Análisis del ensayo TRIUMPH‑1 publicado en el New England Journal of Medicine (septiembre de 2026): qué demuestra, qué no demuestra y cuál puede ser su potencialidad clínica, industrial y sanitaria

Dr. Carlos Alberto Díaz

Director de la Especialización en Economía y Gestión de la Salud · Universidad ISALUD

Octubre de 2026

En una línea Retatrutide, molécula propiedad de Eli Lilly and Company (código LY3437943), activa a la vez los receptores de GIP, GLP‑1 y glucagón. En TRIUMPH‑1 redujo el peso un 25,0% a 80 semanas con la dosis de 12 mg (28,3% en el estimando de eficacia), más de un tercio de los pacientes perdió al menos el 30% de su peso, y mejoró el dolor de rodilla y la apnea del sueño. Es el resultado farmacológico más cercano a la cirugía bariátrica publicado hasta hoy, con un costo en tolerancia que crece con la dosis y sin datos todavía de eventos cardiovasculares duros.

1. Por qué este trabajo importa

La obesidad afecta a más de mil millones de personas y es, como recuerdan los autores, la enfermedad crónica más prevalente de nuestro tiempo. En apenas una década la farmacología pasó de fármacos que reducían 5–8% del peso a moléculas que se acercan al 20%. La primera ola fue la de los agonistas de un solo receptor (liraglutide, semaglutide, y ahora el oral orforglipron); la segunda, la del agonista dual tirzepatide (GIP + GLP‑1). Retatrutide inaugura una tercera generación: un solo péptido semanal que estimula tres receptores.

El artículo de Jastreboff y colaboradores (NEJM, publicado en línea el 29 de septiembre de 2026; DOI 10.1056/NEJMoa2604169) es el ensayo pivotal del programa TRIUMPH para obesidad sin diabetes. Su relevancia no es sólo clínica: los autores proponen abandonar la meta de «porcentaje de peso perdido» y pasar a tratar hasta un objetivo (treat‑to‑target), como se hace con la hemoglobina glicosilada en la diabetes. Ese cambio conceptual, si prospera, tiene consecuencias directas para los financiadores y la organización de la atención.

2. La molécula y su propietario

Retatrutide es una molécula de Eli Lilly and Company (Indianápolis), identificada en su desarrollo como LY3437943. Lilly es el patrocinador del ensayo, realizó el monitoreo, la recolección y el análisis de los datos, y varios de los autores son empleados de la compañía. Es el mismo laboratorio que comercializa tirzepatide (Mounjaro/Zepbound) y el agonista oral orforglipron (Foundayo); retatrutide es, por lo tanto, la pieza con la que Lilly busca sucederse a sí misma en el liderazgo del mercado de la obesidad.

Cómo actúa: tres receptores, tres palancas

• GLP‑1: saciedad a nivel hipotalámico, enlentecimiento del vaciamiento gástrico y secreción de insulina dependiente de glucosa. Es la base común de toda la familia.
• GIP: potencia el efecto insulinotrópico y parece mejorar la tolerancia y la eficacia del GLP‑1 sobre el apetito y el tejido adiposo; es lo que diferenció a tirzepatide.
• Glucagón: la novedad. Aumenta el gasto energético y la oxidación de grasa, especialmente hepática. Su efecto hiperglucemiante queda compensado por los otros dos componentes. Es la razón por la que se espera un beneficio particular en hígado graso (MASLD) y explica parte del aumento de la frecuencia cardíaca observado.

La lógica es la de una enfermedad heterogénea: si la obesidad tiene múltiples mecanismos, actuar sobre varios a la vez debería producir una respuesta mayor y más amplia. TRIUMPH‑1 es la primera prueba de fase 3 publicada de esa hipótesis en población sin diabetes.

