Como afectan las sanciones económicas y los embargos a la salud de los países.

The impact of economic sanctions on health and health systems in low-income and middle-income countries: a systematic review and narrative synthesis

Matteo Pinna Pintor,1 Marc Suhrcke,1,2 and Christoph Hamelmann3

Recientemente, la OMS encargó una revisión de la evidencia sobre si las sanciones afectan la salud y los sistemas de salud en los países de ingresos bajos y medianos (y, en caso afirmativo, por qué). Las sanciones económicas restringen los vínculos económicos habituales entre estados para perseguir objetivos de política exterior. Los países de ingresos bajos y medios (PIBM) ocupan un lugar destacado entre los estados destinatarios. La falta de una evaluación prospectiva de riesgos y de experiencia de episodios pasados ​​clave genera preocupación sobre posibles impactos adversos para la salud de los civiles. Sin embargo, las afirmaciones sobre efectos adversos a menudo han sido controvertidas y los resúmenes actuales tienen una cobertura geográfica y una evaluación de calidad limitadas.

Las sanciones económicas (en adelante, «sanciones» o «embargo») son restricciones a los vínculos comerciales y financieros habituales impuestas por uno o más estados a un objetivo, generalmente un estado, para inducir cambios en su conducta política o su constitución. 1–5 Las medidas adoptadas reflejan la evolución de las oportunidades para infligir pérdidas económicas en la economía global: prohibición de importar y/o exportar bienes y servicios, ya sea de base amplia o limitada a productos estratégicos como armas y recursos naturales; retención de transacciones financieras (por ejemplo, inversión extranjera directa, asistencia militar, ayuda humanitaria o de desarrollo); confiscación de activos y prohibiciones de viajar aplicadas a personas y entidades incluidas en la lista 

Durante la Guerra Fría, las alianzas dentro de los bloques limitaron su alcance 4 y el Consejo de Seguridad de la ONU utilizó su poder para imponer «medidas que no implicaban el uso de la fuerza armada», incluida «la interrupción total o parcial de las relaciones económicas» 6 sólo dos veces (Rodesia 1965– 1979, Sudáfrica 1962–1994). A principios de la década de 1990 aumentó el uso de sanciones, como alternativa o complemento a la intervención militar, y a menudo se las presenta como un método benigno de resolución de disputas, consistente en esencia con los derechos humanos. Sin embargo, los relatos de episodios destacados en Haití (1991-1994) e Irak (1990-2003) generaron una preocupación generalizada de que la carga del aislamiento económico pudiera recaer sobre los civiles. 4 5 7 Estos acontecimientos movilizaron a la profesión médica 8–11 ; generó controversia sobre la ética de las sanciones y la posibilidad de eliminar su carácter potencialmente indiscriminado 12-16 y estimuló la investigación empírica sobre las causas y consecuencias de las sanciones. 17–19 Recientemente, la cuestión ganó renovada importancia a medida que se impusieron o endurecieron las sanciones contra Irán, Siria, Venezuela y Rusia.

Cuando las sociedades eligen su conducta durante las disputas internacionales, se deben considerar las consecuencias adversas para los civiles. Cualquier análisis de bienestar de este tipo dependerá de los objetivos sociales, que pueden permitir, en diversos grados, equilibrar las consideraciones políticas y humanitarias; sobre todos los costos y beneficios (sanitarios y no sanitarios) de las sanciones; y sobre los costos y beneficios de opciones alternativas, que pueden incluir «ir a la guerra o dejar impunes crímenes importantes, como el genocidio». 5 Este último punto subraya la importancia del pensamiento contrafactual al proporcionar un terreno empírico para ayudar a la deliberación normativa sobre las sanciones. Recientemente, la OMS encargó una revisión de la evidencia sobre si las sanciones afectan la salud y los sistemas de salud en los países de ingresos bajos y medianos (y, en caso afirmativo, por qué). Este artículo presenta los hallazgos clave de la revisión, mejorando los resúmenes anteriores en términos de amplitud de la cobertura y proporcionando una evaluación más sistemática de la validez interna y los mecanismos.

Marco conceptual: las sanciones como experimentos naturales

Los experimentos naturales son eventos probabilísticos, con un mecanismo de asignación desconocido, que son externos a los sujetos de la población de estudio. 108 Al evaluar las consecuencias para los civiles, esta definición reciente se aplica claramente a las sanciones.

Mecanismo de asignación desconocido . Si bien los objetivos declarados de las sanciones pueden incluir consideraciones humanitarias, y se han desarrollado directrices de seguimiento para este fin, 97 la recopilación de datos pertinentes no se incorpora periódicamente en su implementación. Además, la formulación de políticas de sanciones suele ser opaca. Como resultado, la información pública sobre los determinantes, el momento y las características de las sanciones no está disponible por adelantado y es incompleta en retrospectiva. Esto contrasta con el entorno experimental clásico, donde los evaluadores especifican prospectivamente la probabilidad de que cada unidad sea asignada a cada uno de los grupos del estudio y las exposiciones asociadas (el «mecanismo de asignación»). Se desconoce el mecanismo de asignación de sanciones y su evaluación pertenece firmemente al ámbito de los estudios observacionales retrospectivos.

Exposición externa . El riesgo de que un país incurra en sanciones está determinado en gran medida por las decisiones políticas y el comportamiento de los gobiernos nacionales y extranjeros. En particular, si bien los gobiernos pueden subestimar o sobreestimar el riesgo asociado a una conducta particular, en general son capaces de anticipar un orden de riesgo. Sin embargo, los civiles del país suelen tener poca influencia en estos procesos. La influencia sobre el comportamiento político de los gobiernos está mediada por instituciones y acciones colectivas y, por lo tanto, es indirecta e incierta, especialmente en ámbitos de políticas que influyen en el riesgo de sanciones. Los civiles también enfrentan límites claros a la hora de influir en su propia exposición individual si su país es sancionado o se prevé que lo será. El gran tamaño de los objetivos (normalmente países enteros) limita la capacidad general de las poblaciones para evitar la exposición mediante la reubicación, y los individuos enfrentan limitaciones obvias a la hora de preservar para sí mismos los vínculos económicos formalmente interrumpidos. En resumen, hay razones prima facie para creer que los civiles no se autoseleccionan para recibir sanciones. Siguiendo la terminología econométrica, 109 la imposición de sanciones es, por lo tanto, «externa» a (es decir, no directamente afectada por) las decisiones de los miembros de la población en riesgo. Finalmente, la implementación de sanciones suele ser mucho más rápida que el tiempo necesario para que el gobierno y la población de un país reorganicen su economía y eviten todas las consecuencias. Más bien, estas respuestas estratégicas probablemente modifican el efecto de las sanciones y, por lo tanto, pertenecen a él.

Esta definición, basada en características generales del tema, representa una heurística útil. Su valor radica en sugerir elementos deseables para el diseño del estudio. El supuesto de externalidad debe estar respaldado por evidencia de antecedentes y operacionalizado mediante una medición precisa del momento y la cobertura geográfica de las sanciones. Como la externalidad corrobora pero no implica falta de confusión, 108 109 no disminuye la necesidad de controlar las diferencias de base en los resultados, probablemente causadas por factores de confusión que no surgen de decisiones individuales, por ejemplo, los shocks correlacionados que a menudo anticipan, acompañan o siguen a las sanciones: los conflictos armados. , desastres naturales e inestabilidad política y económica a gran escala.

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Resultados

De las 185 fuentes incluidas, 31 calificaron como básicas (tabla 1figura complementaria en línea A1.1 ). La literatura proviene principalmente de revistas médicas revisadas por pares (Figura 2), y rastrea los principales episodios de sanciones en los años 1990 (Irak, Cuba, Haití) y 2010 (Irán) (figura 3figura complementaria en línea A5.6 ). Aunque la mayoría de las investigaciones originales contienen información cuantitativa, pocos estudios estiman diferencias grupales o coeficientes de regresión, y solo uno aplica métodos cuasiexperimentales (Figura 2). Los estudios básicos evaluaron principalmente los resultados de salud, especialmente la mortalidad a temprana edad y la desnutrición. Los estudios sobre los resultados de los sistemas de salud se centraron principalmente en el acceso a los productos farmacéuticos (Figura 4).

Indicadores de resultados en estudios básicos, por dominio y subdominio de medición. Los subdominios de resultados incluyen los siguientes indicadores específicos. Mortalidad: tasa de mortalidad a 1 mes (tasa de mortalidad neonatal); tasa de mortalidad de 1 a 12 meses (tasa de mortalidad posneonatal); tasa de mortalidad infantil, riesgo de muerte de menores de 3 años, tasa de mortalidad de 1 a 4 años, tasa de mortalidad de menores de 5 años, tasa de mortalidad de menores de 6 años, riesgo de muerte de menores de 2 años 12 meses después de la primera visita, muertes infantiles por sarampión, tasa de mortalidad materna , muertes por enfermedades cardiovasculares, tasa de supervivencia a 5 años después del tratamiento del cáncer de huesos, mortalidad por todas las causas, mortalidad por causas específicas para todas las edades, tasa bruta de mortalidad relacionada con el VIH/SIDA en menores de 15 años. Morbilidad (prevalencia): bajo peso al nacer (kg <2,5), diabetes tipo 2, sobrepeso/obesidad, caries dental, VIH/SIDA entre las mujeres, ‘retraso del crecimiento’ basado en HAZ<2, ‘emaciación’ basado en WHZ<2, ‘ «infraponderación» basada en WAZ<2. Secuelas (estados de salud causados ​​por una enfermedad o lesión): población que necesita ayuda en casos de desastre, puntuación de artropatía (pacientes con hemofilia), hemorragias anuales (pacientes con hemofilia), frecuencia de convulsiones (pacientes con epilepsia). Antropometría: HAZ de 6 a 59 meses, puntuación Z de peso inferior a 1, puntuación Z de altura inferior a 3. Morbilidad (incidencia): nuevos casos de tuberculosis por 100.000 habitantes, nuevos casos de VIH/SIDA entre la población menor de 15 años. Morbilidad (casos): hepatitis B diagnosticada, retinopatía diagnosticada. Biomarcadores: ferritina sérica (pacientes con talasemia). Esperanza de vida: esperanza de vida al nacer. Medicamentos y vacunas: entregas de vacuna contra la hepatitis B a nivel de ciudad, cumplimiento autoinformado del tratamiento de la epilepsia, facilidad de acceso al tratamiento de la epilepsia autoinformada, acceso (paciente y médico) al tratamiento de la talasemia, disponibilidad de asma a nivel de centro medicamentos, dosis diaria definida por 1.000 habitantes, dosis unitaria por 1.000 habitantes por día, precio unitario de los medicamentos importados al por menor en forma farmacéutica. Insumos de atención sanitaria: gasto sanitario anual per cápita, rayos X por año, pruebas de laboratorio por año, tamaño del formulario nacional, valor de las importaciones médicas, transfusiones de sangre anuales (pacientes con talasemia), gasto público en preparación para desastres. Agua, saneamiento e higiene (WASH): proporción de muestras de agua contaminada, proporción de población con acceso a agua clorada. Alimentos: disponibilidad de calorías per cápita, disponibilidad de proteínas per cápita, consumo de azúcares libres. HAZ: puntuación Z de talla para la edad. WHZ, puntuación Z de peso para la talla. WAZ, puntuación Z de peso para la edad. Tuberculosis, tuberculosis.

