Sotrovimab Desarrollo y aplicación de anticuerpos terapéuticos contra COVID-19

Existe una diana fundamental para los laboratorios farmacéuticos, tener un medicamento que actúe como antiviral frente al Covid 19, esto motiva forzar evidencias parciales, con estudios de fase 3 realizados en países donde hay brotes y tras polar al resto de la humanidad, para obtener un rápido retorno de inversión. Pero cuando vamos de la eficacia a la efectividad, nos caemos en un abismo, el de la frustración como médicos, que intentamos acortar el trayecto entre la ciencia y la gestión clínica.

Revisión sobre este tema: un arma terapéutica que aún no conocemos cuales, cuando, en que caso aplicarlos, que dosis, su costo, son muchas incógnitas, más sobre este último medicamento autorizado Sotrovimab que evita agravamiento de los pacientes que contraen la enfermedad para que no se hospitalicen. Todavía no hay precio para el producto, que es la gran incógnita para países tan pobres como los latinoamericanos. Estimo que tendremos una importante barrera de accesibilidad económica. Sería interesante que sigamos investigando sobre fuente de anticuerpos más económicas como el suero equino producido en nuestro país. Por lo menos para modular por competencia los precios y la costo efectividad incremental.

Objetivos potenciales para el desarrollo de anticuerpos contra COVID-19.

El ciclo de vida del SRAS-CoV-2 y las complejas interacciones virus-huésped reveladas por los estudios genómicos, transcriptómicos, proteómicos e interactómicos presentan varias dianas potenciales para intervenciones terapéuticas. Todos los destinos se pueden agrupar en dos categorías.

Una es la categoría antivirus, como los anticuerpos dirigidos a la proteína de pico para bloquear la entrada viral. Otra es la categoría anti-huésped, como levilimab apunta a IL-6R para inhibir la inflamación.

Plasma de convalecientes, suero equino hiperinmune, los anticuerpos contra el covid, monoclonales son la posibilidad de transmisión de inmunidad pasiva.

Tabla 1

Anticuerpos monoclonales antivirus para el tratamiento con COVID-19 en o después de los ensayos de fase 3

nombreblancoestadodesarrollador
BamlanivimabProteína de picoEUA (Estados Unidos)Eli Lilly
SotrovimabProteína de picoFDA EUA.Vir biotecnología/GSK
RegdanvimabProteína de picoFase 3Celltrion
TY027Proteína de picoFase 3Tychan

Anticuerpos monoclonales anti-huésped para el tratamiento con COVID-19 en o después de los ensayos de fase 3

nombreblancoestadodesarrollador
LevilimabIL-6RAprobado (Rusia)BIOCAD
ItolizumabCD6EUA (India)Biocon
TocilizumabIL-6RPhase 4Roche
Ravulizumab-cwvzC5Phase 4Alexion Pharmaceuticals
SarilumabIL-6RPhase 4Regeneración
OlokizumabIL-6Fase 3R-Pharm JSC/Cromos Pharma
SiltuximabIL-6Fase 3Hospital Universitario, Gante
ClazakizumabIL-6Fase 3Universidad Médica de Viena
MavrilimumabReceptor GM-CSFFase 3Kiniksa Pharmaceuticals
LenzilumabGM-CSFFase 3Humanigen
CanakinumabIL-1βFase 3Novartis
LeronlimabCCR5Fase 3CytoDyn
EmapalumabGamma ifnFase 3Biovitrum huérfano sueco
BevacizumabVEGFFase 3Roche
IFX-1(BDB-001)C5aFase 3Staidson/InflaRx
PamrevlumabCCN2Fase 3FibroGen, Inc.

Tomando los resultados aparentemente contradictorios de los ensayos clínicos juntos, se hace evidente que el uso de plasma convaleciente con altos niveles anti-RBD IgG en la etapa temprana (preferiblemente dentro de los 3 días a partir de la aparición de los síntomas) puede reducir la mortalidad y la progresión de COVID-19. Aunque la FDA autorizó plasma convaleciente COVID-19 de alto nivel y bajo para uso de emergencia, ha revisado la orientación y reeditado el EUA para plasma convaleciente COVID-19 muy recientemente porque la eficacia del plasma de bajo valor puede verse comprometida o dudosa. Para los pacientes con COVID-19 grave o potencialmente mortal, los beneficios de la terapia plasmática convaleciente siguen siendo inciertos.

