El papel de la autofagia en la enfermedad inflamatoria intestinal

Bo Zong Shao^* † , Yi Yao Jun-Shan Zhai Jian-Hua Zhu Jin-Ping Li Kai Wu 

• El 8º Centro Médico del Hospital General del Ejército Popular de Liberación de China, Beijing, China

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inflamatoria intestinal idiopática, que incluye la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La anormalidad de las respuestas inflamatorias e inmunitarias en el intestino contribuye a la patogenia y progresión de la EII. La autofagia es un proceso catabólico vital en las células. Estudios recientes informan que la autofagia está muy involucrada en varios tipos de enfermedades, especialmente enfermedades relacionadas con la inflamación, como la EII. En esta revisión, se describirán y discutirán las características biológicas de la autofagia y su papel en la EII con base en la literatura reciente. Además, se introducirán varias terapias para la EII mediante la modulación del inflamasoma y la microbiota intestinal aprovechando la regulación de la autofagia.

Introducción

Tradicionalmente, se reconoce que el tracto intestinal es el órgano de digestión más grande. Funciona principalmente en la absorción de alimentos y nutrición por vía oral en la luz intestinal principalmente a través de los enterocitos de absorción ubicados en las lagunas y plicas intestinales ( Choi y Snider, 2019 ; Ruder et al., 2019 ; Yamamoto et al., 2020 ). En la última década, un número cada vez mayor de estudios ha revelado que el intestino también se considera un órgano inmunológico crítico debido a que está expuesto y desafiado con microorganismos patógenos invasivos exógenos en la luz intestinal ( James et al., 2020 ; Muller et al. , 2020 ; Zhou et al., 2020). Se inducen varios mecanismos de autoprotección con la invasión, incluido el desencadenamiento de la formación de inflamasomas, trampas extracelulares de neutrófilos, secreción de citocinas proinflamatorias y otras respuestas inflamatorias e inmunitarias en la pared intestinal. Esos mecanismos limitan en gran medida la invasión de factores patógenos a través de la pared intestinal ( Bischoff et al., 2014 ; Tong and Tang, 2017 ; Ye et al., 2019 ; Zhou et al., 2020). Sin embargo, a pesar de las numerosas investigaciones sobre el intestino, todavía hay preguntas sin resolver o incluso contradicciones sobre los temas del desarrollo y componente del sistema inmunológico en el intestino y cómo el sistema inmunológico intestinal responde al estrés externo e interno. Hasta el momento, un gran número de estudios han revelado que durante el proceso de autodefensa intestinal, la barrera de la mucosa intestinal ha sido ampliamente investigada y reconocida como el factor más importante en el sistema de defensa intestinal. La barrera de la mucosa intestinal funciona para mantener la homeostasis de la microbiota intestinal y la coexistencia pacífica de los organismos ( Sánchez de Medina et al., 2014 ; Jarret et al., 2020).). En los siguientes contenidos se introducirán en detalle los componentes, funciones y relaciones con las enfermedades intestinales.

Hasta el momento, se ha revelado que la barrera de la mucosa intestinal generalmente está compuesta por tres capas, incluida la capa de moco en la superficie, la capa de células epiteliales y la capa de células inflamatorias e inmunitarias en la submucosa ( Zhang et al., 2017 ; Wang et al. ., 2018c ; Schroeder, 2019 ). La capa de moco se conoce como una capa similar a un gel en la superficie de la mucosa que contiene numerosos tipos de proteínas, carbohidratos y lípidos en el moco. La capa de moco funciona evitando el contacto directo entre las células epiteliales y la microbiota intestinal ( Vita et al., 2019 ; Pelaseyed and Hansson, 2020). Las células epiteliales intestinales en la segunda capa de la barrera de la mucosa intestinal incluyen principalmente enterocitos absorbentes, células de Paneth, células caliciformes, células de microvellosidades, células enteroendocrinas y células en penacho. El contenido de esas células contribuye a la absorción de la nutrición y a la secreción de moco y proteínas funcionales ( Goll y van Beelen Granlund, 2015 ; Wu et al., 2019 ; Yin et al., 2019 ). Además, las células inflamatorias e inmunitarias de la submucosa, como macrófagos, neutrófilos y linfocitos, pueden desencadenar respuestas de autodefensa a través de endocitosis, presentación de antígenos y secreción de citoquinas. Esas células en la tercera capa luchan contra la invasión de patógenos ( Bui et al., 2018 ;Luissint et al., 2019 ; Ho et al., 2020 ). Sin embargo, la alteración del equilibrio de la microbiota y el daño de la barrera de la mucosa intestinal tienden a desencadenar la sobreinducción de procesos de autodefensa, incluido el estrés oxidativo, la formación de inflamasomas, etc. La inducción abrumadora de esos mecanismos de autodefensa da como resultado varios trastornos intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII; Ramos y Papadakis, 2019 ; Han et al., 2020 ; Watanabe et al., 2020 ). Como resultado, centrarse en el mantenimiento de la homeostasis de la microbiota intestinal y suprimir las respuestas inmunitarias e inflamatorias autodefensivas abrumadoramente inducidas sirve como una vía eficaz para el tratamiento de la EII.

