Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular Universidad ISALUD. 2021. 24 de Diciembre.
La importancia de este trabajo que se detalla en esta intervención, fue Publicado recientemente en Lancet, por Toback S. et al, 2021, expresa que la administración conjunta de la vacuna contra la influenza con una dosis de cualquier programa de vacunas contra el COVID-19, o con una dosis de refuerzo posterior de la vacuna contra el COVID-19, podría superar cualquier posible interferencia inmunitaria.
Este subestudio es el primero en mostrar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de cualquier vacuna COVID-19 cuando se administra conjuntamente con una vacuna contra la influenza estacional o cualquier otra vacuna.
Esta es la reproducción de un trabajo de investigación alentador en fase 3, con una vacuna Novavax contra el Covid 19 y otra Vacuna contra la influenza o Gripe.
Es una alternativa, opción, y oportunidad importante, fundamental, para contener la transmisión de Covid e influenza y proteger a la población, este trabajo demuestra que es seguro, es efectivo. Servirá si se puede co-producir vacunas en diferentes partes del mundo y el precio es asequible.
Esto requiere otra visión, que el Mundo, que los países desarrollados no tienen, no se está trabajando para terminar con la pandemia, en forma de una estrategia global. Lo demuestra el fracaso del programa Covax, en el cual se había depositado una esperanza muy fuerte. Cada país hace lo que supone es conveniente para sí. No entiende que los países tienen fronteras abiertas, que el virus viaja a 800 km por hora, que a los pocos días de estar en una persona en Sudáfrica, está en Gran Bretaña, en New York, en cualquier parte del mundo. Los confinamientos sirven para permitir que los sistemas de salud se preparen, no colapsen, tenga camas y respiradores. Hace dos años que no circula el virus de la influenza, entonces, todos querrán vacunarse contra el covid, dándole una oportunidad a la diseminación de la influenza, y si el virus que circula fuere de otra cepa muy diferente podrá causar otra epidemia como el 2009. Lo digo, pensando en función de lo que leo para escribir estos materiales, quisiera que la comunidad científica lo debata, lo piense y se lo informe a los políticos, para no correr otra epidemia, muy de atrás. Con muchas muertes evitables en nuestra mente.
Intervención.
Seguridad, inmunogenicidad y eficacia de una vacuna contra la COVID-19 (NVX-CoV 2373) co-administrada con vacunas contra la influenza estacional: un sub-estudio exploratorio de un ensayo aleatorizado, ciego al observador, controlado con placebo, de fase 3.
Dr. Seth Toback Eva Galiza, MBBS Catherine Cosgrove, PhD James Galloway, PhD Anna L Goodman, DPhil Pauline A Swift, PhD et al. The Lancet Respiratory Medicine.
Hipótesis
Aún no se ha informado del perfil de seguridad e inmunogenicidad de las vacunas contra la COVID-19 cuando se administran concomitantemente con las vacunas contra la influenza estacional. Por lo tanto, nuestro objetivo fue informar los resultados de un subestudio dentro de un ensayo de fase 3 en el Reino Unido, mediante la evaluación de la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de NVX-CoV 2373 cuando se administró conjuntamente con vacunas contra la influenza estacional autorizadas.
Desarrollo:
Los esfuerzos mundiales de vacunación contra la COVID-19 ya están en marcha con más de 6.900 millones de dosis de vacunas administradas hasta el 2 de noviembre de 2021.1
Este programa continuo de vacunación masiva contra la COVID-19 sin duda coincidirá con los programas de vacunación contra la gripe. Con el inicio de las campañas de refuerzo y la continuación de la vacunación en serie primaria, el momento de tales dosis probablemente se superpondría con la temporada de influenza 2021-22 en muchos entornos. Actualmente, no existen datos para la administración conjunta de vacunas covid-19 con otras vacunas, ya que la mayoría de los ensayos de fase 3 de vacunas COVID-19 excluyeron a los participantes con recepción reciente o planificada de otras vacunas autorizadas o requirieron un intervalo de al menos 1 semana entre ellas.
En particular, se necesita información sobre los efectos de la coadministración sobre las respuestas inmunitarias y la seguridad para formular una política de salud pública a la luz de los programas de vacunación simultáneos. Esta información es particularmente importante ya que la inmunosenescencia podría dejar a los adultos mayores más vulnerables a la infección, las complicaciones y la mortalidad por influenza, así como reducir sus respuestas inmunes a las vacunas estándar contra la influenza.4 La orientación actual en el Reino Unido es separar la administración de cualquier vacuna contra la COVID-19 y la influenza desplegada por al menos 7 días para evitar la atribución incorrecta de posibles eventos adversos.3 Los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos recomiendan un intervalo de 14 días entre estas vacunas.5 Sin embargo, la necesidad de múltiples visitas a la clínica podría conducir a un cumplimiento reducido y, por lo tanto, a una menor aceptación de la vacunación. Para garantizar una aceptación adecuada de las vacunas contra la COVID-19 y la influenza, la administración conjunta alentaría al público a tomar estas vacunas en una sola visita en lugar de regresar 7 días o más tarde.A continuación, se presentan los resultados de un subestudio de un ensayo de fase 3 en el Reino Unido que evaluó la seguridad y eficacia de dos dosis de NVX-CoV2373 en comparación con placebo.6 En el estudio principal, un total de 15 187 participantes se sometieron a aleatorización, de los cuales 15 139 participantes recibieron al menos una dosis de NVX-CoV2373 (n = 7569) o placebo (n = 7570), y 14 039 se incluyeron en la población de eficacia por protocolo. De la población de eficacia por protocolo, 3910 (27,9%) tenían 65 años o más, y 3117 (44,6%) tenían enfermedades coexistentes. Se observó una eficacia vacunal del 89,7% (IC del 95%: 80,2–94,6) contra la COVID-19 sintomática probada por PCR. La reactogenicidad fue generalmente leve y transitoria, y la incidencia de eventos adversos graves fue baja y similar en los dos grupos.6 En este subestudio, nuestro objetivo fue evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de NVX-CoV2373 cuando se administra conjuntamente con una vacuna contra la influenza estacional autorizada.