El principal problema con la terapia plasmática convaleciente es el control de calidad y la estandarización. Por ejemplo, el valor de anticuerpos del plasma es altamente variable, pero ninguna medida para neutralizar anticuerpos está ampliamente disponible o generalmente aceptada, aunque la FDA ha establecido un estándar para definir plasma convaleciente de alto valor(es decir,Ortho VITROS SARS-CoV-2 IgG probado con relación señal-corte ≥12). Además, la dosis óptima y el punto de tiempo, así como los pacientes más adecuados, todavía necesitan más investigaciones, especialmente en la situación en la que el suministro de plasma convaleciente es tenue en comparación con un gran número de pacientes. En tercer lugar, existe el riesgo de infectar enfermedades infecciosas transmitidas por la sangre desconocidas, aunque se realiza una prueba estricta antes de la recolección de plasma. Además, el plasma convaleciente no es fácil de almacenar e implementar en comparación con otras drogas.

Anticuerpos terapéuticos de cóctel

Los anticuerpos terapéuticos de cóctel son combinaciones de dos o más anticuerpos monoclonales. Como todos sus componentes están claramente identificados y caracterizados, un cóctel de anticuerpos contiene todas las ventajas de los anticuerpos monoclonales. Además, se dirige a más de un epítopo o incluso une múltiples antígenos como anticuerpos policlonales. El sinergismo y la complementariedad de cada anticuerpo monoclonal hacen de un cóctel una mejor opción para tratar diversas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, una combinación de tres anticuerpos monoclonales llamados Zmapp excede la eficacia de cualquier otra terapia contra el virus del Ébola, incluida la variante guineana del ébola .

Los anticuerpos terapéuticos de cóctel se han convertido en las fronteras del tratamiento con COVID-19. Algunos datos primarios muestran que el tratamiento con cócteles es superior a la monoterapia. Bamlanivimab ha mostrado resultados provisionales prometedores en el ensayo de fase 2 y ha sido aprobado por la FDA para uso de emergencia. Sin embargo, la reducción de la carga viral de la monoterapia bamlanivimab no es significativamente diferente del grupo placebo en un ensayo clínico aleatorizado. Sin embargo, se observa una reducción estadísticamente significativa de la carga viral SARS-CoV-2 en el día 11 cuando los pacientes no hospitalizados con COVID-19 leve a moderado son tratados con la combinación de bamlanivimab y etesevimab 105.

Etesevimab, también conocido como JS016 o LY-CoV016, es un anticuerpo neutralizante monoclonal totalmente humano que une específicamente el RBD de la proteína de pico SARS-CoV-2 77. Los dos anticuerpos monoclonales se dirigen a la proteína del pico del virus, pero reconocen dos epítopos diferentes. Muy recientemente, se ha emitido un EUA para bamlanivimab y etesevimab administrados juntos para la indicación misma a la de bamlanivimab.

REGN-COV2 es un cóctel de dos potentes anticuerpos neutralizantes (REGN10933/Casirivimab y REGN10987/Imdevimab). los dos anticuerpos también se dirigen a dos epitopos distintos que no se superponen en la proteína de pico del SARS-CoV-2. En modelos animales que utilizan macacos rhesus y hámsters dorados, REGN-COV-2 puede reducir en gran medida la carga del virus, limitar la pérdida de peso y aliviar la neumonía, proporcionando pruebas sólidas para el ensayo clínico 107. En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, fase 1-3 con pacientes con COVID-19 no hospitalizados, el análisis provisional concluye que el cóctel de anticuerpos REGN-COV2 puede reducir la carga viral. Se puede observar un mayor efecto en pacientes que tenían una alta carga viral al inicio o cuya respuesta inmune aún no se ha iniciado 108. El 21 de noviembre de 2020, la FDA emitió un EUA para REGN-COV2 para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos y pacientes pediátricos (12 años de edad o más con un peso de al menos 40 kilogramos) con resultados positivos de pruebas virales directas de SARS-CoV-2 y que están en alto riesgo de progresar a COVID-19 grave. Esto incluye aquellos que tienen 65 años de edad o más o que tienen ciertas condiciones médicas crónicas.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) dio la autorización de uso de emergencia a una terapia con anticuerpos monoclonales llamada Sotrovimab, como tratamiento contra el covid-19 para pacientes de 12 años o más que estén en riesgo de enfermedad grave o muerte, pero en las etapas precoces

La autorización es específicamente para aquellos pacientes que tengan covid-19 leve a moderado, que corren el riesgo de enfermarse mucho más. Pero atención, no es para aquellos pacientes que requieran hospitalización.