La autofagia se considera un proceso metabólico vital. Es para degradar y reciclar proteínas de vida prolongada o mal plegadas y orgánulos inútiles en condiciones de estrés que dependen de los lisosomas ( Dikic y Elazar, 2018 ; Racanelli et al., 2018 ). Desde que se informó inicialmente a mediados de la década de 1950, se ha demostrado que la autofagia está involucrada en la patogénesis y la progresión de varios tipos de enfermedades ( Li y Chen, 2019 ; Yamaguchi, 2019 ; Keller et al., 2020 ; Yim y Mizushima, 2020 ) . En la EII, se ha revelado ampliamente que la autofagia regula la aparición y el desarrollo de la EII a través de la modulación inmunitaria e inflamatoria ( Iida et al., 2017 ;Palmela et al., 2018 ; Wang et al., 2018b ; Hooper et al., 2019 ). Los estudios modernos indican que centrarse en la autofagia podría servir como una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la EII. Con base en esa evidencia, aquí en este documento, se revisará la literatura más reciente sobre autofagia y EII y se discutirá el papel de la autofagia en la EII. Nuestro objetivo es proporcionar una visión novedosa en el tratamiento de la EII aprovechando la autofagia en esta revisión.

Parte I: Autofagia en la EII

Características biológicas de la autofagia

La autofagia es un proceso celular catabólico, a través del cual algunos agregados de proteínas y orgánulos dañados se degradan en elementos metabólicos a través de los lisosomas para reciclarlos y mantener la homeostasis y la vitalidad de las células ( Allen y Baehrecke, 2020 ; Yang y Klionsky, 2020 ). El proceso de autofagia existe ampliamente en casi todos los tipos de células y se conserva evolutivamente desde la levadura hasta los mamíferos ( Bento et al., 2016 ; Reggiori and Ungermann, 2017 ; Tyler and Johnson, 2018 ). Según el modo de entrega de la carga y la función fisiológica, la autofagia se divide principalmente en tres formas clásicas, que incluyen macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas.Xilouri y Stefanis, 2016 ; Wang et al., 2018a ; Cerri y Blandini, 2019 ). La macroautofagia se descubre como un proceso catabólico caracterizado por el secuestro de materiales degradantes en autofagosomas de doble membrana, que posteriormente se fusionan con lisosomas para su degradación ( Yu et al., 2018 ; Lieberman y Sulzer, 2020 ). La microautofagia es una forma no selectiva de autofagia, a través de la cual los materiales citoplásmicos en degradación se engullen a través de la invaginación de las membranas lisosomales/vacuolares ( Mijaljica et al., 2011 ; Li y Hochstrasser, 2020 ). La autofagia mediada por chaperonas es una forma de autofagia selectiva que se basa en la presentación de chaperonasa través de cierto motivo objetivo en las proteínas sustrato y chaperones lisosomales ( Yang et al., 2019 ; Dash et al., 2020 ). Dado que la macroautofagia es hasta ahora la forma de autofagia más estudiada y se ha informado que está involucrada en enfermedades, aquí en esta revisión, discutiremos principalmente las características biológicas de la macroautofagia y su papel en la EII (en adelante, «autofagia»).