Evidencia antes de este estudio
Se realizaron búsquedas de artículos de investigación publicados en PubMed desde el 1 de diciembre de 2019 hasta el 1 de abril de 2021, sin restricciones de idioma mediante los términos «SARS-CoV-2», «COVID-19», «vacuna», «coadministración» e «inmunogenicidad». No se informaron publicaciones revisadas por pares que describieran el uso simultáneo de cualquier vacuna contra el SARS-CoV-2 y otra vacuna. Varios fabricantes de vacunas tenían publicaciones sobre los resultados de los ensayos de fase 3 de la vacuna contra el SARS-CoV-2 (Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca, Janssen y el Instituto de Investigación gamaleya de Epidemiología y Microbiología). Ni estas publicaciones ni los protocolos de sus ensayos clínicos (cuando están disponibles públicamente) describían la coadministración, y a menudo tenían criterios de ensayo que excluían específicamente a aquellos con vacunación reciente o planificada con cualquier vacuna autorizada cerca o en el momento de cualquier inyección del estudio.
Valor añadido de este estudio
La interferencia inmune y la seguridad son siempre una preocupación cuando se administran dos vacunas al mismo tiempo. Hasta donde sabemos, este subestudio es el primero en mostrar el perfil de seguridad e inmunogenicidad y la eficacia clínica de la vacuna de una vacuna COVID-19 cuando se administra conjuntamente con una vacuna contra la influenza estacional.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Este estudio proporciona información muy necesaria para ayudar a guiar la toma de decisiones de la política nacional de inmunización sobre el importante tema del uso concomitante de las vacunas COVID-19 con las vacunas contra la influenza.
Resultados
Entre el 28 de septiembre de 2020 y el 28 de noviembre de 2020, un total de 15 187 participantes fueron asignados al azar al ensayo principal de fase 3; de los cuales 15 139 participantes recibieron al menos una dosis de NVX-CoV2373 (n = 7569) o placebo (n = 7570), de los cuales 431 fueron vacunados conjuntamente con una vacuna contra la influenza estacional (217 recibieron NVX-CoV2373 más la vacuna tetravalente basada en células de influenza o la vacuna trivalente contra la influenza adyuvante, según la edad, y 214 recibieron placebo más la vacuna tetravalente basada en células de influenza o la vacuna trivalente contra la influenza adyuvante; figura 1). Los que se inscribieron en el subestudio de influenza (n = 431) fueron retirados de la población de intención de tratar del estudio principal (n = 15 139), lo que resultó en la población de seguridad de intención de tratar del estudio principal (n = 14 708) utilizada para hacer comparaciones de seguridad con los participantes del subestudio de influenza. En el grupo de subestudio de influenza, 190 (43·3%) de 431 eran mujeres, 327 (75·1%) eran blancos, 98 (22·7%) eran de minorías étnicas o reportaron múltiples razas, y 117 (27·1%) tenían al menos una afección comórbida según las definiciones de los CDC de los Estados Unidos.5 La mediana de edad de los participantes del subestudio fue de 39 años, 142 (32,9%) de 431 tenían 50 años o más, y 29 (6,7%) tenían 65 años o más(apéndice p 12). Dentro del subestudio, 29 (6,7%) de 431 participantes recibieron la vacuna trivalente adyuvante contra la influenza con una mediana de edad de 66 años (n = 16) en el grupo NVX-CoV2373 y 69 años (n = 13) en el grupo placebo, y 402 (93, 3%) recibieron la vacuna tetravalente basada en células de influenza con una mediana de edad de 38 años (n = 201) en el grupo NVX-CoV2372 y 37 años (n = 201) en el grupo placebo (tabla 1).
Tabla 1Demografía y características basales de los participantes en el subestudio de administración conjunta de la vacuna contra la influenza y de las poblaciones completas del estudio
| NVX-CoV2373 más aTIV (n=16) | NVX-CoV2373 más QIVc (n=201) | Placebo más aTIV (n=13) | Placebo más QIVc (n=201) | Total (población ITT; n=15 139) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Edad, años | |||||
| Significar | 66·9 (1·86) | 40·3 (12·72) | 69·3 (3·73) | 40·2 (11·57) | 53·1 (14·91) |
| Mediana | 66·0 (65–71) | 38·0 (20–64) | 69·0 (65–77) | 37·0 (23–64) | 55·0 (18–84) |
| Grupo de edad | |||||
| 18–64 años | 0 | 201 (100%) | 0 | 201 (100%) | 11 014 (72·8%) |
| ≥65 años | 16 (100%) | 0 | 13 (100%) | 0 | 4125 (27·2%) |
| Sexo | |||||
| Masculino | 6 (37·5%) | 117 (58·2%) | 4 (30·8%) | 114 (56·7%) | 7808 (51·6%) |
| Hembra | 10 (62·5%) | 84 (41·8%) | 9 (69·2%) | 87 (43·3%) | 7331 (48·4%) |
| Raza o grupo étnico | |||||
| Blanco | 12 (75·0%) | 151 (75·1%) | 11 (84·6%) | 153 (76·1%) | 14 280 (94·3%) |
| Negro o afroamericano | 0 | 4 (2·0%) | 0 | 2 (1·0%) | 60 (0·4%) |
| Asiático | 0 | 14 (7·0%) | 1 (7·7%) | 22 (10·9%) | 462 (3·1%) |
| Múltiple | 4 (25·0%) | 25 (12·4%) | 0 | 23 (11·4%) | 136 (0·9%) |
| No reportado | 0 | 3 (1·5%) | 1 (7·7%) | 1 (0·5%) | 176 (1·2%) |
| Otro | 0 | 3 (1·5%) | 0 | 0 | 17 (0·1%) |
| Desaparecido | 0 | 1 (0·5%) | 0 | 0 | 8 (<0·1%) |
| Hispanos o latinos | 1 (6·3%) | 9 (4·5%) | 1 (7·7%) | 4 (2·0%) | 125 (0·8%) |
| SARS-CoV-2 serostatus | |||||
| Negative | 15 (93·8%) | 183 (91·0%) | 12 (92·3%) | 184 (91·5%) | 14 362 (94·9%) |