En los estudios principales, descubrimos una amplia gama de limitaciones en el diseño y la estimación ( figura complementaria en línea A5.7 ). Los problemas de errores en la medición de resultados y los datos faltantes o no comparables probablemente reflejan una capacidad limitada de recopilación de datos en los países de ingresos bajos y medianos, donde es común que no se notifiquen eventos vitales. 27 La subnotificación puede persistir en conjuntos de datos ajustados por encuestas (utilizados por Peksen 28 ) y compartir determinantes no observados con las sanciones, lo que requiere un control adecuado de los resultados de referencia. Las sanciones en sí mismas pueden afectar la calidad de los datos al reducir los recursos y los incentivos para informar, e inducir un desplazamiento interno que complica el diseño de las encuestas y altera la población de captación de los establecimientos de salud. Por lo tanto, el aumento de la mortalidad infantil bajo las sanciones que muestra el registro de Haditha, en el oeste de Irak, es difícil de interpretar. 29 Los gobiernos sancionados pueden manipular la recopilación de datos para inflar los costos humanitarios, y cuatro estudios principales se basaron en encuestas posteriormente implicadas en cargos de fraude. Para aclarar el registro, revisamos estos estudios para una discusión separada ( archivo complementario en línea A4 ), excluyéndolos de la síntesis.

En ocasiones, la información disponible estaba infrautilizada y sólo un estudio 30 realizó análisis de sensibilidad sistemáticos de la definición de exposición. Kheirandish et al 31 realizaron pruebas de ruptura estructural en series temporales de disponibilidad farmacéutica, pero no exploraron el momento del cambio supuesto. Un riesgo de sesgo de selección afectó a los estudios donde la recopilación de datos podría haber sido alterada por la emigración inducida por sanciones 30, 32 o cambios en la mortalidad en las áreas de estudio. 33 Algunos estudios minimizaron el problema mediante retiros u observaciones repetidas. 30 34 35 Se identificaron preocupaciones de confusión como el problema principal, debido principalmente a variables omitidas, pero también a modelos de regresión insuficientemente justificados, análisis de sensibilidad limitados o la inclusión de «malos controles» 36 (es decir, covariables afectadas por las sanciones). Por ejemplo, Reid et al 37 estimaron el impacto de las sanciones contra Haití en la mortalidad de los niños pequeños matriculados en un centro de salud, controlando la desnutrición en el momento de la inscripción. Como las sanciones podrían haber alterado la población de captación de la instalación en términos de estado nutricional preexistente, este paso podría ser útil. Sin embargo, las sanciones también podrían haber afectado causalmente el estado nutricional, lo que complica la interpretación de los coeficientes estimados. Las sanciones suelen ir acompañadas de shocks correlacionados no medidos, que pueden confundir o modificar las estimaciones ( gráfico complementario en línea A5.8 ). Por ejemplo, Haití enfrentó una inestabilidad generalizada y violencia política en el período previo a las sanciones. 37–39 Tal inestabilidad podría modificar estimaciones simples de antes y después si persistiera durante las sanciones, o confundirlas si disminuyera con el tiempo. De acuerdo con esto último, la mortalidad en el centro de estudio fue mayor tanto durante como antes de las sanciones en comparación con el período posterior a las sanciones. 37 En los estudios de Irak, la Primera Guerra del Golfo es a menudo un posible factor de confusión y casi siempre un modificador de efecto plausible. Excepcionalmente, un estudio 40 aprovechó el corto período entre la imposición de sanciones y el inicio de las operaciones militares. En general, casi todos los estudios adolecen de limitaciones importantes en dominios de sesgo múltiple. Como se aclara en la discusión a continuación, algunas de estas debilidades tienen soluciones fácilmente disponibles, mientras que otras probablemente reflejen desafíos más fundamentales del tema, como la complejidad de la exposición, su baja frecuencia y su naturaleza específica del contexto, y la probable amplia gama de posibles vías causales.

Entre 27 estudios sintetizados, 21 informaron efectos adversos consistentes de las sanciones en los resultados examinados (tabla 1figura complementaria en línea A5.9 y tabla A5.1 ). Esta proporción es significativamente mayor de lo esperado suponiendo que no haya ningún efecto y un rango de probabilidades de falsos positivos y negativos, desde una probabilidad uniforme hasta 10 puntos porcentuales más de probabilidad de falsos positivos, lo que podría deberse a un sesgo de publicación o informe ( tabla complementaria en línea). A3.1 ). La dirección del efecto parece no estar relacionada con la calidad evaluada, centrándose en episodios de sanciones anteriores y el período de publicación ( cuadros complementarios en línea A3.2, A3.3 y figura A5.10 ). Quizás como reflejo de mejores datos, la calidad del estudio fue mayor para los episodios recientes, mientras que no se encontró asociación con el período de publicación.

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Discusión

A continuación, contextualizamos las estimaciones de impacto en la literatura más amplia a través de una narrativa temática ( la tabla complementaria en línea A5.2 detalla estudios complementarios). Su estructura, desarrollada de manera inductiva en las primeras etapas de la revisión, proporciona un mapa analítico del tema (Figura 5). El modelo causal anidado en la figura representa un marco explicativo propuesto, destacando dos características de las sanciones que se han tomado como marcadores de complejidad en la investigación de intervenciones de salud 41 : multidimensionalidad y multiplicidad de canales.

Multidimensionalidad de las sanciones

Las sanciones no son conceptos homogéneos y pueden variar, entre otras cosas , en su alcance, carácter restrictivo y aplicación. Por lo tanto, los impactos pueden diferir entre estas dimensiones y cambiar a medida que las medidas se endurecen o relajan.

Por ejemplo, se puede esperar que las sanciones impuestas por grandes socios comerciales y organizaciones multilaterales causen un daño mayor. 4 5 De acuerdo con esta intuición, Gutmann et al 42 informan que las sanciones de la ONU tienen un impacto negativo mayor en la esperanza de vida que las sanciones de los Estados Unidos. Un estudio sobre la mortalidad de menores de 5 años 28 bajo las sanciones estadounidenses y multilaterales encontró un patrón opuesto, pero podría decirse que proporcionó un ajuste más débil para las diferencias de referencia entre los países sancionados y no sancionados. Como ninguno de los estudios permite líneas de base separadas según las partes sancionadoras, que pueden apuntar sistemáticamente a países diferentes, se necesitan más pruebas.

La mayoría de las sanciones contienen cláusulas que eximen los productos básicos, incluidos alimentos y medicamentos. Sin embargo, la investigación cualitativa sugiere que, debido a fricciones en la implementación, a menudo persisten barreras comerciales sustanciales. El comercio de artículos exentos requiere la participación en un sistema de concesión de licencias y seguimiento, lo que eleva los costos de transacción. En 1992, las sanciones estadounidenses más estrictas contra Cuba requirieron una inspección federal de todos los envíos en territorio cubano. 43 Las definiciones ambiguas de categorías exentas implican un riesgo de violación involuntaria, lo que aumenta aún más los costos esperados y desalienta a las empresas reacias al riesgo, un efecto de «cumplimiento excesivo» observado en informes sobre Siria y Corea del Norte. 44–46 La ambigüedad en la definición a menudo rodea a los artículos de «doble uso», con aplicaciones tanto militares como civiles. En casos extremos, las alegaciones de doble uso invocadas para justificar la exclusión de las listas de exención resultaron infundadas. Los ejemplos incluyen ‘la denegación de derechos de compra de repuestos para equipos de rayos X de mama para Cuba por la razón declarada del potencial de ‘terrorismo médico’ y […] permisos para importar pasta de nitroglicerina para pacientes iraquíes con angina debido a la equivocada creencia de que la medicina tenía una aplicación potencial en la construcción de bombas» (p. 24). 5 Recientemente, los organismos profesionales iraníes expresaron su preocupación por la prohibición de insumos intermedios para los radiofármacos. 47 48 En India, los fondos del Banco Mundial bloqueados bajo las sanciones de la ONU fueron posteriormente descongelados «gracias a una interpretación liberal de estos préstamos como ayuda humanitaria», 49 lo que sugiere una negociación política sobre la terminología operativa. Los costos y riesgos relacionados con las exenciones también afectan a los proveedores de servicios complementarios, por ejemplo, la banca comercial y los seguros de envío, que supuestamente limitaron las importaciones farmacéuticas de Irán. 50 Cuando los servicios sociales y de salud se brindan públicamente, las prohibiciones de interacción con el personal gubernamental pueden obstaculizar aún más las entregas de artículos exentos. 38 45

A pesar de una extensa discusión, las exenciones carecen de una medición sistemática para operacionalizarlas como posibles determinantes de la «severidad» de las sanciones. Dos estudios de Irak 51 52 informan variaciones anuales en la morbilidad infantil a lo largo de la implementación de importantes exenciones a través del Programa Petróleo por Alimentos, pero no se define ninguna discontinuidad. Como tampoco se dispone de datos sobre otras características legales y administrativas del alcance y la aplicación, los estudios cuantitativos evalúan la gravedad a través de varios indicadores, por ejemplo, las estimaciones de «pérdidas económicas relacionadas con sanciones» calculadas por Hufbauer et al . 3 Esta medida basada en resultados puede capturar de manera útil los impactos macroeconómicos de las sanciones (ver más abajo, p. 11), y su asociación documentada con la mortalidad de menores de 5 años 28 se ajusta a la evidencia existente sobre la mortalidad a edad temprana y los shocks de ingresos en los PIBM. 53 Sin embargo, es poco probable que se pueda identificar la gravedad de las sanciones por separado de otros modificadores de efectos. Por último, se ha demostrado que el impacto de las sanciones estadounidenses en la esperanza de vida se atenúa en los países más distantes. 42 La distancia probablemente refleja la variación en los volúmenes de comercio afectados, pero también puede reflejar diferencias en la implementación, por ejemplo, si los responsables de las políticas tratan la distancia como una limitación o un factor a compensar. Estas complejidades refuerzan el argumento a favor de la medición directa de las características estructurales de las sanciones en futuros esfuerzos de recopilación de datos.