La inducción de la autofagia incluye principalmente dos pasos según nuestras revisiones anteriores ( Shao et al., 2016 ; Wang et al., 2018a ). En el primer paso, los materiales del sustrato, como las proteínas agregadas, están rodeados por un fagóforo en forma de copa con una membrana de bicapa lipídica, que posteriormente se secuestra en autofagosomas con forma de esfera de doble membrana. La formación de fagóforos exige la formación del complejo del gen 1 relacionado con la autofagia (ATG1) y el complejo de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) de clase III, con la quinasa similar a Unc-51 (ULK1, también conocida como Atg1 en levadura), FIP200, ATG13, Ensamblaje ATG101 para el complejo ATG1 y Beclin-1, ATG14, clasificación de proteína vacuolar 15 (VPS15) y VSP34 para el complejo PI3K ( Bento et al., 2016 ; Wang et al., 2018a)). El proceso de expansión de la membrana de los fagoforos a los autofagosomas depende de la formación del complejo ATG5-ATG12-ATG16L1 ( Sheng et al., 2018 ). En el segundo paso, los autofagosomas eliminan las «proteínas de la cubierta (LC3-II)» en la superficie y se fusionan con los lisosomas con la ayuda de ATG3 y ATG7 para la formación de los autolisosomas funcionales ( Nath et al., 2014 ). En la aparición de la autofagia, están involucrados más de 30 ATG. Además, dos vías de señalización clásicas son vitales en la regulación del proceso de autofagia. El objetivo de rapamicina en mamíferos PI3K de clase I (mTOR) se ilustra como una vía inhibidora de la autofagia a través dela estimulación del complejo mTOR 1 (mTORC1), con la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) considerada como el clásico supresor aguas arriba ( Bork et al., 2020 ; Kaleagasioglu et al., 2020 ; Tamaddoni et al., 2020 ). La otra vía reguladora se considera una vía inductiva, que depende de la formación del complejo PI3K-Beclin-1 de clase III ( Tong et al., 2015 ; Ohashi et al., 2019 ).

En los últimos años, se ha explorado ampliamente el papel de la autofagia en enfermedades, incluidas enfermedades cardiovasculares como el infarto de miocardio ( Liu et al., 2020 ; Shi et al., 2020 ) y la aterosclerosis ( Wang et al., 2019 ; Cao et al., 2020 ), trastornos neurodegenerativos como la esclerosis múltiple ( Shao et al., 2017 ; Andhavarapu et al., 2019 ), enfermedades metabólicas como la diabetes ( Marasco and Linnemann, 2018 ; Ding et al., 2020 ) y obesidad ( Bartelt y Widenmaier, 2020 ) y trastornos inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario como la EII ( Dalmasso et al., 2019 ; Tan et al., 2019; Sola Tapias et al., 2020 ), y artritis ( Vomero et al., 2018 ). Aunque se ha revelado el efecto supresor inflamatorio e inmunológico de la autofagia, algunos investigadores también identificaron la autofagia como una forma de muerte celular. Señalaron que la inducción de autofagia en ciertas condiciones podría conducir a la llamada “muerte celular autofágica” ( Denton and Kumar, 2019 ; Ma et al., 2020 ; Zhang et al., 2020a ). Dada esa evidencia, los mecanismos de autofagia en las enfermedades son complicados. En los siguientes contenidos, el papel de la autofagia en la EII se describirá y discutirá en detalle.

Autofagia en la patogenia y progresión de la EII

La EII se reconoce como un trastorno crónico con factores patógenos que incluyen alteración de la microbiota intestinal, daño de la barrera mucosa, mutación genética y cierta estimulación ambiental ( Kelsen y Sullivan, 2017 ). La incidencia de EII aumentó significativamente y la edad de la patogenia se está volviendo cada vez más joven en las últimas décadas ( Kelsen et al., 2019 ). La EII comprende dos enfermedades inflamatorias idiopáticas crónicas, a saber, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC) ( Sairenji et al., 2017 ). Se ha informado ampliamente que la autofagia produce un efecto importante en el inicio y desarrollo tanto de la CU como de la EC. En los siguientes contenidos de esta sección, se discutirá el papel de la autofagia en UC y CD, respectivamente (ilustrado enFigura 1 ).Figura 1