3. Diseño del ensayo TRIUMPH‑1

Elemento	Descripción
Tipo	Fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Escala	2.339 participantes, 131 centros, 11 países (jul. 2023 – abr. 2026)
Población	Adultos con IMC ≥30 (o 27–30 con complicación), sin diabetes; IMC medio 40; 77% con IMC ≥35; 65% mujeres
Brazos (1:1:1:1)	Retatrutide 4, 9 o 12 mg subcutáneo semanal vs. placebo, con escalada fija
Duración	80 semanas + extensión a 104 semanas (532 pacientes)
Diseño en «canastas»	Subestudios dentro del mismo ensayo: osteoartritis de rodilla (n = 574) y apnea obstructiva del sueño (n = 243)
Objetivos primarios	% de cambio de peso; dolor WOMAC (rodilla); índice apnea‑hipopnea (AOS)
Cointervención	Consejo sobre dieta y actividad física, sin restricción calórica deliberada
Financiamiento	Eli Lilly (monitoreo, datos y análisis a cargo del patrocinador)

Tabla 1. Ficha técnica del ensayo. Elaboración propia a partir de Jastreboff et al., 2026.

Un aspecto metodológico que el lector debe tener presente es el de los estimandos. El de régimen de tratamiento (equivalente a intención de tratar) estima el efecto real de indicar el fármaco, incluyendo a quienes lo abandonan; el de eficacia (hipotético) estima qué pasaría si todos lo tomaran como se prescribió. Para un gestor, la cifra relevante es la primera: es la que se verá en la población asistida.

4. Resultados sobre el peso

A las 80 semanas el descenso fue de −17,6%, −23,7% y −25,0% con 4, 9 y 12 mg, frente a −3,9% con placebo (diferencias de −13,7, −19,8 y −21,0 puntos porcentuales; p < 0,001). En el estimando de eficacia, las cifras suben a −19,0%, −25,9% y −28,3%. Sobre un peso basal medio de 112,7 kg, la dosis alta equivale a unos 28 a 32 kg.

El dato más disruptivo no es la media sino la distribución: con 12 mg, el 53% perdió al menos una cuarta parte de su peso, el 36,9% al menos un 30% y el 21,1% al menos un 35%. Ese último umbral, hasta ahora, era terreno casi exclusivo de la cirugía bariátrica.

Otros hallazgos: la pérdida fue mayor en mujeres (−26,3%) que en varones (−22,3%) con 12 mg; el 57,1% llegó a IMC < 30 y el 26,3% a IMC < 25; y en la extensión a 104 semanas el descenso alcanzó −29,9% sin señales de meseta definitiva. Entre quienes tenían obesidad clase 1, más del 90% salió del rango de obesidad con 9 o 12 mg.

Dónde se ubica frente a las generaciones previas

La figura ordena los resultados de los ensayos pivotales de cada generación. Es una comparación indirecta: duraciones, poblaciones y métodos de análisis no son idénticos, y ningún ensayo publicado enfrentó todavía retatrutide con tirzepatide. Aun así, la tendencia es clara: cada receptor agregado ha sumado entre 4 y 6 puntos de eficacia media.

5. Más allá de la balanza: comorbilidades y riesgo cardiometabólico

El diseño en canastas permitió medir dos complicaciones mecánicas de la obesidad. En osteoartritis de rodilla, el dolor WOMAC bajó 3,5–3,6 puntos con 9–12 mg frente a 1,9 con placebo (reducción superior al 60%). En apnea obstructiva del sueño, el índice apnea‑hipopnea cayó 34,3 y 31,7 eventos/hora frente a 9,9 con placebo (descenso de hasta 57%).

En la población general mejoraron todos los marcadores de riesgo: cintura, presión arterial, triglicéridos, colesterol no‑HDL, insulina y proteína C reactiva. El dato de mayor peso preventivo es que entre los prediabéticos, el 93,2% volvió a la normoglucemia con 12 mg frente al 54,2% con placebo.

6. Seguridad: el precio de la potencia

Los eventos adversos fueron mayoritariamente gastrointestinales (náuseas 42%, diarrea 32%, vómitos 25% con 12 mg), transitorios y concentrados en la escalada. Pero hay tres señales que merecen atención:

• Dosis‑dependencia clara de la intolerancia: la discontinuación por eventos adversos fue del 11,2% con 12 mg (vs. 4,6% con placebo) y casi uno de cada cuatro pacientes con 12 mg necesitó una reducción permanente de dosis.
• Disestesia (sensación de ardor cutáneo), un efecto propio de esta molécula: 12,5% con 12 mg frente a 0,9% con placebo. Es la novedad de seguridad del programa TRIUMPH.
• Hipotensión y mareos, más frecuentes en quienes ya tomaban antihipertensivos: la eficacia sobre la presión exige ajustar la medicación concomitante.