Canales de impacto

Los diferentes impactos entre episodios también pueden reflejar la multiplicidad de posibles vías causales. Si bien los estudios cuantitativos enfatizan los efectos totales con un análisis limitado de los mediadores, la literatura más amplia sugiere dos tipos de canales: cambios en la oferta y la demanda, y respuestas deliberadas de comportamiento o políticas.

Impactos totales y parciales

La mayoría de los estudios básicos estiman los impactos en los indicadores de salud de la población, que generalmente se ven afectados por muchos factores. Los análisis entre países encontraron efectos adversos considerables de las sanciones de las Naciones Unidas y de los Estados Unidos sobre la esperanza de vida, 42 y de las sanciones de los Estados Unidos sobre la mortalidad de los menores de 5 años. 28 En estudios de un solo país, las sanciones se asociaron con aumentos de la desnutrición en Burundi, 32 la mortalidad infantil en la República Democrática del Congo, 30 la mortalidad de niños menores de 3 años en Haití, 37 y la mortalidad de varios grupos de edad temprana en Irak. 40 54

Algunos estudios exploraron mediadores de estos efectos. En su estudio de las sanciones estadounidenses contra la minería controlada por la guerrilla en el Congo, Parker et al 30 modelan el estimador como una diferencia triple, interactuando indicadores para el período de implementación, las áreas afectadas y la proximidad a las minas. Los resultados sugieren que las sanciones aumentaron la mortalidad infantil al reducir los ingresos relacionados con la minería. Otras estrategias requieren un examen cuidadoso. En el mismo estudio, la solidez de las estimaciones sobre el control adicional de los enfrentamientos armados en lugares donde hay niños se interpreta como una falta de mediación debido a una reducción de la actividad guerrillera. En otro estudio, Bundervoet y Verwimp 32 sustituyen el indicador de sanciones por índices de precios de los alimentos y ven el coeficiente negativo obtenido como prueba de que las sanciones aumentaron el retraso del crecimiento infantil a través de los precios de los alimentos. En ambos casos, no se dio ninguna consideración explícita a los posibles determinantes de los mediadores propuestos distintos de las sanciones (por ejemplo, los efectos persistentes y de largo plazo de la guerra civil de Burundi sobre los precios de los alimentos). En ocasiones se realizaron regresiones auxiliares relacionadas con los candidatos a mediadores de las sanciones: atención primaria de salud y uso de mosquiteros (mediadores de la tasa de mortalidad infantil) 30 ; mortalidad de menores de 5 años, muertes por cólera y gasto público en salud (mediante la esperanza de vida). 42 Aunque sugerentes, estas evaluaciones de una sola ecuación de múltiples mediadores pasan por alto posibles influencias recíprocas. Esto afecta la interpretación: si la mortalidad infantil aumenta bajo las sanciones debido a un brote de cólera causado por la reducción del gasto en salud, delimitar el gasto en salud en casos similares puede ser crucial. Sin embargo, si las muertes por cólera aumentan por razones distintas, por ejemplo, la escasez de productos químicos para el tratamiento del agua, es posible que se justifiquen implicaciones políticas diferentes. Los avances recientes en el análisis de la mediación pueden ayudar en el trabajo futuro a abordar estas limitaciones. 55

Efectos de «cuello de botella»

Las observaciones de campo y la correspondencia a menudo informan de grandes reducciones en el suministro de insumos de salud específicos bajo sanciones, lo que genera precios de mercado más altos, colas para el suministro público y, en casos extremos, una falta total de disponibilidad. Los elementos mencionados incluyen productos químicos utilizados como reactivos de laboratorio, para clorar el agua o sintetizar proteínas 56–58 ; fertilizantes y pesticidas 38 57 ; materiales protésicos 59 ; bario para máquinas de rayos X 60 ; libros de texto médicos y cursos en línea 57 61 ; y bienes mecánicos y energéticos de uso general que afectan, entre otras cosas , al transporte en ambulancia, 56 58 62 63 almacenamiento de sangre y vacunas. 38 58 64 65 A medida que aumenta el precio de un insumo, se espera que los hogares y las organizaciones del sector de la salud busquen sustitutos más baratos y ajusten las prioridades de gasto al nuevo nivel reducido de poder adquisitivo. 66 Como en los países de ingresos bajos y medianos en riesgo de sufrir sanciones, las posibilidades de sustitución pueden ser limitadas, por ejemplo, debido a los derechos de propiedad intelectual, 43 y los aumentos de precios pueden ser grandes en relación con los ingresos de muchos hogares, los obstáculos pueden limitar sustancialmente las decisiones en materia de atención sanitaria.

La evidencia de cuellos de botella es escasa. Un panorama algo consistente emerge para Irán, donde con frecuencia se ha informado de escasez y precios más altos de productos farmacéuticos tras la imposición de sanciones adicionales. 67–72 Se documentó una disponibilidad reducida de medicamentos para el asma en una encuesta realizada en las farmacias comunitarias de Teherán, 73 y de 13 de 26 productos farmacéuticos en un análisis de series temporales de suministros nacionales. 31 En ambos casos, los efectos fueron mayores para los productos finales importados, pero los medicamentos nacionales con contenido importado también se vieron afectados. Un estudio realizado en un centro de salud 34 de pacientes con epilepsia no encontró cambios significativos en la adherencia autoinformada después de sanciones internacionales más estrictas, pero otro estudio 74 en una muestra similar (y posiblemente superpuesta) encontró que, bajo las renovadas sanciones estadounidenses, los pacientes que tomaban medicamentos importados eran más Es probable que informen de una disponibilidad reducida y de la aparición de incautaciones. Finalmente, un estudio realizado en centros sanitarios sobre pacientes con hemofilia y talasemia documentó un empeoramiento significativo de los resultados clínicos bajo sanciones internacionales más estrictas en comparación con las tendencias previas a las sanciones. 35

Estos estudios se basan en exposiciones binarias que no se adaptan bien al complejo cronograma de sanciones de Irán y hacen un uso mínimo de información de antecedentes y análisis de sensibilidad para corroborar sus comparaciones. Un trabajo reciente de series de tiempo en economía 75 ilustra la posibilidad de utilizar medidas continuas de severidad de las sanciones. Sin embargo, estos hallazgos pueden verse como instantáneas de un impacto dinámico complejo, que en conjunto sugieren escasez de productos finales e intermedios. Se documentó una evidencia aún más directa de un efecto de cuello de botella, un aumento en los precios unitarios de importación de medicamentos, en Nepal, 76 donde se estimó que el bloqueo fronterizo entre Nepal e India de 2015 causó costos adicionales de 22,3 millones de dólares para medicamentos en forma de dosificación al por menor.

Cuando los artículos sancionados tienen sustitutos más baratos, su asequibilidad puede reflejar una menor eficacia o seguridad. La evidencia anecdótica incluye una serie de casos de ceguera después de una cirugía ocular atribuida a equipos deficientes en Irán 77 ; envenenamiento no intencional por soda cáustica utilizada como sustituto del jabón en Cuba 56 ; y el empeoramiento de la calidad de la dieta en Haití 38 , Serbia-Montenegro 62 y Cuba, donde la falta de proteínas animales se vio posteriormente implicada en una epidemia de trastornos neurológicos. 57 78 Se ha argumentado que la escasez induce a los consumidores a aceptar los riesgos asociados a los productos farmacéuticos caducados, falsificados o mal manipulados, 50 estimulando el surgimiento de mercados negros, un fenómeno observado con frecuencia durante las sanciones. 38 50 62 72 Esto, a su vez, ha generado preocupación sobre la propagación de la resistencia a los antimicrobianos. 63 79 80 Sin embargo, no se encontró ninguna estimación de impacto para peligros similares.

Efectos macroeconómicos

Las reducciones del comercio pueden deprimir la demanda de exportaciones y los ingresos, aumentar los costos de producción y repercutir en todos los sectores nacionales, provocando una contracción de la actividad económica. Las recesiones pueden, a su vez, afectar la salud de la población. 81–83 Para que este canal macroeconómico funcione, deben cumplirse varias condiciones:

  1. Un shock suficientemente severo, en términos de volumen y composición de los flujos involucrados y grado de integración entre las empresas importadoras/exportadoras y otros productores, como en Irak, donde los ingresos de una sola industria exportadora (el petróleo) desempeñaron un papel crucial en el financiamiento de la inversión interna. 84
  2. Capacidad limitada de las empresas para absorber el shock mediante el establecimiento de canales comerciales alternativos, debido por ejemplo a barreras de entrada al mercado y mayores costos de transporte. 85
  3. Incapacidad o falta de voluntad de los gobiernos sancionados para contrarrestar la desaceleración con políticas macroeconómicas adecuadas.

En una literatura relacionada, los estudios sobre los resultados económicos de las sanciones corroboran esta secuencia, documentando una menor rentabilidad de las empresas, 86 producción y empleo, 75 87 y mayores tasas de pobreza. 88 En la literatura revisada, los informes de campo mencionan caídas en la producción industrial y la inversión, especialmente en las exportaciones, y altos niveles de inflación y desempleo. 38 56 62 84 Como se mencionó anteriormente, un estudio de las sanciones de Estados Unidos en el Congo sugiere que los ingresos relacionados con la minería disminuyeron, lo que afectó el uso de la atención médica. 30

En resumen, la teoría y la evidencia plausibles sugieren que pueden ocurrir tanto obstáculos como efectos macroeconómicos. Su contribución relativa y el posible papel mediador de factores institucionales preexistentes que afectan la distribución del ingreso y la desigualdad, y el acceso a insumos de salud, siguen siendo en gran medida desconocidos.

Respuestas a las sanciones: políticas e instituciones

Las consecuencias de las sanciones pueden ir más allá de los cambios en los precios y las cantidades en los mercados y los sectores públicos e incluir respuestas políticas y sociales más complejas. Una posición de larga data en la ciencia política sostiene que las sanciones frecuentemente resultan contraproducentes porque los gobiernos pueden descargar costos sobre los oponentes internos y cimentar el consenso a través de sentimientos de solidaridad nacional. 17 18 De manera algo análoga, los estudios revisados ​​sugieren que los gobiernos sancionados pueden reorganizar los recursos existentes para mitigar los impactos en la salud.