FIGURA 1 . Ilustración esquemática del papel de la autofagia en la EII. El abrumador estrés inflamatorio e inmunológico en el intestino contribuye a la patogénesis y progresión de la EII. Ante la aparición de CU, se induce la autofagia intestinal y produce efectos sobre la CU a través dela modulación de ATF4, VDR, NRBF2, Metrnl, regulación de la microbiota intestinal, etc. En la EC, se ha informado que la mutación o deleción de algunos genes relacionados con la autofagia, incluidos ATG16L1, IRGM, ULK-1, XBP-1, NOD2, ATG4, TCF4 y LRRK2, son vitales en el inicio y desarrollo de la EC. EII, enfermedad inflamatoria intestinal; CU: colitis ulcerosa; EC, enfermedad de Crohn; ATF4, factor de transcripción activador 4; VDR, receptor de vitamina D; NRBF2, factor de unión al receptor nuclear 2; ATG16L1, proteína 1 similar a la proteína 16 relacionada con la autofagia; IRGM, GTPasa M relacionada con la inmunidad; ULK-1, quinasa-1 similar a Unc-51; XBP-1, proteína 1 de unión a caja X empalmada-1; NOD2, dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene la proteína 2; TCF4, factor de transcripción 4; LRRK2, repetición rica en leucina serina/treonina-proteína quinasa 2.

Autofagia en UC

La CU es un trastorno crónico recurrente que afecta a todo el colon y el recto ( Ko et al., 2019 ). Hasta el momento, se ha revelado que la anomalía del sistema inmunitario, el medio ambiente, la alteración de la microbiota intestinal, la infección exógena y ciertas mutaciones genéticas contribuyen a la CU ( Feuerstein et al., 2019 ; Singh et al., 2019 ; Murphy et al., 2020 ). Sin embargo, la patogenia específica sigue sin aclararse. La CU a menudo se propaga desde el recto hasta el colon distal y finalmente implica el daño inflamatorio de todo el intestino grueso ( Ko et al., 2019 ; Pravda, 2019 ). La aparición y el desarrollo de la CU a menudo conducen al síndrome de desnutrición, megacolon tóxico e incluso cáncer colorrectal.Burke et al., 1997 ; Gallinger et al., 2017 ). En los últimos años, se ha explorado ampliamente el papel de la autofagia en la CU. En pacientes con CU activa, el nivel de activación del factor de transcripción 4 (ATF4), una importante proteína relacionada con la autofagia, disminuyó significativamente en la mucosa intestinal inflamada en comparación con la mucosa normal. Los hallazgos revelados por ese estudio indican la reducción del proceso de autofagia en la aparición de CU ( Hu et al., 2019 ). La evidencia reciente demostró que la activación del receptor nuclear intestinal de vitamina D (VDR) podría regular a la baja la inflamación intestinal mediante la inducción de la supresión del inflamasoma mediada por autofagia ( Bakke y Sun, 2018 ; Karimi et al., 2019).; Ley et al., 2019 ). También se observó una baja expresión de VDR y una disfunción de la señalización de vitamina D/VDR en pacientes con CU ( Bakke and Sun, 2018 ). Además, Zhou et al. (2018) revelaron la deficiencia de flujo de autofagia dependiente de mTOR en células epiteliales intestinales humanas de pacientes con CU activa. Esos hallazgos sugieren la correlación entre el deterioro de la autofagia inicial y la aparición de CU. Sin embargo, en condiciones de inflamación intestinal, se demostró que algunos tipos de microbiota, como la Escherichia coli invasora adherente , se adhieren a las células epiteliales intestinales y escapan a la eliminación de la autofagia a través de los macrófagos internos tragados ( Palmela et al., 2018 ).

