Las diez razones por las que la terapia con corticoesteroides reduce la mortalidad en COVID-19 grave

• Yaseen M. Arabi, George P. Chrousos & G. Umberto Meduri 

El reciente hallazgo de la eficacia de la terapia con corticoesteroides en la reducción de la mortalidad en pacientes con enfermedad grave por coronavirus-19 (COVID-19) es un avance bienvenido [1,2,3,4,5,6]. En este artículo, destacamos la comprensión actual del efecto de la terapia con corticoesteroides en COVID-19 grave.

• Evidencia de eficacia de ensayos controlados aleatorizados en pacientes hospitalizados con COVID-19.
• El ensayo controlado aleatorizado RECOVERY (RCT) demostró que la dexametasona (6 mg diarios durante 10 días) en pacientes hospitalizados con COVID-19 redujo (i) la mortalidad de 28 días (tasa de 0,83; intervalo de confianza del 95% [CI], 0,75–0,93), (ii) duración de la hospitalización y (iii) progresión a la ventilación invasiva1]. La mayor reducción de la mortalidad se observó en aquellos que recibieron suplementos de oxígeno o ventilación mecánica invasiva; no se observó ninguna mejora en aquellos sin apoyo respiratorio [1]. Un metaanálisis prospectivo de 7 RCT confirmó aún más el beneficio de la terapia con corticoesteroides en la reducción de la mortalidad en pacientes en estado crítico con COVID-19 (relación de probabilidades de resumen [OR] 0,66, IC del 95%, 0,53-0,82) [2]. Esta es la mejor evidencia directa que apoya la terapia con corticoesteroides en COVID-19 grave.
• 2.Evidencia de eficacia en el síndrome de dificultad respiratoria aguda no viral (SME).
• Un reciente RCT español(n.o 277) de pacientes con ENFERMEDAD de Moderada a Grave, encontró que la dexametasona (20 mg y 10 mg durante 5 días cada uno), en comparación con placebo, se asoció con días más mecánicos libres de ventilación y menor mortalidad. Un metaanálisis actualizado de diez RCT muestra que la terapia con corticoesteroides iniciada antes del día 14 de la ERD se asoció con una reducción significativa de la duración de la ventilación mecánica y la mortalidad hospitalaria (relación de riesgo [RR] 0,67; IC del 95% 0,52–0,87) [7].
• 3.Evidencia de eficacia en neumonía adquirida por la comunidad.
• Varias revisiones sistemáticas demostraron que en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida por la comunidad (CAP), el tratamiento con corticoesteroides se asoció con la reducción de la mortalidad, la duración de la estancia y el tiempo hasta la estabilidad clínica [8].
• 4.Respuesta inmunitaria desregulada en COVID-19.
• La terapia con corticosteroides tiene como objetivo apoyar la función reguladora central del receptor de glucocorticoides activado α (GC-GR) durante el desarrollo y la resolución de la enfermedad. La respuesta inmunitaria desregulada observada en COVID-19 es cualitativamente similar a la del ARDS multifactorial [9]. En pacientes con COVID-19 grave, la expresión del receptor de glucocorticoides en las células mieloides del lavado broncoalveolar está relacionada negativamente con la inflamación neutrófila pulmonar, netosis y gravedad de los síntomas [10]. La investigación traslacional en pacientes con ENFERMEDAD de Dificultad respiratoria aguda aleatorizada a metilprednisolona ha demostrado la capacidad de la terapia con corticoesteroides para rescatar las concentraciones celulares y las funciones de la GC-GR activada, lo que conduce a la regulación descendente del factor nuclear sistémico y pulmonar: marcadores de inflamación, coagulación y fibroproliferación [11, 12]. La mejora biológica se asoció con una resolución acelerada de la enfermedad [11]. Se necesita más trabajo para entender el efecto de la terapia con corticoesteroides en la respuesta inmunitaria a COVID-19.
• 5.Hallazgos tomográficos y patológicos.
• Los hallazgos tomográficos calculados de apariencia de vidrio molido y características histopatológicas (estudios post mortem) de daño alveolar difuso y neumonía fibrinosa aguda y organizadora [13] son consistentes con enfermedades pulmonares inflamatorias sensibles a corticosteroides.
• 6.El papel del eje hipotalámico-hipófisis-adrenal.
• La evidencia de estudios de síndrome respiratorio agudo grave (SARS) sugiere que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con una respuesta de estrés cortisol deteriorada (Fig. 1).
• 7.Microtrombo y coagulopatía.
• La patogénesis de la enfermedad COVID-19 parece ser inducida por inflamación sistémica y pulmonar desregulada, junto con lesión endotelial, hipercoagulabilidad y trombosis [14, 15]. La formación de tribios de plaquetas y fibrina en vasos arteriales pequeños se observa comúnmente en el examen post mortem de los pulmones de pacientes con COVID-19 [16]. Los datos emergentes indican que la hipercoagulabilidad en COVID-19 es inducida por la liberación desregulada de trampas extracelulares de neutrófilos (GLU). En un modelo experimental equino, la dexametasona disminuyó la formación de NET [17], lo que puede contribuir al beneficio observado de la terapia con corticoesteroides en COVID-19.
• 8.Perfil de seguridad aceptable.
• La terapia con corticoesteroides a corto plazo (hasta 4 semanas) en pacientes con inflamación sistémica potencialmente mortal es bien tolerada. Los datos de revisiones sistemáticas en LA PAC y el SÍNDROME de ARD mostraron que la terapia con corticoesteroides se asoció con hiperglucemia transitoria, pero no aumentaron la frecuencia de hemorragia gastrointestinal, debilidad neuromuscular o infecciones nosocomiales [8, 12]. La hiperglucemia no afectó el resultado. Los datos recientes han proporcionado evidencia de que el GR es esencial para la activación y el refuerzo de la inmunidad innata y cuando se aplica correctamente (es decir, la duración adecuada de la administración de corticoesteroides) se asocia con la restauración de la anatomía y la función de los tejidos afectados, junto con un soporte paralelo de inmunidad adaptativa. La reducción asociada al tratamiento con corticoesteroides de la inflamación sistémica y pulmonar podría reducir el riesgo de desarrollar infecciones nosocomiales al (i) disminuir la duración de la ventilación mecánica, (ii) lograr un ambiente inflamatorio menos favorable para el crecimiento intra y extracelular de patógenos bacterianos frecuentemente encontrados en ARDS (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, y Acinetobacter sps.), y (iii) mejorar la función de neutrófilos fagocíticos dependientes de la opsonización y la matanza intracelular [18]. (Suplemento en línea para referencias suplementarias).
• 9.Resultado a largo plazo.
• En los RCT de los pacientes con RCS, el tratamiento con corticoesteroides se asoció con un beneficio de supervivencia que persistió después de hasta un año de alta hospitalaria (límite de medición) [19]. La extensa literatura sugiere que las citoquinas proinflamatorias influyen en el cerebro, y pueden estar involucradas en la patogénesis de la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los datos de cinco PEQUEÑOS RCT(n.o 292) sugieren que la mayor duración de la terapia con corticoesteroides puede estar asociada con puntuaciones de ansiedad más bajas y una mejor sintomatología del TEPT. La reducción asociada a la terapia con corticoesteroides en la duración de la ventilación mecánica y la sedación también puede tener un impacto positivo en los síntomas del TEPT a largo plazo y la función cognitiva. (Suplemento en línea para referencias suplementarias).
• 10.Escalabilidad.
• El bajo costo y la amplia disponibilidad hacen que la terapia con corticoesteroides sea fácilmente equitativa y esté disponible en todo el mundo en diferentes entornos de ingresos.