| Positive | 1 (6·3%) | 18 (9·0%) | 0 (0·0%) | 13 (6·5%) | 643 (4·2%) |
| Missing | 0 | 0 | 1 (7·7%) | 4 (2·0%) | 134 (0·9%) |
| Comorbidity status* | |||||
| Yes | 5 (31·3%) | 50 (24·9%) | 7 (53·8%) | 55 (27·4%) | 6767 (44·7%) |
| No | 11 (68·8%) | 151 (75·1%) | 6 (46·2%) | 146 (72·6%) | 8372 (55·3%) |
Los datos son media (DE), mediana (rango) o n (%). Los porcentajes se basan en el conjunto de datos itt dentro del subestudio de la vacuna contra la influenza estacional por tipo de vacuna (aTIV para aquellos ≥65 años y QIVc para aquellos <65 años de edad) y en general. aTIV=vacuna trivalente adyuvante contra la influenza. ITT=intención de tratar. QIVc=vacuna tetravalente basada en células de la influenza.* Los participantes con comorbilidades fueron aquellos identificados que tienen al menos una de las afecciones comórbidas informadas como antecedentes médicos o tienen un valor de índice de masa corporal de detección superior a 30 kg / m2.
Se evaluaron un total de 431 participantes para detectar eventos adversos no solicitados, eventos adversos graves, eventos adversos atendidos médicamente y eventos adversos de interés especial, y 404 participaron en la evaluación de la reactogenicidad. Los 431 participantes formaron parte de la población de inmunogenicidad evaluable tanto para el ensayo de inhibición de la hemaglutinación como para el ensayo igG de proteína anti-espiga. El grupo de subestudio en general fue más joven, más diverso racialmente y tuvo menos afecciones comórbidas que los participantes en el estudio principal, así como en las cohortes principales de reactogenicidad e inmunogenicidad del estudio (tabla 1; apéndice pp 12-13). La cohorte principal de inmunogenicidad del estudio para el ensayo IgG de proteína anti-espiga incluyó a 999 participantes en la población con intención de tratar que habían recibido la vacuna NVX-CoV2373 o placebo solo. La cohorte principal de reactogenicidad del estudio incluyó 2310 de la población de seguridad que había recibido al menos una dosis de la vacuna NVX-CoV2373 o placebo solo(figura 1).Overall, local reactogenicity (assessed only at the non-influenza vaccine injection site) was largely absent or mild in the co-administration group, NVX-CoV2373 alone group, and placebo plus influenza vaccine group (figure 2). Any local adverse event was reported in 122 (70·1%) of 174 co-vaccinated (three [1·7%] were severe), 640 (57·6%) of 1111 in the NVX-CoV2373 alone group (11 [1·0%] severe), 71 (39·4%) of 180 in the placebo plus influenza vaccine group (0% severe), and 195 (17·9%) of 1092 in the placebo alone group (two [0·2%] severe). The most commonly reported local adverse events were injection site tenderness (113 [64·9%] of 174 co-vaccinated and 592 [53·3%] of 1111 given NVX-CoV2373 alone) and injection site pain (69 [39·7%] co-vaccinated and 325 [29·3%] given NVX-CoV2373 alone).
Se informó cualquier evento adverso sistémico en 104 (60,1%) de 173 covacunados (cinco [2,9%] fueron graves), 506 (45,7%) de 1108 en el grupo nvX-CoV2373 solo (14 [1,3%] grave), 85 (47,2%) de 180 en el grupo de placebo más vacuna contra la influenza (cinco [2,8%] graves) y 397 (36,3%) de 1093 en el grupo de placebo solo (12 [1,1%] grave). En general, la incidencia de eventos específicos de reactogenicidad sistémica fue similar dentro de todos estos grupos (figura 2). Los eventos adversos sistémicos informados con mayor frecuencia fueron dolor muscular (49 [28,3%] de 173 covacunados y 237 [21,4%] de 1108 que recibieron NVX-CoV2373 solo) y fatiga (48 [27,7%] covacunados y 215 [19,4%] que recibieron NVX-CoV2373 solo), y el dolor muscular también ocurrió con más frecuencia en el grupo de administración conjunta que en el grupo de placebo más vacuna contra la influenza (49 [28,3%] de 173 vs 36 [20·0%] de 180). En particular, se notificó fiebre (es decir, temperatura ≥38 ° C) en siete (4· 3%) de 163 en el grupo covacunado, 21 (2· 0%) de 1067 en el grupo NVX-CoV2373 solo, tres (1· 7%) de 172 en el grupo de placebo más vacuna contra la influenza, y 16 (1· 5%) de 1061 en el grupo de placebo solo(apéndice pp 14-17).Cuando se evaluó por tipo específico de vacuna contra la influenza (es decir, la vacuna tetravalente basada en células de influenza en aquellos <65 años y la vacuna trivalente contra la influenza adyuvante en aquellos ≥65 años) entre las administradas concomitantemente con NVX-CoV2373, se observó una tendencia hacia tasas más bajas de reactogenicidad local y sistémica en el grupo de mayor edad que recibió la vacuna trivalente contra la influenza adyuvante. Cabe destacar que la mediana de duración de los eventos de reactogenicidad fue generalmente de 1 a 2 días para los eventos adversos locales y aproximadamente 1 día para los eventos adversos sistémicos tanto en el grupo covacunado como en el grupo NVX-CoV2373 solo; cuando se evaluó por tipo específico de vacuna contra la influenza, se observó una tendencia general para una duración más corta de la reactogenicidad entre las personas de 65 años o más (es decir, los receptores de la vacuna trivalente adyuvante contra la influenza; (datos no mostrados).Los eventos adversos no solicitados informados hasta 21 días después de la primera vacunación fueron predominantemente de gravedad leve y se distribuyeron de