En los estudios actuales sobre CU, el sulfato de dextrano sódico (DSS) se aplica ampliamente para la creación de modelos animales de CU, lo que facilita significativamente el estudio de CU ( Martin et al., 2016 ; Nunes et al., 2018 ). En modelos de CU inducidos por DSS, Wu et al. (2020) informaron que el factor de unión al receptor nuclear 2 (NRBF2), una subunidad reguladora del complejo Beclin-1-ATG14-VPS15-VSP34 relacionado con la autofagia, era necesario para la eliminación de las células apoptóticas y la supresión de la inflamación durante la colitis inducida por DSS. Los estudios demostraron que la autofagia contribuyó al mantenimiento y la restauración de la homeostasis de la microbiota intestinal en modelos de CU inducidos por DSS. Esos estudios indican que mejorar el nivel de autofagia probablemente sirva como un regulador potencial de la microbiota intestinal.ng, 2015 ; Xuan et al., 2020 ; Zha et al., 2020 ). Además, recientemente fue demostrado por Zhang et al. (2020b) que la eliminación específica de Metrnl intestinal en las células epiteliales produjo un efecto perjudicial en la gravedad de la CU a través de la reducción de la autofagia en las células epiteliales en modelos de colitis inducida por DSS. Se demostró que la señalización AMPK-mTOR-p70S6K, una vía autofágica clásica, está involucrada en este proceso ( Zhang et al., 2020b).). De acuerdo con esos hallazgos, estudios recientes realizados por nuestro laboratorio demostraron que la inducción de autofagia mediada por AMPK-mTOR-p70S6K a través de la activación de ciertos receptores contribuyó a la atenuación de los síntomas de CU y a la supresión de la inflamación intestinal en modelos de ratones inducidos por DSS ( Ke et al. al., 2016 ; Shao et al., 2019a ). Todos esos estudios sugieren el papel paliativo de la autofagia en el inicio y desarrollo de la CU.

Sin embargo, como mencionamos anteriormente, la inducción de la autofagia bajo ciertas condiciones o la inducción abrumadora de la autofagia podría producir efectos negativos en las células al desencadenar la muerte celular autofágica. En la EII, se ha informado que la deficiencia de erbina, una proteína requerida para la polaridad de las células epiteliales, exacerbó significativamente la inducción del proceso de autofagia y la muerte celular autofágica en modelos de ratones inducidos por DSS ( Shen et al., 2018 ). El daño de las células epiteliales intestinales desencadenó la inflamación intestinal y exacerbó la gravedad de los síntomas de la CU ( Shen et al., 2018). Con base en esa evidencia, para aprovechar de manera segura la autofagia en el tratamiento de la CU, se requieren más estudios para explorar la vía para inducir adecuadamente la autofagia.

Autofagia en CD

La EC es un tipo de enteritis localizada o regional de etiología desconocida asociada con factores patogénicos que incluyen inmunidad alterada, estrés ambiental, herencia familiar y ciertas mutaciones genéticas ( Harb, 2015 ; Torres et al., 2017 ; Kienle, 2018 ). La EC a menudo comienza en la región del ciego perineal y se disemina a todo el colon y el íleon distal en combinación con algunas complicaciones extraintestinales ( Kienle, 2018 ). En comparación con la CU, la EC tiende a verse más afectada por factores genéticos. Previamente, un estudio europeo de gemelos informó que la concordancia probanda en gemelos monocigóticos fue de 58,3 y 6,3% en EC y CU, respectivamente ( Tysk et al., 1988).). Sin embargo, en gemelos dicigóticos, la concordancia probando se redujo al 3,9% en EC y no fue significativa en CU ( Tysk et al., 1988 ). Según varios estudios de asociación del genoma completo (GWAS) realizados en 2007, la mutación de algunos genes relacionados con la autofagia, incluidos ATG16L1 y GTPasa M relacionada con la inmunidad ( IRGM ), dos importantes proteínas relacionadas con la autofagia, estaban muy relacionadas con la patogenia. de EC ( Tysk et al., 1988 ; Hampe et al., 2007 ). Buison et al. ( Rioux et al., 2007 ) revelaron que los polimorfismos de genes relacionados con la autofagia, incluidos IRGM , quinasa-1 similar a Unc-51 ( ULK-1 ) y proteína 1 de unión a caja X spliced-1 (XBP-1 ), se asociaron con la incapacidad de los macrófagos para controlar la replicación de E. coli adherente invasiva asociada a CD . Demostraron que, en comparación con la de pacientes con CU o controles sanos, la tasa de supervivencia de E. coli adherente invasiva aumentó significativamente en pacientes con CD con polimorfismo IRGM asociado a CD ( p = 0,05) y disminuyó en aquellos con polimorfismos XBP asociado a CD. -1 ( p = 0,026) y ULK-1 asociado a CD ( p = 0,033; Rioux et al., 2007 ). Además, algunos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de ATG16L1, como rs2241880 y rs6754677, se han detectado en pacientes con EC y se ha demostrado que están asociados con la aparición de EC ( Baradaran Ghavami et al., 2019 ; Buisson et al., 2019 ; Kee et al., 2020 ; Tsianos et al., 2020) ; Varma et al., 2020 ). NOD2 es un importante inductor de autofagia mediante el reclutamiento de ATG16L1 en la membrana celular ( Park y Jeen, 2019 ). En pacientes con EC, se ha demostrado que la mutación de la proteína 2 ( NOD2 ) que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos conduce a la homeostasis de la microbiota intestinal y a la inducción excesiva de respuestas inflamatorias intestinales ( Frade-Proud’Hon-Clerc et al., 2019 ;Waldschmitt et al., 2019 ; Belyayev et al., 2020 ). Además de NOD2 , IRGM , ULK-1 y XBP-1 , revisamos recientemente que la mutación o eliminación de algunos otros genes relacionados con la autofagia, incluidos ATG4 , factor de transcripción 4 ( TCF4 ), serina/treonina repetida rica en leucina -proteína quinasa 2 ( LRRK2 ) y ATG5 en células de Paneth, se relacionaron con la patogénesis de la EII, especialmente la EC ( Wang et al., 2018c ). Además de la mutación del gen de la autofagia, Lu et al. (2014)también mostró que microRNA106B y microRNA93 podrían afectar la eliminación de bacterias asociadas a CD de las células epiteliales a través de la combinación de ATG16L1, inhibiendo así la formación de autofagosomas y la erradicación de bacterias intracelulares dependiente de la autofagia.