Una evaluación comparativa 89 de tres episodios bien estudiados argumentó que Haití y Cuba fueron capaces de mantener las continuas disminuciones seculares en la mortalidad infantil, a pesar del aumento de la desnutrición 39 y la mortalidad 37, 56 en niños mayores, a través de suplementos alimentarios específicos, educación sanitaria basada en la comunidad, promoción de la lactancia materna y liberalización de mercados agrícolas estrictamente regulados. 56 En Irak, en cambio, grandes aumentos en la mortalidad infantil inmediatamente después de las sanciones 40 presagiaron niveles persistentemente altos de desnutrición 52 , atribuidos en parte a un modelo de atención de salud sesgado contra los servicios primarios y la prevención. 5 89 Los informes sobre Serbia-Montenegro 62 e Irán 50 sugieren que las sanciones pueden inducir a los gobiernos a alterar las políticas regulatorias, incluidos los subsidios de precios, de manera que beneficien a grupos de intereses especiales, por ejemplo, compañías farmacéuticas bien conectadas, agravando potencialmente la escasez o impidiendo el acceso equitativo. .

Dos análisis entre países proporcionan información más sistemática. McLean y Whang 90 informan que, bajo sanciones, el gasto en preparación para desastres disminuye entre un 8% y un 18%, mientras que las pérdidas económicas relacionadas con los desastres y la población afectada aumentan un 88% y un 95%, respectivamente. Sostienen que las sanciones endurecen las restricciones presupuestarias del gobierno objetivo y al mismo tiempo señalan un riesgo de conflicto armado, lo que provoca recortes en el gasto civil de «baja visibilidad». Algunos efectos son menores en los países de bajos ingresos, lo que quizás refleja una menor calidad de los datos; y las estrategias para controlar la confusión no llegan a descartar que, por ejemplo, los resultados se vean afectados por tendencias de referencia específicas de cada país o diferencias en la gravedad de los desastres. A pesar de estas limitaciones, el estudio abre nuevos caminos al explorar las respuestas gubernamentales y propone una teoría plausible. Gutmann et al 42 modelan las respuestas gubernamentales como el componente principal de tres indicadores de calidad institucional, mostrando que los impactos sobre la esperanza de vida se concentran en países con peores «entornos políticos». Si bien es posible una interpretación causal de este resultado, las diferencias en el entorno político también pueden reflejar diferencias no observadas en las características de las sanciones (por ejemplo, la imposición de sanciones más duras contra países menos democráticos). Profundizar la interpretación con estudios entre países se complica por la tosquedad de los índices disponibles, que pueden predecir mal los modelos de sistemas de salud a largo plazo y las políticas relevantes a corto plazo.

Respuestas a las sanciones: estrategias de afrontamiento de los hogares

La literatura confirma la importancia bien establecida de las respuestas conductuales de los hogares a las crisis de recursos y salud en los PIBM. 91 Estudios cualitativos de Cuba, 58 Serbia-Montenegro, 62 63 Haití 64 e Irak 84 identifican una serie de estrategias de afrontamiento: cambios en los hábitos alimentarios, frecuencia de las comidas y recurso a «alimentos para la hambruna» (Irak, Haití); migración de la ciudad al campo en busca de alimentos y tierras de cultivo (Haití, Serbia-Montenegro); ‘ventas urgentes’ de tierras, ganado y bienes de consumo duraderos (Haití, Irak); cambios en las condiciones de vida, incluida la consolidación de hogares, la división de viviendas y el uso compartido o la subcontratación de la preparación de alimentos (Haití, Serbia-Montenegro); alteración de la formación de familias por el aplazamiento de los matrimonios, la cohabitación y la fertilidad planificada (Haití, Iraq, Serbia-Montenegro); abandono escolar (Irak, Haití) y un aumento de las actividades informales generadoras de ingresos, incluidas la prostitución, el contrabando y la delincuencia (Cuba, Haití, Serbia-Montenegro, Irak). Estas estrategias de adaptación individual pueden tener consecuencias sociales no deseadas: desahorrar en tiempos malos proporciona beneficios limitados, mientras que el hacinamiento, la migración y la informalidad conllevan riesgos potenciales para la salud y pueden producir un desajuste entre la población y la infraestructura local.

Las estrategias de afrontamiento esencialmente no se miden, y en dos estudios centrales, 30 32 las estimaciones podrían haber sido confundidas (o modificadas) por la migración no observada, seleccionando en el grupo expuesto a niños que enfrentan mayores riesgos (o impactos) independientes. Parker et al 30 emplean efectos fijos a nivel de madre, excluyendo el sesgo debido a que las madres experimentan una mortalidad infantil inferior al promedio que huyen de las aldeas seleccionadas a otras aldeas dentro del área de la encuesta. Sin embargo, no pueden excluir que movimientos similares dejen atrás y expongan a las madres a enfrentar un empeoramiento de la mortalidad infantil, por ejemplo, debido a un mayor impacto de menores recursos en paridades crecientes. Es probable que estas estimaciones recuperen el impacto de las sanciones específicas a las madres abandonadas. Si bien esto es útil para resaltar grupos con oportunidades limitadas de afrontamiento, sólo una comprensión de la movilidad y otras estrategias de supervivencia permitirá su identificación prospectiva.

En conclusión, es la coherencia entre las respuestas del gobierno y de los hogares lo que probablemente determina su eficacia conjunta para mitigar los cambios adversos en los ingresos y los precios, una cuestión que requiere más atención por parte de los investigadores y los responsables de las políticas.

Efectos a corto y largo plazo.

La variación en las características de las sanciones y en el momento de los canales alternativos puede dar lugar a un impacto dinámico complejo. Su estimación es difícil, y los intentos seguramente se verán empañados por la incertidumbre y la controversia, como lo demuestra una mirada en profundidad al episodio iraquí ( archivo complementario en línea A4 ). Sin embargo, si las necesidades evolucionan bajo las sanciones como lo hacen después de otras crisis sociales (por ejemplo, desastres naturales y conflictos armados), ese conocimiento puede ser útil para diseñar una mitigación eficaz. Una cuestión preliminar es si los impactos muestran un patrón acumulativo. En general, este no parece ser el caso en el estudio de la esperanza de vida, 42 donde las estimaciones de regresión del efecto de un año adicional de sanciones son insensibles al uso de una forma funcional no lineal.

Impacto en grupos vulnerables

Un último tema importante en la literatura es la vulnerabilidad: el conjunto de factores que predisponen a ciertos grupos a una mayor adversidad ante un peligro determinado. 92 La principal vulnerabilidad investigada en la literatura, nuevamente con lagunas considerables, se relaciona con resultados de salud diferenciales entre hombres y mujeres. Las diferencias generalmente surgen de una combinación de determinantes genéticos, de desarrollo y culturales, 93 y pueden modificarse mediante sanciones. Gutmann et al 42 informan de un impacto adverso promedio mayor en la esperanza de vida para las mujeres, y un impacto mayor de un año adicional bajo sanciones para los hombres. Por lo tanto, los diferenciales de impacto no son los mismos en sanciones de duración media y (suficientemente) superior a la media. Este resultado coincide con la evidencia actual de una ventaja atenuada en la longevidad femenina durante las crisis de mortalidad, 94 y sugiere una interacción entre múltiples factores que varían en el tiempo. La evidencia sobre la mortalidad a temprana edad se limita a un estudio, 37 que reporta interacciones insignificantes entre el sexo infantil y la exposición a sanciones. Un estudio realizado en varios países 95 que informa una proporción elevada de mujeres en la prevalencia del VIH-SIDA bajo sanciones tiene limitaciones importantes, pero es consistente con evidencia cualitativa sobre estrategias de afrontamiento de alto riesgo. 38 56 58 En la epidemia de trastornos neurológicos de Cuba, un estudio que muestreó todos los casos graves en una región terminó con dos tercios de pacientes masculinos, 78 pero el papel de las sanciones en el brote sigue siendo una conjetura. Los estudios futuros deberían responder a los llamados a incorporar el sexo y el género en la salud global, 96 esforzándose por explorar cómo las sanciones afectan específicamente a hombres y mujeres.

La evidencia sobre otros grupos vulnerables es anecdótica, por ejemplo, un posible abandono de las personas mayores en las políticas de mitigación de Cuba 56 ; o implícito en estudios de pacientes en tratamientos avanzados, enfatizando sus riesgos peculiares. 34 35 74

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Conclusiones

Existe una extensa y heterogénea literatura que investiga el impacto de las sanciones económicas en la salud y los sistemas de salud en los países de ingresos bajos y medianos. Pocos estudios cuantifican esos impactos abordando desafíos a la inferencia causal. Si se analiza la proporción de estudios que informan sistemáticamente sobre efectos nocivos, la evidencia sugiere firmemente la existencia de consecuencias adversas. El hallazgo está en línea con revisiones anteriores, pero surge de una estrategia de búsqueda más integral y de métodos de síntesis de evidencia de última generación.

Sin embargo, como revela nuestra síntesis temática, generar estimaciones de impacto consistentes con un modelo causal plausible es un desafío. Las sanciones son peligros multidimensionales y su impacto varía dependiendo de muchos factores, incluido el apalancamiento económico de la parte sancionadora, el sistema de exención vigente y la evolución de las medidas a lo largo del tiempo. Los impactos pueden originarse de una combinación de cambios en los precios y cantidades de insumos sanitarios específicos; una disminución general de los ingresos debido a la inflación y el desempleo; y las respuestas de los gobiernos, las comunidades y los hogares, que pueden ejercer influencias sutiles y contradictorias. Conocer estos factores puede mejorar las políticas de mitigación, a las que las investigaciones existentes no han prestado suficiente atención. Si bien actualmente los datos inadecuados obstaculizan el diseño de estudios precisos, también observamos margen para mejoras sencillas. En general, los estudios basados ​​en regresión pueden beneficiarse fácilmente de la incorporación de técnicas cuasiexperimentales y nuevos métodos para la modificación y mediación de efectos.

Una precaución adicional al interpretar estos hallazgos surge de las limitaciones de la propia revisión. En primer lugar, nuestro procedimiento simplificado de evaluación de riesgos se basa más en el juicio estadístico de los revisores que en la herramienta original. En segundo lugar, si bien la heterogeneidad del efecto parece ser importante, sólo pudimos explorarla a través de una narrativa estructurada. Si bien creemos que estos métodos son adaptaciones razonables a características clave de la literatura y el tema, generan incertidumbre adicional sobre los resultados. También es posible que se hayan pasado por alto resultados atípicos, si se publicaron en idiomas distintos del inglés o si figuraron en literatura gris que no se recuperó ni se incorporó completamente en las publicaciones recuperadas. Además, debido a la escasa orientación metodológica preexistente sobre el tema, no se elaboró ​​ningún protocolo prerregistro. Finalmente, las revisiones sistemáticas, incluso si se implementan adecuadamente, pueden complementarse fructíferamente con otras evaluaciones, como las entrevistas con el método Delphi a paneles de expertos, que exceden el alcance de nuestra contribución pero que probablemente arrojen más luz sobre el tema.