manera similar entre los grupos covacunados y NVX-CoV2373 solos(tabla 2). La frecuencia de todos los eventos adversos (40 [18,4%] de 217) y de todos los eventos adversos graves (uno [0,5%]) en el grupo covacunado fue similar a los del grupo NVX-CoV2373 solo (1297 [17,6%] de 7352 para todos los eventos adversos y 33 [0,4%] para todos los eventos adversos graves). Estas tasas también fueron similares a las tasas de todos los eventos adversos (31 [14,5%] de 214) y todos los eventos adversos graves (ninguno) en el grupo de placebo más vacuna contra la influenza y el grupo de placebo solo (1030 [14,0%] de 7356 para todos los eventos adversos y 33 [0,4%] para todos los eventos adversos graves; cuadro 2). Los eventos adversos no solicitados que ocurrieron en más del 1% del grupo covacunado incluyeron cefalea (cinco [2,3%] de 217), fatiga (cuatro [1,8%]) y dolor orofaríngeo (tres [1,4%]). El número de todos los eventos adversos atendidos médicamente fue de 17 (7,8%) de 217 en los vacunados conjuntamente y 279 (3,8%) de 7352 en los que recibieron NVX-CoV2373 solo, mientras que el número de eventos adversos atendidos médicamente fue de 18 (8,4%) de 214 en el grupo de placebo más vacuna contra la influenza y 288 (3,9%) de 7356 en el grupo placebo solo. El número de eventos adversos atendidos médicamente relacionados con el tratamiento fue menor y equilibrado en todos los grupos (tabla 2). El número de eventos adversos graves también fue bajo y equilibrado entre los participantes del subestudio y los que no participaron en el subestudio. No se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en los participantes del subestudio. No se observaron afecciones médicas potencialmente inmunomediadas o eventos adversos de intereses especiales relevantes para COVID-19 en el subestudio de coadministración de influenza, con tasas de eventos resultantes similares a las que no participaron en el subestudio. No se informaron episodios de anafilaxia ni muertes dentro del subestudio.Tabla 2 Datosde seguridad de los participantes en el subestudio de administración conjunta de la vacuna contra la influenza y los participantes en toda la población del estudio por intención de tratar (sin participantes del subestudio)
| Subestudio sobre la influenza (n=431) | Participantes principales del estudio (n=14 708)* | |||
|---|---|---|---|---|
| NVX-CoV2373 más vacuna contra la influenza (n=217) | Placebo más vacuna contra la influenza (n=214) | NVX-CoV2372 solo (n=7352) | Placebo solo (n=7356) | |
| Cualquier evento adverso | 40 (18·4%) | 31 (14·5%) | 1297 (17·6%) | 1030 (14·0%) |
| Cualquier evento adverso grave | 1 (0·5%) | 0 | 33 (0·4%) | 33 (0·4%) |
| Evento adverso grave | 1 (0·5%) | 0 | 43 (0·6%) | 44 (0·6%) |
| Evento adverso atendido médicamente | 17 (7·8%) | 18 (8·4%) | 279 (3·8%) | 288 (3·9%) |
| Evento adverso médicamente atendido relacionado con el tratamiento | 3 (1·4%) | 0 | 34 (0·5%) | 17 (0·2%) |
| Condición médica potencialmente inmunomediada | 0 | 0 | 5 (<0·1%) | 8 (0·1%) |
| Evento adverso de especial interés relacionado con COVID-19 | 0 | 0 | 8 (0·1%) | 22 (0·3%) |
Los eventos adversos no solicitados y los eventos adversos graves son aquellos dentro de los 21 días posteriores a la dosis uno del estudio (con o sin administración conjunta de la vacuna contra la influenza). Los eventos adversos graves, los eventos adversos atendidos médicamente, los eventos adversos de interés especial y las afecciones médicas potencialmente inmunomediadas se evalúan durante todo el período de estudio.* La población principal de intención de tratar del estudio (n = 15 139) fueron todos los participantes que recibieron al menos una dosis de NVX-CoV2373 o placebo; los que se inscribieron en el subestudio de influenza (n = 431) se eliminaron para crear la población de seguridad principal del estudio (n = 14 708) para la comparación con los participantes del subestudio.
No se observaron diferencias significativas en los títulos medios geométricos basales de la inhibición de la hemaglutinación entre los del subgrupo covacunados con NVX-CoV2373 más el grupo de vacuna contra la influenza y los del grupo placebo más la vacuna contra la influenza(figura 3). En los grupos de vacunas tetravalentes basadas en células de la influenza, los títulos medios geométricos de inhibición de la hemaglutinación fueron significativamente más altos después de la vacunación en el día 21 en comparación con el día 0(apéndice pp 18-19). No se observaron diferencias en los títulos medios geométricos del día 21 de la inhibición de la hemaglutinación entre el grupo de vacuna contra la influenza NVX-CoV2373 más y el grupo de vacuna placebo más influenza para cualquier cepa de influenza individual (A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria o B/Yamagata) para cualquiera de las vacunas contra la influenza. Los valores de aumento medio geométrico del pliegue siguieron el mismo patrón(apéndice pp 18-19). Tanto para la vacuna tetravalente basada en células de influenza como para la vacuna trivalente adyuvante contra la influenza, las tasas de seroconversión de inhibición de la hemaglutinación fueron generalmente más altas para las cepas de influenza A que para las cepas de influenza B (figura 4).