La administración intrarrectal de ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) disuelto en etanol fue aplicada inicialmente por Morris et al. (1989) para la creación de modelos animales de CD. Hasta el momento, en modelos de EC inducidos por TNBS, se reportó que la administración de 3-metiladenina (3-MA) ​​para el bloqueo de la autofagia agravó los síntomas de la EC y la inflamación intestinal, sugiriendo el efecto protector de la autofagia en la EC ( Macias-Ceja et al., 2017 ). Además, Gerster et al. (2015) reveló que la autofagia inducida por el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) condujo al reclutamiento de I κ fosforiladoquinasa B al compartimiento del autofagosoma. Dicho reclutamiento evitó la inflamación intestinal mediada por factor nuclear-κB (NF-κB) en modelos de CD inducidos por TNBS. Sin embargo, ha sido demostrado por Banerjee et al. (2019) que la administración de TNBS per se podría inducir la autofagia intestinal hacia la muerte celular autofágica, lo que indica la limitación de los modelos de CD inducidos por TNBS en el estudio de la autofagia.

Parte II: Aplicación de Reguladores de Autofagia en el Tratamiento de la EII

Como se discutió anteriormente, la autofagia está muy involucrada en la patogénesis y progresión de la EII. Hasta el momento disponemos de algunos reguladores de la autofagia en el tratamiento de la EII, aunque la mayoría de ellos no han sido aplicados en la práctica clínica. De aquí en adelante, los tipos más populares de dichos agentes, incluidos los inhibidores del inflamasoma bien estudiados y los reguladores de la microbiota intestinal, se presentarán en los siguientes contenidos (enumerados en la Tabla 1 ).Tabla 1

TABLA 1 . Posibles mecanismos farmacológicos de los reguladores de la autofagia en el tratamiento de la EII.