Sin embargo, es probable que una solución más fundamental a las muchas limitaciones de este campo de investigación dependa de su transformación en una actividad de monitoreo rutinaria, habilitada por un marco institucional adecuado. La aplicación sistemática de la evaluación prospectiva, y el grado de intercambio de información entre los gobiernos y los evaluadores que la acompaña, desplazaría las actividades de investigación, al menos en parte, de  la documentación ex post hacia la reducción y el control de los riesgos. Los evaluadores se enfrentarían a nuevas decisiones, en primer lugar sobre la recopilación de datos. Si bien un debate completo está fuera del alcance de esta revisión, se pueden destacar algunos puntos con respecto al objetivo de reducir el sesgo.

En primer lugar, cualquier evaluación tendrá que comenzar con una recuperación exhaustiva de la información de referencia, incluido el alcance de los datos cualitativos y cuantitativos existentes, como los agentes locales bien informados, los censos, los registros administrativos, las encuestas por muestreo, haciendo hincapié en la determinación de su utilidad (por ejemplo, si se conoce la población objetivo de una encuesta); un análisis del país, en el que se documenten las tendencias temporales y espaciales preexistentes pertinentes; y un análisis de las sanciones para establecer canales de impacto plausibles para investigar.

Habrá que recopilar nuevos datos para un conjunto mínimo suficiente de indicadores, que podrían cambiar a lo largo del episodio para hacer un seguimiento de la evolución del conjunto de posibles impactos. El proceso de expertos necesario para identificar dicho conjunto podría beneficiarse de la recomendación de un conjunto de «dominios de medición de la seguridad humana 4+4» realizada por la única metodología de evaluación de sanciones plenamente desarrollada que identificamos97; y de las iniciativas en respuesta humanitaria,98 99 donde se plantea un problema similar.100 101 Cuando existe una línea de base útil, la recopilación de datos debe tener como objetivo garantizar el grado de comparabilidad que sea posible, por ejemplo, replicar la metodología de una encuesta transversal realizada antes de las sanciones para generar un pseudopanel. La reconstrucción creíble de una  línea de base de facto a través de un despliegue rápido de la recopilación de datos podría ser posible en casos especiales, por ejemplo, para resultados que cambian gradualmente o que se pueden medir con recordatorios bien formulados y probados previamente. Probablemente, la mayoría de los demás datos pueden obtenerse mejor en el marco de las sanciones mediante encuestas de panel compactas y de alta calidad de hogares y centros de salud. Dados los recursos de las encuestas, la utilidad de las muestras más grandes debe sopesarse cuidadosamente con la de invertir en capacitación y capacidad de seguimiento para minimizar la falta de respuesta y el desgaste. Es posible que los métodos deban incorporar salvaguardias contra la desconfianza y las presiones políticas de los encuestados, por ejemplo, se puede implementar una encuesta de precios de productos farmacéuticos mediante paneles rotativos de farmacias si se sospecha que se trata de intentos de exagerar la escasez.

Al analizar los datos, los evaluadores pueden obtener información de múltiples enfoques de la inferencia causal: teórico de grafos,102 103  contrafactual,104 105  estructural106 y cualitativo.107 Los conceptos generales que deben considerarse incluyen la existencia de mediadores; la diferencia entre causas suficientes y necesarias, y entre significación práctica y estadística; efectos variables en el tiempo, retardados y persistentes. La atención debe centrarse en la identificación de causas de importancia práctica que sean modificables y estén relacionadas con las sanciones, aunque es importante destacar que esta relación no tiene por qué ser directa y puede depender de la conducta del país sancionado. Al formular recomendaciones a los países sancionadores y a los países sancionados, los evaluadores podrían tener en cuenta el principio de redundancia, según el cual los riesgos para la salud se gestionan mejor si actúan más partes de las estrictamente necesarias.

El problema de quién debe aplicar esas evaluaciones sigue pendiente. En el pasado, las evaluaciones se han confiado caso por caso a entidades como la Secretaría de las  Naciones Unidas, grupos especiales de  expertos y la Oficina de Coordinación de Asuntos Humanitarios de las Naciones Unidas.97 La creación de un órgano permanente deberá superar importantes obstáculos técnicos y políticos, aunque tendencias como el crecimiento del comercio Sur-Sur podrían favorecer esta solución. Las sanciones están cada vez más dotadas de incentivos para inducir el cumplimiento por parte de terceros, como disposiciones extraterritoriales y excepciones o compensaciones diplomáticas.1 En la medida en que la  práctica revele un papel cada vez más importante de los actores estatales regionales en la determinación de la viabilidad de las sanciones, estos Estados podrían apoyar la creación de un organismo que pueda mejorar aún más su posición negociadora en la negociación de una protección adecuada del comercio exento. El hecho de que se pueda alcanzar una masa crítica de países que apoyen, y de que un mecanismo de este tipo pueda distribuir suficientes costos y beneficios materiales y de reputación para evitar que se deshaga mediante acciones bilaterales o una comunicación deshonesta, es un problema apremiante que debe abordarse con ingenio intelectual y político.

Concluimos subrayando que las pruebas existentes, a pesar de las claras limitaciones, deben ser objeto de una seria atención por parte de la comunidad internacional. Como mínimo, refuerza la expectativa de que las sanciones puedan perjudicar a la población civil. En última instancia, sólo la incorporación de procedimientos de evaluación de riesgos basados en la recopilación prospectiva de datos en el mecanismo administrativo de las sanciones puede certificar las afirmaciones de que los civiles están adecuadamente protegidos. El fracaso de la comunidad de Estados a la hora de desarrollar una costumbre jurídica de vigilancia recíproca contra estos peligros representa un obstáculo autoimpuesto en el camino hacia la «Salud para Todos» emprendido en Alma Ata, hace más de 40 años.

Colaboración entre el sector privado, académico y público para disminuir la desigualdad injusta en salud.

Investigación realizada por Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular Universidad ISALUD.

No quisiera discurrir por los espacios de la utopía con esta propuesta y si salir del terreno de la queja simple o de llamar la atención de lo que esta pasando por la libertad avanza y sus fuerzas del cielo, que no lo es tanto, pero entiendo que siempre se deben generar opciones para el cambio positivas, con limpieza de pasada y futuro de progreso inclusivo, con desarrollo educación, salud, y por qué no espacios de la iniciativa privada en colaboración con lo público, desde un gobierno nacional y para todas las provincias. https://saludbydiaz.com/2024/02/10/salud-sin-rumbo-ni-estrategia/

Esta iniciativa incluye componentes duros y de conocimiento, de ahorros, de eficiencia y reinversión, donde: menos tiempos de internación, diagnósticos adecuados, oferta prestacional amplia, screening de cáncer, https://saludbydiaz.com/2024/02/08/es-necesario-cerrar-la-brecha-en-la-atencion-del-cancer/ siempre los proyectos se pueden concretar si están bien diseñados y son despojados de intereses particulares o sectoriales, que hay condiciones que lo preceden, que deben estar presentes, como el marco de una seguridad jurídica y un resguardo de la inversión en su capital y en el rédito calculado en relación con nuestros antecedentes, desde allí todo se puede asegurar, especialmente por la fluidez en que los fondos coparticipables se depositan todos los días y se perciben a medida que son captados en las cuentas del particular inversor, especialmente si son argentinos. De ese breve preámbulo podemos formular la hipótesis si la colaboración privada, académica y pública es posible.

La experiencia personal en el campo profesional de haber recorrido dirección de hospitales públicos, ser director de establecimientos de salud privado, de una prepaga, de establecimientos sin fines de lucro de alta complejidad, de ser gerente de una Fundación de Saude Galega, de ser director de un programa de acceso a medicamentos en Programa de Naciones Unidas para el desarrollo de Argentina y proyectar el programa de medicamentos de Ciudad de Buenos Aires en el mismo programa, de abrir y acompañar hospitales públicos poniéndolos en funcionamiento, de ser director de una especialidad y haber dirigido una maestría de gestión, me permitieron visibilizar que la cooperación entre los sectores públicos, académicos y privados son posibles, https://saludbydiaz.com/2021/04/18/hospital-central-ramon-carrillo-el-orgullo-de-ver-hecho-realidad-el-sueno-del-pueblo-puntano/ por ello busque algunos artículos de revisión actuales y de experiencias internacionales para aportar a este blog que nos enseña todos los días a sus participantes de convocatoria amplia, basada en el respeto por el disenso, en prodigarse para aumentar nuestros conocimientos, honrar la búsqueda de acuerdo y la investigación de un sistema de salud y social más justo, donde las diferencias están en los caminos, en la elección de los partners y la velocidad de las soluciones.

Pero que deseamos trabajar en un mejor sistema más dinámico, y generar cobertura desde la transformación del sector público disminuyendo esta federalización de la salud que genera grandes desequilibrios, que para los constructores de poder local y feudal, les costará soltar estas prebendas de nombrar gente.

Se necesitan enfoques y encuadres novedosos para abordar la complejidad de desigualdad social en salud en este tiempo y con este gobierno de la argentina que no atenderá otros principios que los principios de la inversión y las oportunidades de los privados. Esto nos aloja en un campo de la salud donde hay que actuar sobre la inequidad vertical, horizontal, el acceso, la promoción y alfabetización en salud, en la educación en salud, tener oferta de servicios orientadas por una relación de agencia adecuada sin interlocutores.

En nuestro país, cada lugar es distinto, y cambia con la democracia, cada cuatro años, por ello cada realidad geográfica debiera tener un marco lógico jurisdiccional, otro de ciudades y comunitarios, la georreferenciación de la problemática como diagnóstico situacional, social, epidemiológico, identificando los representantes, si existen fuerzas sociales, instituciones educativas, de salud pública que nos permitan unir y construir una nueva red regional para la salud de esa población, entendiendo que la salud tiene que estar en todas las políticas,

Los proyectos de cambio deben incluir sistemas de información y delantal blanco:

Entonces no hay soluciones únicas cada programa debiera tener módulos diferentes y no agotarse en la inversión de estructura sino en la indispensable infraestructura del conocimiento. Que el programa debiera tener varios componentes, pero debe incluir el «delantal blanco» puesto que sin profesionales, sin equipos interdisciplinarios, no habrá cambios y estos proyectos deberán tener un mínimo de cinco años y una tasa de retorno de inversión de diez años o de cancelación anticipada y con seguridad de discusión en los fueros.