Las unidades de ELISA IgG de proteína antipijo basal fueron similares en los participantes en el subestudio covacunados con NVX-CoV2373 más la vacuna contra la influenza y en los que recibieron placebo más la vacuna contra la influenza, así como en los vacunados en la cohorte de inmunogenicidad del estudio principal con NVX-CoV2373 solo o placebo solo (los datos para la población de inmunogenicidad por protocolo se muestran en la tabla 3 ). En los grupos vacunados con NVX-CoV2373 más la vacuna contra la influenza o con NVX-CoV2373 solo, las unidades ELISA medias geométricas del día 35 fueron significativamente más altas que las del inicio. Se observó una diferencia en las unidades ELISA medias geométricas entre los dos grupos por protocolo (31 236·1 [IC del 95%: 26 295–5–37 104·9] para el grupo nvX-CoV2373 más la vacuna contra la influenza [n=178] vs 44 678·3 [40 352·2–49 468·2] para el grupo NVX-CoV2373 solo [n=414]). Una evaluación post-hoc de la relación entre las dos medias geométricas cuando se ajustó por unidades ELISA basales, edad y grupo de tratamiento fue de 0,57 (IC del 95%: 0,47–0,70). Esta diferencia entre la cohorte de la vacuna contra la influenza NVX-CoV2373 más y la cohorte NVX-CoV2373 sola también se reflejó en los aumentos de pliegues medios geométricos, pero no en las tasas de seroconversión. La media geométrica del día 35 en el grupo de vacunación concomitante elitista fue numéricamente menor en los de 65 años o más (es decir, los que recibieron la vacuna trivalente contra la influenza adyuvante) en comparación con los de 18 a menos de 65 años (es decir, los que recibieron la vacuna tetravalente basada en células de influenza) grupo de vacunación concomitante, aunque el número de participantes en el grupo concomitante de vacunación contra la influenza trivalente adyuvante fue pequeño. Sin embargo, los aumentos de pliegue medio geométrico en ambos grupos fueron grandes con más de 200 veces en comparación con el día 0, y las tasas de seroconversión fueron más del 97%. Esta disminución en la inmunogenicidad con el aumento de la edad también se observó en la cohorte principal de inmunogenicidad del estudio. El subgrupo de participantes que recibieron NVX-CoV2373 concomitante y cualquier vacuna contra la influenza que fueron seropositivos (n = 19) al inicio del estudio lograron unidades ELISA medias geométricas del día 35 que fueron significativamente mayores que las de participantes similares que fueron seronegativas (n = 198) al inicio del estudio (71 115·6 [IC del 95%: 46 813·0–108 032·8] vs 30 439·1 [25 713·4–36 033·5]; apéndice p 20).Tabla 3Proteína antipigada IgG en el día 0 y el día 35 en el subestudio de vacunación antigripal y en la cohorte de inmunogenicidad de la población por protocolo
| NVX-CoV2373 más vacuna contra la influenza | Placebo más vacuna contra la influenza | NVX-CoV2373 solo | Placebo solo | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | Día 0 | Día 35 | n | Día 0 | Día 35 | n | Día 0 | Día 35 | n | Día 0 | Día 35 | |
| Media geométrica ELISA unit | ||||||||||||
| Vacuna inactivada contra la influenza más NVX-CoV2372 o placebo (todas las edades) | n=178 | 116·3 (107·7–125·6) | 31 236·1 (26 295·5–37 104·9) | n=181 | 111·4 (105·1–118·1) | 115·7 (106·1–126·1) | n=414 | 112·2 (107·5–117·0) | 44 678·3 (40 352·2–49 468·2) | n=417 | 110·3 (106·3–114·5) | 113·2 (106·8–120·0) |
| QIVc más NVX-CoV2373 o placebo (18 a <65 años) | n=168 | 115·8 (107·2–125·0) | 31 516·9 (26 316·2–37 745·3) | n=170 | 112·2 (105·4–119·3) | 116·8 (106·5–128·0) | n=300 | 111·9 (106·2–117·9) | 47 564·3 (42 327·3–53 449·4) | n=310 | 109·7 (105·2–114·4) | 113·5 (105·6–122·0) |
| aTIV más NVX-CoV2373 o placebo (≥65 años) | n=10 | 125·6 (75·0–210·3) | 26 876·1 (15 374·6–46 981·5) | n=11 | 100·0 (100·0–100·0) | 100·0 (100·0–100·0) | n=114 | 112·8 (105·0–121·2) | 37 892·8 (30 833·3–46 568·5) | n=107 | 112·1 (103·4–121·4) | 112·3 (103·1–122·3) |
| Aumento geométrico del pliegue medio | ||||||||||||
| Vacuna inactivada contra la influenza más NVX-CoV2372 o placebo (todas las edades) | n=178 | NA | 268·6 (221·0–326·4) | n=181 | NA | 1·0 (1·0–1·1) | n=414 | NA | 398·4 (358·6–442·6) | n=417 | NA | 1·0 (1·0–1·1) |
| QIVc más NVX-CoV2373 o placebo (18 a <65 años) | n=168 | NA | 272·3 (222·3–333·5) | n=170 | NA | 1·0 (1·0–1·1) | n=300 | NA | 425·0 (375·7–480·8) | n=310 | NA | 1·0 (1·0–1·1) |
| aTIV más NVX-CoV2373 o placebo (≥65 años) | n=10 | NA | 214·0 (96·5–474·6) | n=11 | NA | 1·0 (1·0–1·0) | n=114 | NA | 335·9 (274·4–411·1) | n=107 | NA | 1·0 (1·0–1·0) |
| Tasa de seroconversión | ||||||||||||
