protagonista, tiene otra oportunidad. Es, en definitiva, un problema de experiencia del paciente y de confianza.
5. Implicancias para la organización de la atención
Mientras la evidencia madura, los sistemas de salud y las instituciones no pueden esperar de brazos cruzados. Cuatro líneas de acción se desprenden con naturalidad.
Right Care. Evitar la cascada de estudios repetidos y de tratamientos sin evidencia: antivirales prolongados, antibióticos crónicos, suplementos y terapias «milagrosas» que prosperan justamente donde la medicina no ofrece respuestas. El gasto de bajo valor en estos pacientes suele ser alto y, además, refuerza la sensación de enfermedad sin resolverla.
Modelo de atención. Estos pacientes necesitan una puerta de entrada clara y un equipo con continuidad, no una sucesión de interconsultas. Circuitos post-infecciosos con coordinación clínica, rehabilitación adaptada al malestar post-esfuerzo (que desaconseja el ejercicio progresivo forzado), abordaje cognitivo y acompañamiento psicológico no estigmatizante son coherentes con un problema multidimensional. En términos de Bohmer, es un terreno de evidencia inmadura que pide un modelo iterativo: probar, medir, ajustar.
Medición. Si se organizan estos circuitos, hay que registrar resultados reportados por los pacientes (fatiga, función, calidad de vida, reinserción laboral) y no solo actividad. Sin datos propios, cada institución repite los mismos errores y no puede saber si lo que hace agrega valor.
Dimensión económica y social. El costo principal del covid prolongado no está en las prestaciones sino en la pérdida de capacidad laboral, las licencias prolongadas, las incapacidades y el impacto en las familias. Es un problema que excede al sector salud e involucra a la seguridad social, las aseguradoras de riesgos del trabajo y los empleadores, y que merece ser visibilizado como tal.
| Para el director médico Hoy no hay base para incorporar ninguno de estos tratamientos como estándar. Sí la hay para desalentar lo que ya se demostró ineficaz, para ordenar la trayectoria del paciente en un circuito coordinado y para medir resultados que importen a las personas. Eso está al alcance de cualquier institución, con o sin fármaco nuevo. |
6. Conclusión
Tres ensayos, tres hipótesis: el patógeno, la inflamación cerebral y el procesamiento de los síntomas. La primera no funcionó; las otras dos ofrecen algunas de las señales más esperanzadoras en años, pero todavía no contamos con los estudios completos para evaluarlas. La actitud correcta combina apertura y rigor: echar una red amplia en la búsqueda de tratamientos, sin descartar ninguno por prejuicio y sin adoptar ninguno por entusiasmo.
Para quienes gestionamos, el mensaje es doble. Por un lado, leer la evidencia con disciplina, distinguiendo un ensayo publicado de un comunicado de prensa. Por otro, no olvidar que detrás de cada «síndrome sin tratamiento» hay personas que necesitan hoy un sistema que las escuche, las coordine y no las haga peregrinar. Eso sí está a nuestro alcance, aunque el fármaco todavía no lo esté.
Bibliografía
Baden LR, et al. Nirmatrelvir-ritonavir targeting viral persistence in post-COVID-19 condition (long COVID): the RECOVER-VITAL randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2026. ClinicalTrials.gov NCT05595369.
BioVie Inc. BioVie announces topline results from Phase 2 ADDRESS-LC trial evaluating bezisterim for the treatment of neurological symptoms associated with Long COVID [comunicado de prensa]. Carson City (NV): GlobeNewswire; 15 de septiembre de 2026. ClinicalTrials.gov NCT06847191.
Bohmer RMJ. Designing Care: Aligning the Nature and Management of Health Care. Boston: Harvard Business Press; 2009.
Donnino M, Howard P, Mehta S, Silverman J, Cabrera MJ, Yamin JB, et al. Psychophysiologic symptom relief therapy for post-acute sequelae of coronavirus disease 2019. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2023;7(4):337-348.
Donnino M, et al. Mind Body Intervention for Long COVID-19. Ensayo aleatorizado, Beth Israel Deaconess Medical Center. ClinicalTrials.gov NCT06045338 (resultados presentados en forma de resumen, 2026).
Levinovitz A. The painful truth about long Covid. WIRED. 2026.
Sax PE. Three very different ways to treat long Covid. NEJM Journal Watch – HIV and ID Observations. Septiembre de 2026.