Otro aspecto fundamental a invertir por el sector privado argentino es en los sistemas de información e incorporar la inteligencia en el manejo de los datos, si con una acción como las que propongo incluimos a todos los argentinos, podemos tener historias clínicas jurisdiccionales de los habitantes, interoperables, podríamos financiar con los ahorros del sistema la inversión en cinco años, al repetir menos estudios y poder hacer diagnósticos antes .que en la actualidad, aumentar la productividad y mejorar la accesibilidad, tendríamos que hacerlo mediante una ley, que invito a todos los abogados que leen el blog a ponerse a redactar y hacer crecer el proyecto, que definitivamente incluya a todos los argentinos en la salud y en la educación. Eso sumado a el harware y el sofware. No inventar la rueda, comprar lo que funcione y este probado para que pueda ser aplicado inmediatamente y en todos los confines de la argentina.

La heterogeneidad propuesta en términos de componentes, complicará evaluar los resultados informados y cuestionará la síntesis de los aprendizajes que podremos realizar. La ambigüedad de las circunstancias específicas de cada provincia, y las formas elegidas de colaboración influirá en la comparación.

Pero debería proyectarse un programa integrar para la construcción de equidad en salud con la colaboración público privada, con distintos componentes y acuerdos, con una dirección nacional y asientos en cada provincia, con el respaldo de créditos soberanos, para la ejecución provincial sin diferencias de partidos políticos, si con premios de ejecución y puesta en marcha y ceder el protagonismo y el rédito social a las jurisdicciones, con el propósito de dejar capacidad instalada en cinco años.

Este desafío inédito de mejorar la salud pública con el aporte privado en países de ingresos medios.

Las diferencias entre los niveles de ingresos de los países los divide en cuatro categorías económicas a saber: altos, medianos altos, medianos y bajo.

La complejidad en los países de ingresos medianos y bajos impide que las instituciones de salud por si solas puedan resolver la desigualdad social, y tienen que aportar y participar en forma conjunta y corresponsable las instituciones públicas, privadas y académicas, las de rectoría y los organismos multilaterales de crédito para dar transparencia y control a las inversiones. Estableciendo acuerdos cooperativos no solo de inversión, sino con el aporte y el desarrollo del conocimiento en las capacidades de los ejecutivos que dirigen establecimientos, no con capacitaciones light sino obligatorias con una adecuada carga horaria y con proyectos evaluativos de tesis de implementación técnica en sus lugares, que consagre a estos operadores no solo desde la antigüedad o la confianza sino en la evolución concreta de indicadores y productividad.

Historia clínica electrónica.

Telegestión Telemedicina.

equipamiento Hospitalario.

Remodelación de establecimientos.

Terminación y puesta en marcha de otros.

Incremento de la complejidad para las realidades regionales.

Formación de directores.

Formación de gerentes.

Seguridad de pacientes.

Acreditación en calidad.

Provisión de insumos para la producción. Medicamentos. Descartables y protesis.

Mantenimiento de estructuras ya instaladas.

Modificaciones de los sistemas de recupero de costos hospitalarios.

Inclusión y nominalización de toda la población.

etc. etc

El valor de las alianzas radica en las asociaciones por objetivos.

Que tienen que ser disminuir las esperas, mejorar el acceso, terminar las colas, tener turnos disponibles, mejorar la vacunación, el peso de los niños al nacer, disminuir la mortalidad materna, la incidencia de tuberculosis, aumentar el grado de cumplimiento de los tratamientos, detección y tratamiento de la diabetes, acceso a programas de enfermedades crónicas, acceso a las cirugías de litiasis biliar, reemplazo de caderas, cataratas y hernias. Fortalecer las residencias medicas y la acreditación en calidad de los establecimientos.

Las preocupaciones naturales que surgen es donde canalizar la inversión y como medir su impacto, si no es solo para construir infraestructura o para equipar hospitales, tiene que haber dos componentes uno hard y otro soft, pero que se puedan evaluar y auditar. Acreditar instituciones académicas, que trabajen en forma cooperativa y se complementen para compartir experiencias y acciones en estas asociaciones Públicas, Académicas y privadas.

Hasta donde sabemos, no se ha realizado ninguna revisión sistemática de las lecciones aprendidas de las APP para abordar la desigualdad social en salud desde la perspectiva de un país de ingresos medianos 

La mayoría de los estudios identifican oportunidades y desafíos, como abordar diferencias sistemáticas en las trayectorias de salud entre las poblaciones desatendidas, la creación de sinergias, la enseñanza incidental durante el acompañamiento, la comunicación, la coordinación, la modificación normativa necesaria, especialmente en la contratación del recurso humano. Confianza mutua en el tiempo para mantener las asociaciones. Solucionar los conflictos de intereses. suministrar las garantías necesarias. Una buena campaña comunicacional y garantías que esto no significa privatizar la salud. Las sinergias principales iniciales son entre los sectores académicos y los públicos a través del financiamiento de las iniciativas privadas, con la premisa que para modernizar la estructura también hay que modernizar la cultura organizacional, el verdadero cambio se produce en la cabeza de las personas, en las que dirigen y fundamentalmente en los mandos medios y en los contratos a los integrantes de los colectivos organizacionales, que deberán reflejado sus esfuerzos en condiciones laborales mejores. Esta asociación se utilizará para abogar por cambios de políticas y abordar la desigualdad social en salud. 


Se percibió que la diversidad en disciplinas y experiencias permitía la prestación de servicios sociales y tutoría, asesoramiento y asistencia a nivel individual, comunitario y político en una asociación eslovaca para aumentar la tasa de empleo y los beneficios asociados de salud y bienestar entre las comunidades romaníes.

Bosakova L,Madarasova Geckova A, van Dijk JP, et al. Increased employment for segregated Roma may improve their health: outcomes of a public–private partnership project. Int J Environ Res Public Health 2019;16:2889.  doi:10.3390/ijerph161. Bosakova L, Madarasova Geckova A, van Dijk JP, et al Appropriate employment for segregated Roma: mechanisms in a public–private partnership project. Int J Environ Res Public Health 2020;17:3588. doi:10.3390/ijerph17103588


Un estudio estadounidense sobre la obesidad infantil temprana demostró que los socios de instituciones académicas proporcionaron conocimientos estructurados y basados ​​en evidencia que calificaron la intervención

Deavenport-Saman A, Piridzhanyan A, Solomon O, et alEarly childhood obesity among Underserved families: A Multilevel community-academic partnership. Am J Public Health 2019;109:593–6. doi:10.2105/AJPH.2018.304906


En seis asociaciones, la comunicación y la coordinación claras surgieron como importantes. Garantizar que todos los socios estuvieran alineados en términos de expectativas y coordinación de funciones y responsabilidades proporcionó una mayor flexibilidad y una ejecución más oportuna de la intervención. 

Gruner J, DeWeese RS, Evans B, et al Qualitative research in Phoenix, AZ, exploring support for public–private partnerships to expand the reach of the fresh fruit and vegetable program. J Acad Nutr Diet 2020;120:1834–46. doi:10.1016/j.j

Fox KS, Kahn-Troster S Advancing health equity in health care coverage: A public-private partnership to engage Underserved communities in Medicaid expansion. J Health Care Poor Underserved 2022;33:44–60. doi:10.1353/hpu.2022.015


Un estudio estadounidense sobre salud materno infantil, considerado de baja calidad metodológica, informó que una coordinación fortalecida de la asociación ayudó a romper con los silos de atención. De este modo, la asociación permitió atender las necesidades sanitarias y sociales de familias desatendidas con recién nacidos. La capacidad de brindar atención coordinada fue particularmente importante entre las poblaciones desatendidas, ya que sus necesidades sociales y de salud evolucionaron en torno a circunstancias psicosociales complejas que exigieron atención interinstitucional. a comunicación eficiente se consideró importante para proporcionar mensajes culturalmente apropiados y crear conciencia sobre la intervención entre el grupo objetivo de inmigrantes recientes, trabajadores temporeros y personas que viven en áreas rurales.

Moss A, Rousseau J, Lowell G, et al Collaborating to advance health equity for families with newborns through public-private partnerships. J Health Care Poor Underserved 2022;33:107–23. doi:10.1353/hpu.2022.0161


La confianza establecida para los inmigrantes VIH positivos indocumentados facilitó la asistencia al tratamiento, ya que los inmigrantes no temían ser deportados de Israel por buscar tratamiento.

Hemtob D, Rich R, Harel N, et al Ensuring HIV care to Undocumented migrants in Israel: a public-private partnership case study. Isr J Health Policy Res 2019;8:80. doi:10.1186/s13584-019-0350-4


Las preocupaciones sobre la desconfianza entre los socios públicos y privados parecieron desafiar la asociación. La inclusión de socios privados generó preocupaciones relacionadas con la responsabilidad y la seguridad del grupo objetivo previsto. Estas preocupaciones crearon renuencia a participar en APP por parte de algunas instituciones públicas. Este desafío se vio aún más reforzado cuando los socios públicos expresaron su preocupación por la desigualdad de beneficios, incluida la ética, y los conflictos de intereses relacionados con la maximización de los beneficios de los servicios de salud para reducir la desigualdad social en salud. En el caso de asociaciones a nivel macro que se centran en el cambio de políticas, la erosión de la confianza entre los socios podría provocar que los esfuerzos de cambio de políticas se estanquen y que la asociación eventualmente se desmorone.

Ayala V, Caldwell JI, Garcia-Silva B, et al Increasing surplus food redistribution to improve food access through a partnership between public health and a technology-based company. J Health Care Poor Underserved 2022;33:7–24. doi:10.13

Senier L, Kearney M, Orne J Using public-private partnerships to mitigate disparities in access to genetic services: lessons from Wisconsin. Adv Med Sociol 2015;16:269–305. doi:10.1108/S1057-62902015000001601


Leveraging technology in public-private partnerships: a model to address public health inequities. Arnout A et al.

Operando como una extensión de la salud pública e involucrando plenamente a la atención médica, las organizaciones comunitarias y los pagadores, su misión se centra en estas cuatro áreas de brecha:

• Organizaciones convocantes : Fomentar la colaboración a nivel comunitario con APP que aborden desafíos complejos de equidad en salud a nivel de ecosistema en múltiples frentes.