| Vacuna inactivada contra la influenza más NVX-CoV2372 o placebo (todas las edades) | n=178 | NA | 97·8 (94·3–99·4) | n=181 | NA | 0·6 (0·0–3·0) | n=414 | NA | 99·0 (97·5–99·7) | n=417 | NA | 0·7 (0·1–2·1) |
| QIVc más NVX-CoV2373 o placebo (18 a <65 años) | n=168 | NA | 97·6 (94·0–99·3) | n=170 | NA | 0·6 (0·0–3·2) | n=300 | NA | 99·0 (97·1–99·8) | n=310 | NA | 1·0 (0·2–2·8) |
| aTIV más NVX-CoV2373 o placebo (≥65 años) | n=10 | NA | 100·0 (69·2–100·0) | n=11 | NA | 0·0 (0·0–28·5) | n=114 | NA | 99·1 (95·2–100·0) | n=107 | NA | 0·0 (0·0–3·4) |
Los datos son n o resultado del ensayo (IC del 95%). La vacuna inactivada contra la influenza incluyó tanto aTIV como QIVc. Los participantes del subestudio de administración conjunta de la vacuna contra la influenza se compararon con la población de inmunogenicidad por protocolo (se muestran datos de los participantes que consintieron en que se evaluaran las concentraciones de IgG). Comparación de las unidades ELISA medias geométricas de la proteína IgG antipiiga al inicio (día 0) y día 35, así como el aumento medio geométrico del pliegue del día 35 y la tasa de seroconversión después de la vacunación con NVX-CoV2373 o placebo con aTIV, QIVc o solo. aTIV=vacuna trivalente adyuvante contra la influenza. NA=no aplicable. QIVc=vacuna tetravalente basada en células de la influenza.
Entre los 386 participantes en el subestudio de influenza que se incluyeron en la población de eficacia por protocolo, se informó que dos (1%) de 191 participantes tenían COVID-19 sintomático confirmado virológicamente con inicio al menos 7 días después de la segunda dosis entre los receptores de la vacuna y ocho (4%) de 195 entre los receptores de placebo. Un análisis post-hoc del criterio de valoración primario mostró una eficacia de la vacuna del 74,8% (IC del 95%: -19,7 a 94,7) en el grupo de subestudio de influenza. Entre 360 participantes que tenían entre 18 y menos de 65 años, se informó que uno (<1%) de 178 participantes tenía COVID-19 sintomático confirmado virológicamente con inicio al menos 7 días después de la segunda dosis entre los receptores de la vacuna y ocho (4%) de 182 entre los receptores de placebo; eficacia de la vacuna del 87,5% (IC del 95%: -0,2 a 98,4; apéndice p 22). Se notificaron muy pocos casos entre aquellos en la población por protocolo que tenían 65 años o más para calcular la eficacia de una vacuna. Todos los casos de COVID-19 en los subestudios de influenza en el grupo por protocolo se debieron a la variante Alfa (B.1.1.7). Entre los 431 participantes en la población de intención de tratar del subestudio sobre la influenza, la eficacia de la vacuna fue del 80,6% (IC del 95%: 13,3–95,7; apéndice p 22). La eficacia de la vacuna en la población principal del estudio por protocolo (aquellos de 18 a <65 años) fue del 89,8% (IC del 95%: 79,7–95,5), mientras que la eficacia de la vacuna contra la variante Alfa sola en la población principal del estudio por protocolo fue del 86,3% (71,3–93,5).
Discusión
Hasta donde sabemos, este subestudio es el primero en mostrar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de cualquier vacuna COVID-19 cuando se administra conjuntamente con una vacuna contra la influenza estacional o cualquier otra vacuna. La mayoría de los ensayos de vacunas contra la COVID-19 han excluido a los participantes que reciben otras vacunas en el momento o cerca del momento de la inyección con la vacuna del estudio y, por lo tanto, no tienen estudios de interacción abordados en sus etiquetas.9, 10, 11
Aunque no se especificaron criterios de valoración de inmunogenicidad comparativa específicos en este subestudio exploratorio, no se encontró evidencia de interferencia de la vacuna contra la COVID-19 con la vacuna tetravalente basada en células de la influenza. Las conclusiones definitivas sobre la vacuna trivalente adyuvante contra la influenza no fueron posibles debido al pequeño número de participantes de 65 años o más. Sin embargo, observamos un efecto de la administración concomitante de una vacuna contra la influenza sobre la magnitud absoluta de la respuesta de anticuerpos IgG de la proteína anti-espiga. Este efecto no pareció ser clínicamente significativo, ya que la eficacia de la vacuna parecía preservarse. La administración conjunta tampoco pareció tener un efecto clínicamente significativo sobre la reactogenicidad sistémica o local y no se encontraron problemas de seguridad adicionales asociados con la covacunación.
Los eventos de reactogenicidad local y sistémica solicitados después de la coadministración fueron generalmente similares a la incidencia y gravedad de los de cada vacuna cuando se administraron por separado.