También se observó aumento transitorio de la frecuencia cardíaca (pico a la semana 20), más infecciones urinarias en mujeres y cifras pequeñas de pancreatitis y eventos cardiovasculares mayores (9 en los brazos activos vs. 1 con placebo) que el ensayo no tiene potencia para interpretar. No hubo cáncer medular de tiroides ni hepatotoxicidad inducida.

Un hallazgo para la gestión clínica Hubo más pacientes que abandonaron o redujeron dosis por pérdida de peso «excesiva» (5,3% discontinuó por ese motivo con 12 mg) que por fracaso. Los propios autores sugieren revisar la estrategia de «dosis máxima tolerada» y buscar la mínima dosis eficaz para alcanzar el objetivo de cada paciente. La dosis de 4 mg —un solo escalón— logró 19% de descenso en el estimando de eficacia: probablemente sea la dosis más relevante para mantenimiento y para la sostenibilidad económica.

7. Lectura crítica

• Sin comparador activo. Comparar con placebo en 2026, con tirzepatide disponible, informa sobre eficacia absoluta pero no sobre el valor incremental, que es lo que decide un financiador. Los autores reconocen además que el placebo tuvo más abandono y mayor uso de fármacos antiobesidad comercializados.
• Patrocinio integral de la industria. Lilly monitoreó, recolectó y analizó los datos. No invalida el resultado —es el estándar de los registros— pero obliga a esperar la validación de otros grupos y de la práctica real.
• Desenlaces subrogados. Peso, presión y lípidos no son eventos. El beneficio cardiovascular y renal se conocerá con TRIUMPH‑Outcomes, cuya finalización está prevista para 2029.
• Generalización limitada. Sólo el 2% tenía IMC < 30: los resultados describen sobre todo obesidad severa. La población con sobrepeso, que es la mayoría, queda por estudiar.
• Persistencia. A la semana 80 sólo el 54% del brazo de 12 mg seguía con la dosis asignada. En la vida real, con copagos y barreras de acceso, la adherencia será probablemente menor.
• Calidad editorial. El resumen publicado presenta al menos una errata (el cambio del IAH con 12 mg aparece como «31,7» sin signo negativo) y un intervalo de confianza inconsistente en la tabla de cintura. Son menores, pero recuerdan que conviene leer las tablas y no sólo el abstract.
• Masa magra y efecto rebote. El artículo no informa composición corporal ni qué ocurre al suspender. Con pérdidas de 30%, la proporción de masa muscular perdida y la recuperación de peso tras la interrupción son preguntas centrales.

8. ¿Cuál puede ser su potencialidad?

8.1 Clínica

• Una alternativa farmacológica a la cirugía bariátrica para una parte de los pacientes con obesidad severa, y un puente preoperatorio para otros.
• Tratar hasta un objetivo (IMC, relación cintura‑talla) en lugar de perseguir porcentajes, con titulación a la dosis mínima suficiente.
• Un fármaco para varias enfermedades: obesidad, dolor por artrosis de rodilla, apnea del sueño, prevención de diabetes y, por el componente glucagón, probablemente hígado graso metabólico, donde hay ensayos en curso. Lilly también estudia dolor lumbar crónico (TRIUMPH‑7) y mantenimiento del peso (TRIUMPH‑6).

8.2 Industrial y regulatoria

Con TRIUMPH‑1, ‑2 (diabetes tipo 2), ‑3 y ‑4 positivos, Lilly anunció en julio de 2026 que tiene el paquete clínico completo para solicitar la aprobación en obesidad, osteoartritis de rodilla y apnea del sueño, y que presentará la solicitud a la FDA en el primer trimestre de 2027, tras completar los datos de fabricación y control de calidad. Hasta entonces retatrutide no está aprobado en ningún país y las versiones que circulan como «péptidos de investigación» o magistrales son ilegales y de calidad desconocida; la FDA ya advirtió que la molécula no califica para elaboración magistral.