Inhibidores del inflamasoma aprovechando la autofagia

El inflamasoma se reconoce como un oligómero multiproteico responsable de activar las respuestas inflamatorias ( Mariathasan et al., 2004 ). Pertenece a la familia de la inmunidad innata, existiendo principalmente en las células epiteliales y en la mayoría de las células inflamatorias e inmunes como los macrófagos y las células dendríticas en el intestino ( Lei-Leston et al., 2017 ; Song and Li, 2018 ; Shao et al. , 2019b ). La diafonía entre el inflamasoma y la autofagia ha sido bien estudiada en muchos trastornos ( Harris et al., 2017 ; Deretic and Levine, 2018). Hasta ahora, se han descrito varios miembros de los inflamasomas, incluido el dominio de pirina de la familia NLR que contiene 1 (NLRP1), NLRP2, NLRP3, la proteína 4 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa de la familia NLR (NLRC4) y los sensores de ADN de doble cadena ausentes en el melanoma 2 ( AIM2) ( Suárez y Buelvas, 2015 ). Entre ellos, el inflamasoma NLRP3 es la forma de inflamasoma más caracterizada y estudiada, que pertenece a un miembro de la inmunidad innata y forma especial de reacción inflamatoria ( Huang et al., 2020 ; Zewinger et al., 2020 ). El inflamasoma NLRP3 consta de tres componentes, incluida la proteína NLRP3, la proteína adaptadora asociada a la apoptosis, la proteína tipo mota (ASC) y la procaspasa-1 ( Col et al., 2015).). Se produce principalmente en células inflamatorias e inmunitarias, como macrófagos, células NK y linfocitos ( Rathinam et al., 2019 ). Se ha demostrado que en el reconocimiento de algunos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), se acumulan los componentes reactivos del inflamasoma NLRP3, seguido de la formación del complejo inflamasoma NLRP3. La formación exitosa del inflamasoma NLRP3 induce la transformación de la procaspasa-1 en caspasa-1 enzimática, que cataliza la maduración de interleucina (IL)-1β e IL-18 fuera de las células para estimular la cascada de reacción inflamatoria ( Schroder et al., 2010). Shao et al., 2018 Swanson et al., 2019). Hasta ahora, nosotros y otros investigadores hemos revelado que la sobreactivación del inflamasoma NLRP3 contribuye en gran medida a la aparición y el desarrollo de la EII ( Mangan et al., 2018 ; Mao et al., 2018 ; Shao et al., 2019b ). Según estudios recientes, se ha informado que algunos reguladores de la autofagia alivian la EII mediante la supresión de la activación del inflamasoma NLRP3 ( Ke et al., 2016 ; Zhao et al., 2017 ; Liu et al., 2018 ; Mai et al., 2019 ; Shao et al., 2019a ; Saber y El-Kader, 2020 ).

Por ejemplo, se demostró que un activador de AMPK de molécula pequeña (GL-V9) degradó significativamente el complejo inflamasoma NLRP3 en macrófagos a través de la inducción de autofagia, protegiendo así contra la colitis ( Zhao et al., 2017 ). Liu et al. (2018) revelaron que el ginsenósido Rd (Rd), un conocido derivado triterpenoide tetracíclico, atenuó significativamente la gravedad de la colitis en modelos de CU inducida por DSS a través de la inducción de la inactivación del inflamasoma NLRP3 mediada por mitofagia impulsada por p62. También se demostró que otro derivado natural, la palmatina, mejora la colitis inducida por DSS mediante la promoción de la supresión del inflamasoma NLRP3 mediada por mitofagia ( Mai et al., 2019 ). Además, Saber y El-Kader (2020)demostraron que la terapia combinada de metformina y MCC950 produjo un efecto protector sobre la CU y podría convertirse en un candidato en el futuro tratamiento de la CU. Demostraron que la metformina/MCC950 atenuó la colitis inducida por DSS a través de la inhibición del inflamasoma NLRP3 mediada por autofagia mediante la modulación de la interacción de la proteína de choque térmico 90 (HSP90)/NLRP3. Recientemente, dos estudios nuestros informaron el efecto anticolitis de los inhibidores del inflamasoma NLRP3 aprovechando la regulación de la autofagia ( Ke et al., 2016 ; Shao et al., 2019a). En un estudio, descubrimos que la activación de la vía antiinflamatoria colinérgica mediante la administración del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7 (α7nAChR) alivió la colitis inducida por DSS. El proceso de alivio fue a través de la supresión mediada por autofagia de la producción de IL-1β e IL-18 relacionada con el inflamasoma NLRP3 relacionada con la vía de señalización AMPK-mTOR-p70S6K ( Shao et al., 2019a ). Se encontraron resultados similares en otro estudio realizado por nosotros, que reveló que el agonista del receptor cannabinoide 2 (CB2R) contribuyó a la mejora de la colitis inducida por DSS a través de la inducción de la autofagia mediada por AMPK-mTOR-p70S6K y la inhibición del inflamasoma NLRP3 ( Ke et al. al., 2016 ).