Los datos recientes sobre la terapia con corticoesteroides representan un hito en el manejo de COVID-19, mientras que aún quedan muchas preguntas. Los esfuerzos para la implementación mundial de protocolos de terapia con corticoesteroides deben estar respaldados por datos relativos a la generalización del efecto observado en ensayos controlados aleatorios en subgrupos de pacientes, diferentes poblaciones y entornos de recursos. Se necesitan más datos para evaluar el impacto del tipo de corticosteroide, el momento de inicio, la dosis, el modo de administración, la duración y la reducción de la dosis en el resultado. Y también para (i) identificar las modalidades para ajustar la dosis y la duración del tratamiento en función de los parámetros de laboratorio de oxigenación e inflamación, y ii) evaluar el impacto de las co-intervenciones dirigidas a mejorar la respuesta a la terapia con corticosteroides [20]. Actualmente se dispone de datos limitados sobre el impacto de la terapia con corticoesteroides en la replicación del SARS CoV-2 y sobre los beneficios potenciales del tratamiento antiviral concomitante. Se debe explorar la interacción entre la terapia con corticoesteroides y otras terapias COVID-19, como los interferones (IFN) [21] y la anticoagulación.

En conclusión, la terapia con corticoesteroides es una intervención segura y eficaz para regular las vías integradas de inflamación-coagulación-fibroproliferación, en el pulmón y sistémicamente, en pacientes con COVID-19. Hay una urgencia ética para invertir en este campo de la investigación.