Hoy, EE.UU. La Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la terapia monoclonal de anticuerpos investigativo sotrovimab para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos y pacientes pediátricos (12 años de edad y mayores con un peso de al menos 40 kilogramos [alrededor de 88 libras]) con resultados positivos de pruebas directas de SARS-CoV-2 virales y que están en alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluyendo hospitalización o muerte. Esto incluye, por ejemplo, individuos que tienen 65 años de edad y mayores o individuos que tienen ciertas condiciones médicas.

La seguridad y eficacia de esta terapia de investigación continúa siendo evaluada para el tratamiento del COVID-19. Sotrovimab no está autorizado para pacientes que están hospitalizados debido al COVID-19 o requieren oxigenoterapia debido al COVID-19. Este tratamiento no ha demostrado ser beneficioso en pacientes hospitalizados debido a COVID-19 y anticuerpos monoclonales pueden estar asociados con peores resultados clínicos cuando se administran a pacientes hospitalizados que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica.

“Con la autorización de este tratamiento monoclonal con anticuerpos, estamos proporcionando otra opción para ayudar a mantener a los pacientes de alto riesgo con COVID-19 fuera del hospital”, dijo Patrizia Cavazzoni, M.D., directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. “Es importante ampliar el arsenal de terapias monoclonales de anticuerpos que se espera conserven la actividad contra las variantes circulantes de COVID-19 en los Estados Unidos.”

Los anticuerpos monoclonales son proteínas de laboratorio que imitan la capacidad del sistema inmunitario para combatir los antígenos dañinos, como los virus. Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal que está dirigido específicamente contra la proteína de pico del SARS-CoV-2 y está diseñado para bloquear el apego y la entrada del virus en las células humanas.

La emisión de un EUA es diferente de la aprobación de la FDA. Al determinar si emitir un EUA, la FDA evalúa la totalidad de la evidencia disponible y equilibra cuidadosamente cualquier riesgo conocido o potencial con cualquier beneficio conocido o potencial del producto para su uso durante una emergencia. Basándose en la revisión de la FDA de la totalidad de la evidencia científica disponible, la agencia determinó que es razonable creer que el sotrovimab puede ser eficaz en el tratamiento de adultos y ciertos pacientes pediátricos con COVID-19 leve a moderado. Y, Cuando se utiliza para tratar COVID-19 para la población autorizada, los beneficios conocidos y potenciales superan los riesgos conocidos y potenciales para la droga. No hay tratamientos alternativos adecuados, aprobados y disponibles para el sotrovimab.

El CHMP también estudió los datos de varios estudios in vitro que demostraron que sotrovimab mantiene la actividad frente a múltiples variantes circulantes de especial interés, incluidas las de Brasil Manaos (P.1), California (B.1.427 / B.1.429),  Sudáfrica (B. 1.351) y Reino Unido (B.1.1.7), basado en datos de ensayos in vitro con virus vivos y virus pseudotipados. BioRxiv también publicó recientemente datos in vitro adicionales que demuestran actividad frente a las variantes de Nueva York (B.1.526) e India (B.1.617). Aún no se conoce el impacto clínico de estas variantes. Sotrovimab se une a un epítopo altamente conservado de la proteína spyke del SARS-CoV-2 que es menos probable que mute con el tiempo. La recopilación y el análisis de datos aún están en curso.

Los datos que respaldan este EUA para sotrovimab se basan en un análisis provisional de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 583 adultos no hospitalizados con síntomas de COVID-19 leve a moderado y un resultado positivo de la prueba SARS-CoV-2. De estos pacientes, 291 recibieron sotrovimab y 292 recibieron un placebo dentro de los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas del COVID-19. La variable principal fue la progresión del COVID-19 (definido como hospitalización durante más de 24 horas para el manejo agudo de cualquier enfermedad o muerte por cualquier causa) hasta el día 29. La hospitalización o muerte se produjo en el 21 (7%) pacientes que recibieron placebo en comparación con 3 (1%) pacientes tratados con sotrovimab, una reducción del 85%.

La verdad que parecen conclusiones un tanto forzadas, que exigen continuar con el estudio, y ver si esto es reproducible en gran cantidad de casos. No me parece una opción factible en Argentina.

Publicado por saludbydiaz

Especialista en Medicina Interna-nefrología-terapia intensiva-salud pública. Director de la Carrera Economía y gestión de la salud de ISALUD

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