Reguladores de la microbiota intestinal aprovechando la autofagia

La microbiota intestinal se reconoce como diversas colonias bacterianas que se plantan en el intestino. La microbiota intestinal generalmente se divide en cuatro filos, a saber, Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria, entre los cuales se ha demostrado que Bacteroidetes y Firmicutes son comunidades dominantes en el intestino ( Frank et al., 2007 ; Sender et al., 2016 ; Zhang et al., 2017 ). Está ampliamente explorado que la alteración de la homeostasis de la microbiota intestinal está altamente involucrada en la aparición y desarrollo de la EII ( Caruso et al., 2020 ; Lavelle and Sokol, 2020 ; Neurath, 2020). Como resultado, restaurar la homeostasis de la microbiota intestinal proporciona una estrategia terapéutica potencial y eficaz en el tratamiento de la EII.

Se ha revelado que la autofagia juega un papel importante en la regulación de la microbiota intestinal. Por ejemplo, fue demostrado por Chu et al. (2016) que la mutación de ATG16L1 y NOD2 relacionados con la autofagia condujo a la inactivación del proceso de autofagia no canónico, lo que resultó en la disbiosis de la microbiota intestinal en la EII. Hay otro estudio sobre la EII que descubre el efecto de la mutación genética relacionada con la autofagia en la microbiota intestinal involucrada en la inducción de la respuesta proteica desplegada (UPR; Hooper et al., 2019 ). Además, Bel y Hooper (2018)informó el papel regulador de la autofagia secretora de las células de Paneth en la microbiota intestinal en pacientes con EC. Exploraron el efecto de los genes relacionados con la autofagia en el sistema de defensa intestinal. Recientemente, se ha informado ampliamente que una de las formas selectivas de autofagia, llamada xenofagia, contribuye a modular la microbiota intestinal en la EII. La xenofagia se reconoce como el proceso de autofagia que engulle patógenos intracelulares, porque conduce a la eliminación de microbios extraños ( Sui et al., 2017 ). Se informó que las células epiteliales intestinales con una mutación de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en ATG16L1 exhibieron menos xenofagia, lo que condujo a la disfunción de la barrera epitelial ( Lopes et al., 2018 ). Además, Kim et al. (2019)han demostrado la participación de algunos genes relacionados con la autofagia, incluidos ATG16L1 , IRGM , ATG7 y p62, en el mantenimiento de la homeostasis intestinal mediante el desencadenamiento de la xenofagia. Esos estudios indicaron que aprovechar la autofagia, especialmente la xenofagia, podría facilitar el desarrollo de nuevas oportunidades terapéuticas para la EII.

Hasta el momento, hay varias terapias disponibles para el alivio de la EII que aprovechan la modulación de la microbiota intestinal mediada por la autofagia ( Sun, 2016 ; Bakke y Sun, 2018 ; Kokten et al., 2018 ; Xuan et al., 2020 ). Se ha informado que la vitamina D promovió la autofagia intestinal, aliviando así la EII ( Sun, 2016 ). Se demostró que la señalización de la vitamina D/VDR es beneficiosa para mantener y restaurar la homeostasis de la microbiota intestinal ( Bakke and Sun, 2018 ). Además, Kokten et al. (2018)demostraron que la inhibición del receptor desencadenante expresado en las células mieloides-1 (TREM-1) contribuyó a la restauración de la actividad de autofagia deteriorada, regulando así positivamente la microbiota intestinal en ratones con colitis. Xuan et al. (2020) descubrieron que Galangin, un flavonoide natural, podría luchar contra la colitis inducida por DSS a través de la promoción de la regulación de la microbiota intestinal mediada por la autofagia. Se demostró que la modulación de la reacción inflamatoria y las actividades de la mieloperoxidasa están involucradas en este proceso.

Conclusión

Con todo, estudios recientes han revelado el papel de la autofagia en la patogénesis y progresión de la EII. Además, tenemos la suerte de contar con varias terapias relacionadas con la autofagia, que han demostrado ser efectivas en la mejora de la EII. Como hemos discutido anteriormente, se ha demostrado que varios agentes que aprovechan la autofagia son efectivos en el tratamiento de la EII. Esos agentes incluyen algunos inhibidores del inflamasoma, especialmente aquellos que se dirigen al inflamasoma, y ​​algunos reguladores de la microbiota intestinal. Sin embargo, aunque los mecanismos de la EII se han investigado ampliamente, los mecanismos moleculares específicos de la EII siguen sin aclararse, lo que limita en gran medida el desarrollo de nuevos tratamientos para la EII. Además, debido al complicado efecto de la autofagia en la EII,