• Habilitación de la colaboración de datos: Proporcionar soluciones tecnológicas seguras, confiables y que preservan la privacidad para la recopilación de datos sobre equidad en salud a nivel comunitario, el intercambio bidireccional, el reemplazo manual por informes electrónicos de casos, análisis, observaciones geoespaciales y paneles de control de vigilancia.

• Movilización de comunidades: creación de capacidad a nivel comunitario para ejecutar y escalar exitosamente iniciativas de equidad en salud apropiadas para cada comunidad y alineadas con iniciativas regionales para lograr un impacto sostenible y mejores resultados mientras se construyen comunidades más fuertes y resilientes.

• Navegando la atención social: ayudar a las poblaciones desatendidas a navegar las complejidades de los programas de atención social fragmentados con mensajes e información consistentes a través de múltiples puntos de contacto.

Conclusiones

La desigualdad social en salud es un desafío importante para los sistemas de servicios sociales y de salud contemporáneos en los países de ingresos medianos Esto exige esfuerzos de colaboración que impliquen alianzas entre instituciones públicas, privadas y académicas. Sin embargo, se sabe poco sobre las lecciones aprendidas de las APP sobre desigualdad social en salud por parte de los diferentes socios involucrados. Por lo tanto, se necesita conocimiento para garantizar que las asociaciones sean efectivas y una ejecución adecuada, temporalmente extendida y bien medida, no hay conclusiones en experiencias desarrolladas en regiones de Valencia, Galicia y Barcelona, pero no por ello debemos dejar de explorar la especie, esencialmente cuando existen fuertes restricciones en la inversión estatal, y tanta postergación entre los habitantes que hace una segmentación por capacidad de pago, muy decantada y lo peor aceptada. Basada en la identificación, evaluación y síntesis de la evidencia existente, esta revisión proporciona una visión general de los puntos clave de concientización para futuras asociaciones. Los socios identifican diversas oportunidades y desafíos en función de su participación en las APP. Para garantizar que las APP tengan éxito, se destacan como lecciones importantes aprendidas las sinergias basadas en recursos compartidos, una comunicación y coordinación claras y relaciones de confianza entre los socios. Dada la necesidad de una evaluación a largo plazo de las APP, los futuros esfuerzos deberían centrarse en documentar las lecciones aprendidas en las asociaciones durante un período prolongado para captar las oportunidades y los desafíos.

Salud sin rumbo ni estrategia. El mercado en la salud no produce ni distribuye. Presta y cobra.

Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular Universidad ISALUD.

Esta editorial debiera llamarse Ayuden a Milei para que no se ahorque con el Dogma.

La «reforma» consiste en la libre elección entre obras sociales y prepagas. Liberar el precio de los planes de la medicina prepaga, y de los medicamentos. Sacar del manejo de las obras sociales a los actuales responsables los sindicatos (El origen de esto es la Alemania Bismarkiana que propuso los seguros de enfermedad y en Corea del Sur hasta el año 2000 donde se reformó). Esta apropiación pretende hacerse de una forma despiadada utilizando el ahogo financiero. Probablemente de forma no legal, puesto que se debiera definir de quién son los fondos (no son fondos del estado, sino de cada persona, que tiene un empleo formal, aportes y contribuciones, de su salario deposita a un fondo que lo cubre). Con este ataque supuestamente a las cajas sindicales, no afectará a quienes está dirigido el ataque sino al 50% de la población de la argentina, a los pacientes, a los discapacitados, a los que tienen cáncer, o enfermedades que requieren para su tratamiento medicamentos de muy alto costo y dentro de estos a los que más necesitan. El modelo de fragmentación por capacidad de pago está en marcha. Su intento inicial fracasó por la vía del DNU. Ahora con los nuevos directivos en la Superintendencia que son simplemente efectores alineados de una orden se intentará nuevamente. Espero que cierren todas las delegaciones del interior de la superintendencia y eliminen gastos innecesarios.

Cuando se supone que las reformas no tienen rumbo o estrategia, es porque no están explicitas, o son tan dogmáticas como elementales que serán inviables, por el «todonadismo«, cuyo atributo es sin política ni consenso, por creerse dueños de la verdad revelada, porque el consenso para el presidente es sinónimo de corrupción, como paso en estas pocas semanas. No se entiende si corrupción se resume con entregar cargos y favores que hace el Sr. Secretario de Deportes en el gobierno, que tiene más de tres décadas viviendo con empleos del estado. A cargo del estado esta alguien que contradictoriamente dice que el estado, y los impuestos que cobra son una estafa y un robo. La cuenta de ingresos, de ese Lugar que el Sr Javier Milei aborrece proviene de los impuestos, del IVA MAS ALTO DE AMÉRICA LATINA, del impuesto país, del impuesto a todos e inclusive el impuesto a los pobres que es la inflación.

Las instituciones importan dice el décimo principio del liberalismo, pero no se está cumpliendo como ocurre con los fideicomisos que suman el 2% del PBI y se continua con su pésima utilización como caja negra de la política. «Son al menos 29 fideicomisos que operan desde hace décadas, con escasos o nulos controles oficiales y que se utilizan para financiar proyectos, paliar emergencias y fines oscuros» Alconada Mon en la nación hace 6 días. «resulta un misterio cómo se gasta ese billón y medio de pesos del “Sector Público Nacional No Financiero”. Se desconocen, incluso, quiénes integran sus consejos de administración, cuáles son sus nóminas de personal y cómo se las seleccionó, a qué empresas contrató cada fondo y como se las evaluó, o cómo alocaron las partidas y por qué, entre otras preguntas sin respuestas oficiales y de acceso público».

Porque la institución Ministerio de Salud está ausente, porque es un gabinete con concentración del poder en tres actores, además del presidente. El Ministerio no se reúne ni conoce a los Ministros de Salud de las provincias, los ignora y al romper puentes con provincias se verá afectado el financiamiento de la salud en las mismas (es natural que la salud estar decimotercera en las demandas sociales, los políticos lo único que quieren que no hagan ruido con la gestión de la salud pública, que nadie se queje o denuncie).

Hemos observado impávidos un macartismo 4.0 en las redes en X especialmente tildando a todos los que modificaron su voto desde la votación en general a la de artículo por artículo como corruptos, (algunos simplemente pueden no coincidir pero no son corruptos, como Margarita Stolbizer)llamativamente sin mencionar a Cristina, y esta elogiándolo, como intercambio llamativo.

Fernández Diaz publicaba en la Nación un textual de Mario Vargas Llosa sobre Friedrich August von Hayek, “Algunas de las convicciones de Hayek son difícilmente compartibles por un auténtico demócrata como que una dictadura que practica una economía liberal es preferible a una democracia que no lo hace. Así, llegó al extremo de afirmar en dos ocasiones que bajo la dictadura militar de Pinochet había en Chile mucha más libertad que en el gobierno de Salvador Allende, lo que le ganó una merecida tempestad de críticas, incluso entre sus admiradores”.

Pero esta editorial intentará discurrir por las acciones tomadas cuya síntesis es la libre elección de obras sociales y prepagas, no fijar el precio de los planes de medicina prepaga y la liberación de precios de los medicamentos, como la gran reforma. Que por supuesto deja a un costado un principio, accesibilidad, la solidaridad y a los que no tienen cobertura formal que tuvieron una esperanza abandonada Cobertura Universal de Salud.

Se está dando una dinámica con escasa calidad institucional, con autoritarismo, alineado con un ataque a la corporación sindical, pero no de forma directa, sino como ocurre con los otros ajustes afectando a los que no tienen nombre. No todo es la economía ni que cierren las cuentas, porque estas no cerrarán si no combatimos la inflación, se mejora el salario formal, y se reactiva la producción, para que más bienes de la economía puedan estar disponibles y bajen los precios.

La libre elección es no tener que quedarse en la cobertura compulsivamente que pertenece a su actividad un concepto relacionado con el trabajo, que significaba la proyección de los seres humanos, como ocurre en países como Corea del Sur, donde los ciudadanos trabajan amparados para cinco empresas que producen desde nanotecnología hasta barcos. Eso, en nuestra sociedad, ha sido abandonando las intenciones de un plan de industrialización inteligente y competitivo, no subvencionado.

El derecho a la salud tal como está consagrado no se garantiza el cumplimiento. La Constitución Nacional del año 1994 ha incorporado el concepto de derecho a la Salud, en sus artículos 33, 41 y 42. Porque la utopía de ser un país federal hace que las calidades sean muy asimétricas. Eso queda palmariamente manifiesto por la cantidad de pacientes que deben migrar de sus provincias para atenderse. El tema clave es redefinir sin tapujos hasta donde alcanza el rol del estado, nacional y provincial, si tiene que dar servicios en forma directa, financiar y regular hasta donde deben brindar salud los financiadores acreditados ante la Superintendencia, como el estado llega a las obras sociales provinciales, a las de derechos especiales, a la de las fuerzas armadas. o es que son tan distintas que las nacionales. No parece. Aunque el silencio diga que si. Hasta donde llega la cobertura. Quien define, y que se exige su cumplimiento.

Aumento de los costos: La evolución científico tecnológica, y la mayor carga de enfermedad y sanitaria poblacional es irreversible, esto debe incorporarse en el análisis. No alcanzarán mecanismos de escala para lograr abaratar precios o el aumento de la competencia, porque directamente para hacer asequibles muchas tecnologías tendremos que obviar las patentes, hecho o acción que con los tratados que nos hemos obligado como país no es posible. La extensión de la cobertura es total a través del PMO. Muy superior a las posibilidades del sistema. Mientras que el derrotero y las consecuencias de la política económica llevarán a la caída del empleo formal público y privado, de los salarios, de las jubilaciones, a una recesión económica, a inflación por aumento de la divisa, los combustibles, los servicios públicos, a una caída en el financiamiento de la seguridad social, a un ajuste presupuestario en todas las provincias, y los presupuestos de los hospitales no alcanzarán para los insumos, ni para la producción por lo tanto, mayor demanda, más espera. mas pérdida de oportunidades.

Segmentación: Se segmentará en Una medicina para pobres en los hospitales y centros de atención primaria. Otra para asalariados operativos pobres. Y finalmente los elegidos que podrán pagar una prepaga. Mediante un contrato entre partes. Con el supuesto que se beneficiarán ambos. Cuando los ciudadanos de a pie, no saben que están comprando, y con otro principio que el valor es relativo. Y los precios son sagrados.

Judicialización: Todos estamos en salud a tiro de los amparos. Industria que a proliferado impulsada por intereses contrapuestos y con la anuencia de los buenos jueces más que justos. La estrategia de acercarse a los jueces que impulsaron grandes gestores desde hace más de una década no sirvió de mucho, a los efectos de revertir esta situación. No habrá libertad sin justicia independiente.