8.3 Sanitaria y económica: la pregunta del financiador

Aquí está el verdadero debate para nuestros sistemas. Una molécula que funciona mejor, para más indicaciones y en una enfermedad que afecta a un tercio de la población adulta argentina, es a la vez una oportunidad sanitaria y una amenaza presupuestaria. Algunas preguntas que la gestión debería empezar a formular antes de que el producto llegue:

• ¿A quién priorizar? La evidencia más sólida es en obesidad severa (IMC ≥35) y con comorbilidad mecánica o metabólica. Un criterio de elegibilidad escalonado es más defendible que la cobertura universal o la exclusión total.
• ¿Cuánto y por cuánto tiempo? Si es un tratamiento crónico, el impacto presupuestario se acumula. La dosis de mantenimiento (posiblemente 4 mg) y la estrategia de mínima dosis eficaz pesan tanto como el precio de lista.
• ¿Cómo pagar por resultados? Es un candidato natural a contratos de riesgo compartido o compras basadas en valor: pago condicionado a alcanzar un objetivo de IMC o la remisión de prediabetes, con suspensión ante falta de respuesta.
• ¿Qué se ahorra? Cirugías bariátricas, CPAP, prótesis de rodilla y años de diabetes evitados son la contracara del gasto, pero se materializan en años y quizás en otro financiador, lo que desalienta la inversión en un sistema fragmentado.
• ¿Con qué modelo de atención? Un fármaco de esta potencia no es una receta: requiere seguimiento nutricional, preservación de masa muscular, ajuste de antihipertensivos y monitoreo de la adherencia. Es medicina de procesos, no de dispensación.

9. Conclusiones

TRIUMPH‑1 confirma que agregar el receptor de glucagón a la combinación GIP/GLP‑1 produce el mayor descenso de peso farmacológico publicado en un ensayo de fase 3, con beneficios consistentes en dolor articular, apnea del sueño y riesgo metabólico. Eli Lilly, propietaria de la molécula, se encamina a solicitar su aprobación en 2027 y a consolidar su posición dominante en el mercado de la obesidad.

La potencialidad es grande, pero la evidencia todavía no responde las preguntas que más importan a los sistemas de salud: si reduce eventos cardiovasculares y mortalidad, cuánto valor agrega sobre tirzepatide, qué pasa al suspenderlo y cuánto cuesta por resultado alcanzado. La revolución farmacológica de la obesidad ya ocurrió; la revolución pendiente es la de la gestión: decidir a quién, con qué objetivo, durante cuánto tiempo y bajo qué contrato.

Bibliografía

1. Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, Wilding JPH, Ahmad NN, Murray M, et al.; TRIUMPH‑1 Investigators. Retatrutide, a triple hormone receptor agonist, for treatment of obesity. N Engl J Med. Publicado en línea el 29 de septiembre de 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2604169.

2. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple‑hormone‑receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389:514‑26.

3. Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024;30:2037‑48.

4. Giblin K, Kaplan LM, Somers VK, et al. Retatrutide for the treatment of obesity, obstructive sleep apnea and knee osteoarthritis: rationale and design of the TRIUMPH registrational clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2026;28:83‑93.

5. Pi‑Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015;373:11‑22.

6. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once‑weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384:989‑1002.

7. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387:205‑16.

8. Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al. Orforglipron, an oral small‑molecule GLP‑1 receptor agonist for obesity treatment. N Engl J Med. 2025;393:1796‑806.

9. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024;391:1193‑205.

10. Bliddal H, Bays H, Czernichow S, et al. Once‑weekly semaglutide in persons with obesity and knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2024;391:1573‑83.

11. Lincoff AM, Brown‑Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389:2221‑32.

12. Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357:741‑52.

13. Kang YM, Harrington J, Aroda VR, McGuire DK. Beyond GLP1: modulating multiple nutrient‑stimulated hormone pathways to reduce cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2026;23:449‑51.

14. World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2025. Londres: WOF; 2025.

15. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, delivered weight loss of up to an average of 71.2 lbs along with substantial relief from osteoarthritis pain in first successful Phase 3 trial [comunicado de prensa]. Indianápolis; 11 de diciembre de 2025.

16. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, successful in two additional Phase 3 obesity trials, delivering significant improvements in weight and A1C [comunicado de prensa]. Indianápolis; 23 de julio de 2026.

17. Eli Lilly and Company. Lilly reports second‑quarter 2026 financial results (Form 8‑K). 5 de agosto de 2026.

18. ClinicalTrials.gov. TRIUMPH‑1 (NCT05929066); TRIUMPH‑Outcomes (NCT06383390); TRIUMPH‑6 (NCT06859268); TRIUMPH‑7 (NCT07035093). Consultados en octubre de 2026.