La incidencia de reactogenicidad local más subjetiva (es decir, dolor y sensibilidad) fue elevada en el grupo covacunado por encima del nivel de NVX-CoV2373 solo o placebo más los grupos de vacuna contra la influenza, pero las incidencias de eventos locales más objetivos (es decir, eritema e hinchazón) fueron bajas e indistinguibles entre todos los grupos. Este aumento de la incidencia fue impulsado en gran medida por un aumento en los síntomas leves. No está claro si los participantes estaban sesgados en su evaluación del dolor y la sensibilidad en el lugar de la inyección del estudio después de haber recibido dos vacunas coadministradas; el hecho de que se evaluara que las inyecciones de placebo causaban más dolor o sensibilidad local cuando se administraban concomitantemente con una vacuna contra la influenza (administrada en el brazo opuesto) en comparación con las inyecciones de placebo, cuando se administraban solas, sugeriría que es probable que este sea el caso. Otra explicación es que los participantes registraron los síntomas locales aditivos del sitio de inyección de influenza por error a pesar de que se les indicó que registraran los síntomas solo en el sitio de inyección de la vacuna del estudio. La incidencia de cualquier evento de reactogenicidad sistémica en los vacunados conjuntos fue modestamente elevada sobre la incidencia de NVX-CoV2373 o la vacuna contra la influenza sola, lo que concuerda con una mayor carga general de inmunógenos de la vacuna y la población participante relativamente más joven en el subestudio. Este efecto se observó principalmente para los eventos de dolor muscular y fiebre, sin embargo, a pesar del aumento relativo en la incidencia de fiebre, la tasa absoluta de fiebre en aquellos que recibieron dos vacunas coadministradas fue modesta (4· 3%). La incidencia de eventos graves fue baja en todos los grupos y no mostró un patrón clínicamente significativo de aumento de la reactogenicidad. La elevación en algunos eventos de reactogenicidad podría, en parte, haberse debido a la edad general más joven de los participantes del subestudio de la vacuna contra la influenza en comparación con la cohorte principal de reactogenicidad del estudio (mediana de edad de 39,0 años [93,3% de 18 a <65 años] frente a 52,0 años [80,1% de 18 a <65 años]). Aquellos que tenían 65 años o más que recibieron dos vacunas adyuvantes (es decir, la NVX-CoV2373 adyuvada y la vacuna trivalente adyuvante contra la influenza) en comparación con los menores de 65 años que recibieron una vacuna adyuvante (es decir, la NVX-CoV2373 adyuvada y la vacuna tetravalente sin adyuvante basada en células de influenza) tuvieron tasas más bajas de reactogenicidad; Este efecto de la edad también se observó en el grupo NVX-CoV2373 solo y en estudios anteriores de NVX-CoV23736, 12, 13 y es consistente con inmunosenescencia.La incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves y eventos adversos de especial interés fue baja y equilibrada entre los que recibieron NVX-CoV2373, la vacuna contra la influenza o ambos. La incidencia de cualquier evento adverso atendido médicamente fue mayor en los participantes del subestudio en comparación con los participantes no subestudios. Esta diferencia fue menos evidente cuando se evaluaron los eventos adversos relacionados con el tratamiento atendidos médicamente solamente. El aumento de la tasa de todos los eventos adversos atendidos médicamente en el subestudio podría representar un sesgo de búsqueda de atención médica en aquellos que desean una vacuna contra la influenza en lugar de un verdadero aumento en las visitas médicas debido a eventos adversos relacionados con la vacunación conjunta o la recepción de la vacuna contra la influenza más placebo; una evaluación de estas visitas médicas excesivas reveló que la mayoría eran visitas de práctica general asociadas con problemas de mantenimiento de la salud (datos no mostrados).La magnitud de la respuesta humoral a ninguna de las vacunas contra la influenza no se vio afectada por la administración conjunta con NVX-CoV2372 cuando se evaluó a los 21 días después de la dosificación, aunque se debe tener cuidado al generalizar esta observación a la vacuna trivalente contra la influenza adyuvante debido al pequeño tamaño de la muestra. El aumento posterior a la vacunación en los títulos medios geométricos y las tasas de seroconversión para cada cepa fueron altos cuando se administró la vacuna contra la influenza con placebo o NVX-CoV2373, aunque se observó una respuesta generalmente menor a las cepas de influenza B en todos los receptores de la vacuna contra la influenza. La respuesta inmune humoral a las cepas de influenza B depende de numerosos factores, incluida la edad y la exposición previa a la vacuna contra la influenza.14
Bajas tasas de seroconversión de la influenza B15 y tasas de seroconversión más bajas en relación con las cepas de influenza A16, 17 se han observado con estudios previos de inmunogenicidad de vacunas tetravalentes inactivadas contra la influenza.Por el contrario, se observó una reducción modesta en las unidades elISA igG de proteína antipigada con la coadministración de NVX-CoV2373 y una vacuna contra la influenza. No está claro si esta reducción se debió a la interferencia de la vacuna o a la naturaleza no aleatoria de los grupos estudiados.
En ausencia de un correlato de protección, la interpretación de la importancia de esta constatación es difícil.
La evaluación post-hoc de la eficacia de la vacuna en este subestudio en personas de 18 a menos de 65 años fue del 87,5% en comparación con la eficacia de la vacuna del 89,8% en el mismo grupo de edad de las poblaciones de eficacia por protocolo en el estudio principal.
La eficacia similar de la vacuna para el grupo de subestudio de coadministración y el grupo de estudio principal sugeriría que la reducción en las unidades ELISA de proteína IgG anti-espiga como resultado de la coadministración podría no ser clínicamente significativa. De hecho, las concentraciones de unidades ELISA IgG de proteína anti-espiga en aquellos que recibieron ambas vacunas (ya sea en aquellos de 18 a <65 años o ≥65 años) fueron aún más de tres veces mayores que las unidades de PROTEÍNA IGG ELISA anti-espiga que se encuentran en el suero convaleciente, lo que sugiere que las unidades ELISA en este rango encontradas en los participantes del subestudio podrían ser protectoras.18, 19
También debe tenerse en cuenta que no se observaron diferencias en las tasas de seroconversión entre los vacunados conjuntamente y los que recibieron NVX-CoV2373 solo.
El alcance de la reducción en las unidades ELISA igG de proteína antipigo podría ser menos relevante en los participantes que son seropositivos al inicio del estudio, ya que alcanzaron valores altos después de la vacunación con la administración conjunta de la vacuna contra la influenza con una media de 71 115 unidades ELISA en participantes seropositivos vacunados de todas las edades en comparación con una media de 46 679 unidades ELISA en los receptores NVX-CoV2373 solos por protocolo de todas las edades (sin embargo, este hallazgo no fue tan grande como la media de 125 490 unidades ELISA en receptores seropositivos de NVX-CoV2372 solos). Una posible explicación para este hallazgo es que los individuos seropositivos tienen poblaciones preexistentes de células T y células B con memoria inmune contra la proteína espiga del SARS-CoV2, minimizando cualquier posible efecto de interferencia inmune. Por lo tanto, la administración conjunta de la vacuna contra la influenza podría afectar el cebado, pero no tener ningún efecto sobre la respuesta inmune en individuos previamente preparados.
Una implicancia de este hallazgo es que la administración conjunta de la vacuna contra la influenza con la segunda dosis de cualquier programa de vacunas contra el COVID-19 de dos dosis, o con una dosis de refuerzo posterior de la vacuna contra el COVID-19, podría superar cualquier posible interferencia inmunitaria.
Este efecto debe evaluarse más a fondo, ya que tiene implicaciones importantes para las estrategias de vacunación de salud pública.
Aunque este subestudio es el primero en evaluar la administración conjunta de una vacuna contra la COVID-19 con una vacuna contra la influenza estacional, la administración conjunta de la vacuna contra la influenza en otros entornos ha sido bien estudiada.
Nuestro estudio utilizó dos vacunas diferentes contra la influenza para diferentes grupos de edad de conformidad con las pautas de vacunación contra la influenza del Reino Unido.3
Para los menores de 65 años, se utilizó una vacuna tetravalente inactivada contra la influenza derivada de cultivos celulares. La vacuna tetravalente basada en células de la influenza se aprobó en el Reino Unido en diciembre de 2018 para personas de 9 años o más y se extendió a 2 años o más en 2020.
Para la cohorte de mayor edad, se administró una vacuna trivalente contra la influenza trivalente a base de escualeno MF59, adyuvada con aceite en agua.
Esta vacuna adyuvante trivalente contra la influenza fue aprobada en el Reino Unido en agosto de 2017.
En dos estudios de la vacuna contra la influenza trivalente adyuvante MF59 administrada concomitantemente con una vacuna antineumocócica, las respuestas de anticuerpos a ninguna de las vacunas se vieron afectadas, y los datos de seguridad fueron consistentes con las tasas esperadas de eventos adversos para ambas vacunas.20, 21
No se han reportado problemas de interferencia o seguridad con una vacuna tetravalente contra la influenza administrada conjuntamente con vacunas antineumocócicas y herpes zóster.22, 23
Las fortalezas de nuestro subestudio incluyen el diseño del estudio controlado con placebo y su alineación con la política nacional de vacunas contra la influenza del Reino Unido en el uso de vacunas contra la influenza adyuvantes y no adyuvantes en diferentes grupos de edad. Las limitaciones de los estudios incluyen el pequeño tamaño general del subestudio (con pocos participantes ≥65 años debido a la alta tasa de vacunación sistemática contra la influenza entre los participantes de este grupo de edad al inicio del estudio), el pequeño número de criterios de valoración de eficacia del subestudio, la ausencia de una evaluación estadística formal preespecificada de la inmunogenicidad y la ausencia de asignación al azar en el reclutamiento del subestudio de influenza. cohortes de inmunogenicidad y reactogenicidad.
Un diseño de estudio más sólido podría haber involucrado a cuatro grupos aleatorios, que consisten en NVX-CoV2373 más vacuna contra la influenza, NVX-CoV2373 más placebo, vacuna contra la influenza más placebo y placebo más placebo.
Otra limitación fue el diseño abierto del estudio en la administración de la vacuna contra la influenza, pero este diseño fue necesario para permitir a los participantes considerar solo el sitio de inyección de la vacuna del estudio para la evaluación de los síntomas locales.
Finalmente, la evaluación de los títulos de anticuerpos neutralizantes podría haber beneficiado la investigación de inmunogenicidad, sin embargo, estudios previos con NVX-CoV2373 han demostrado una fuerte correlación entre la proteína anti-espiga y los resultados de microneutralización de tipo salvaje.18
En conclusión, este subestudio es el primero en mostrar el perfil de seguridad, inmunogenicidad y eficacia de una vacuna contra el COVID-19 cuando se administra conjuntamente con una vacuna contra la influenza estacional.
Estos datos no muestran problemas de seguridad tempranos con la administración concomitante de NVX-CoV2373 con una vacuna contra la influenza.
La inmunogenicidad de la vacuna contra la influenza se preservó con la administración concomitante, aunque se encontró una disminución modesta en la inmunogenicidad de la vacuna NVX-CoV2373. La eficacia de la vacuna en las personas de 18 a menos de 65 años pareció preservarse en las personas que recibieron ambas vacunas en comparación con las vacunadas con NVX-CoV2373 sola.
Los ensayos clínicos futuros y los estudios posteriores a la licencia de las vacunas contra la COVID-19 deben incluir datos de seguridad e inmunogenicidad para la coadministración con vacunas comunes para adultos y pediátricas.
Se necesita más investigación sobre la vacunación concomitante de las vacunas contra la COVID-19 y la gripe, especialmente en los mayores de 65 años, para ayudar a orientar la política nacional de inmunización sobre este importante tema.
Gestión y Economía de la Salud 
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