El mercado en salud no produce ni distribuye. Presta y cobra. Pues entonces quien distribuye?

Menor recaudación: Las obras sociales cada vez tendrán más monotributistas, régimen que es imperioso revisar por la previsión y la seguridad social. Tendrán menos afiliados. Más riesgo prestacional. Se quedarán con los ciudadanos con certificado de discapacidad y cubriendo transporte y escolaridad. Observen lo que está ocurriendo con la principal obra social de las Provincias el IOMA con 2350000 afiliados. Que tiene los servicios cortados en gran parte de la Provincia. Que intentó integrar verticalmente prestadores propios que previamente ahogó económicamente. Hacer contrato con anestesistas por fuera de la asociación de anestesiología y no le fue para nada bien.

Las prepagas pueden ser las grandes ganadoras. Las prepagas tendrán más recaudación pero con menos afiliados. Algunos intentarán bajarse de plan y otros inexorablemente caer en las obras sociales.

El sector público tendrá más demanda con menos presupuesto y peor productividad porque no tendrá insumos. Se cristalizará una medicina para pobres que solo atenderá urgencias. El Nowcast de Pobreza elaborado por Martín González Rozada, codirector de la Maestría en Econometría de la Universidad Torcuato di tella, estimó una tasa de pobreza de 43,7% para el semestre agosto de 2023-enero de 2024

Otros de los grandes perdedores serán los prestadores independientes sanatoriales y profesionales. Los profesionales se corporizarán más para peticionar ingresos o quienes puedan cobrarán adicionales. Atacando el bolsillo de la gente. Que tendrá el prepago o la obra social solo para internarse. Los sanatorios tendrán dificultades para sostenerse porque son mano de obra intensiva, por el aumento de los insumos y mayor transferencia de riesgo contractual que no podrán absorber, lo que está ocurriendo con el IOMA que ha fundido a todas las clínicas de la Provincia de Buenos Aires

Seguidamente les presento un cuadro sobre lo que ocurrirá con el sistema de salud y los vectores de mayor flujo. Mayor cantidad de gente perderá sus obras sociales y recurrirá a los prestadores públicos, los que puedan pasarán a una prepaga, en los planes más bajos por cierto. Prepagas de cápitas medias y bajas serán los ganadores de esta puja distributiva. Sesgada por una imagen falsa que los prepagos son de mejor calidad. Tienen mejor hotelería, pero no calidad. Las prestaciones de salud que van a recibir los habitantes en Argentina esta relacionado de facto con su capacidad de pago. Un ejemplo de lo que puede ocurrir con los monotributistas que aportan 6000 pesos para su salud, debiera recibir salud por ese monto, o sea un quinto del programa médico obligatorio. Los que no tienen capacidad para pagar nada solo al hospital. Que no tendrá insumos. Ni médicos. Es muy triste, pero está ocurriendo en CABA y Provincia de Buenos Aires.

El aspecto central es que la cantidad de recursos no alcanzan para dar la cobertura que se pretende, por ello, profesionales médicos y no médicos, se quejan por lo que cobran y recurren a las alternativas de percibir adicionales no pautados contractualmente. Que los medicamentos han aumentado por encima de la inflación y esto afecta la distribución presupuestaria. Se generarán conflictos salariales insalvables. Porque lo que se abona contractualmente a los profesionales en el sector prepago, no está en relación con los aumentos que dieron las mismas ni con los plazos de pagos. Entonces van perdiendo más calidad de profesionales en sus cartillas. La seguridad social a pesar de modelos exitosos de integración vertical, no puede sostener los incrementos en las estructuras de costos porque los salarios están retrasados con respecto a la inflación. No hay muchos más recursos que asignar.

Los determinantes sociales atacan a las condiciones de vida de las personas. Que no podrán más subsistir en las situaciones actuales.

La prevención queda librada solamente a la responsabilidad individual y a la conciencia de cada uno. El colectivismo en la salud sirve para eso. Sino tendríamos que dejar fumar en los espacios públicos, arrojar contaminantes en el agua, no decir cuanta azúcar o grasas tienen los alimentos, poder manejar alcoholizados o no vacunar a los niños porque lloran cuando se las aplican o porque tienen posibilidad de alguna reacción, no importando si pueden transmitir una enfermedad a un niño inmunocomprometido. Quien se hará cargo de los trasplantes, la medicina prepaga? no creo porque lo que se reintegra está por debajo del costo.

Esta situación es diferente en cada provincia, donde se observará en mayor medida las grandes ciudades de las mismas y en los establecimientos que están más consolidados, mayor preponderancia, cristalizándose mayor desigualdad y graves problemas de accesibilidad.

La incursión del capital privado es la última manifestación de una larga tendencia que vendrá si la argentina logra salir del estancamiento, hacia la corporativización y financiarización de la medicina. El capital privado agrupará las inversiones de grandes fondos privados para comprar participaciones mayoritarias en empresas a través de adquisiciones apalancadas o acuerdos similares que utilizan los propios activos de las empresas para financiar la deuda. Estos inversores buscan obtener grandes ganancias aumentando rápidamente los ingresos antes de vender la inversión. La incursión del capital privado en el cuidado de la salud es especialmente preocupante. Este impulso para la generación rápida de ingresos amenaza con aumentar los costos, reducir la calidad de la atención médica y contribuir al agotamiento de los médicos y a llevarlos a la angustia moral. Estos daños se derivan de la consolidación del mercado, la sobreutilización y la codificación actualizada, las limitaciones a la autonomía clínica de los médicos y los compromisos en la atención al paciente.

«Las herramientas clave incluyen la supervisión antimonopolio, la aplicación de la ley contra el fraude y el abuso, y las leyes estatales que regulan la práctica corporativa de la medicina y los términos de empleo de los médicos». Fuse Brown EC Hall MA. 2024.

La afluencia del capital privado no es mala, el problema es que no llegará a todos los que la necesitan sino a la demanda con poder adquisitivo, porque no es su función.

La afluencia del capital privado a la salud plantea riesgos suficientes para justificar una respuesta legal y política que se dirija fundamentalmente a corregir fallas de mercado y cerrar los focos de desigualdad.

Sin respeto a la institucionalidad, la apertura económica y el libre mercado puede caer en mercantilismo.

No estaba todo bien en el sistema de salud argentino, no, por supuesto, pero varios aspectos estaban bien y tendría que proyectarse como políticas de estado, SUMAR, REMEDIAR, el área de calidad, la modernización digital, el sistema de información y su transparencia, etc. hacia falta algo más de libertad es cierto y de competencia también, pero se deben corregir otros aspectos como el financiamiento de lo que legalmente hay que cubrir, y de que forma se puede hacer. Los que aceptaron la responsabilidad de gestionar el Ministerio de Salud, la superintendencia de servicios de salud, el PAMI, Ayuden a Milei, para que no se equivoque por aplicar simplemente el Dogma.Que servicios de salud tendrán los ciudadanos sin nombre. Cuya libertad está limitada por la falta de oportunidades. Como haremos para incluirlos. Sin educación y sin salud no podrán. Que empleo formal podrán tener. Ninguno. La pobreza de esta forma se convertirá en un bien dinástico en argentina.

Oportunidades y desafíos para ChatGPT y grandes modelos de lenguaje en biomedicina y salud. 

Shubo Tian, qiao jin, Lana Yeganova, Po Ting Lai, Qingqing Zhu, xiuying chen, Yifan Yang, Qingyu Chen, Won kim, Donald Comeau

Nota del blog: debido a que junto con otros participantes de este blog estamos proyectando incorporar GPT para emitir resúmenes y búsquedas rápidas a preguntas realizadas, sumar inteligencia joven y dinámica a estas propuestas, para darle más valor y contenido. Todas estas incorporaciones se enfrentan al dilema de la sustentabilidad del blog, por dos motivos, sus principios (de no tener sponsorización que pueda afectar la independencia, ni ser rentístico), su costo que se incrementa, y por el tiempo que me insume que es lo más condicionante, pero que debido a que lo hago por place y es mi vocación docente expresada entre grandes colegas para compartir, estoy abocado a buscar el financiamiento adecuado en los próximos meses si salen algunos programas que estoy elaborando, parte de ese rédito se utilizará para potenciar, renovar el blog.

El reciente lanzamiento de ChatGPT [ 1 ] y el posterior lanzamiento de GPT-4 2 ] han captado una atención masiva tanto entre el público en general como entre los profesionales del dominio y ha desencadenado una nueva ola de desarrollo de grandes modelos de lenguaje (LLM). Los LLM como ChatGPT y GPT-4 son modelos de lenguaje (LM) que tienen miles de millones de parámetros en tamaño de modelo y están entrenados con conjuntos de datos que contienen decenas o cientos de miles de millones de tokens. Se consideran modelos básicos [ 3 ] que están previamente entrenados con datos a gran escala y pueden adaptarse a diferentes tareas posteriores. Los LLM han logrado un rendimiento impresionante en una amplia gama de aplicaciones en diversos campos, incluidos los dominios biomédico y de salud. Una búsqueda de palabras clave como ‘grandes modelos de lenguaje’ O ‘ChatGPT’ en PubMed arrojó 582 artículos a finales de mayo de 2023. Además, el número de publicaciones sobre el tema ha crecido exponencialmente desde finales de 2022 y se ha duplicado cada mes en los últimos 6 meses. cubriendo la tecnología y sus implicaciones para diversas aplicaciones biomédicas y de salud.

Además, se han desarrollado varios LLM biomédicos específicos mediante capacitación desde cero o ajustando LLM existentes previamente capacitados con datos biomédicos 4-9 ]. Para proporcionar una descripción general completa a los investigadores biomédicos y profesionales de la salud sobre la utilización posible y efectiva de ChatGPT y otros LLM en nuestro dominio, realizamos una encuesta bibliográfica, explorando sus potenciales en una amplia variedad de aplicaciones diferentes, como la recuperación de información biomédica y la respuesta a preguntas. , resumen de textos médicos, extracción de información y educación médica. Además, profundizamos en las limitaciones y riesgos asociados a estos LM.

Específicamente, debido a las notables capacidades de generación de lenguaje, nuestro enfoque se centra en ChatGPT y otros LLM dentro del dominio de la inteligencia artificial generativa (IA). Buscamos artículos que contengan palabras clave relacionadas con LLM, como ‘GPT’, ‘ChatGPT’ o ‘modelo de lenguaje grande’, junto con palabras clave de aplicaciones biomédicas en PubMed ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ ). medRxiv ( https://www.medrxiv.org/ ), arXiv ( https://arxiv.org/ ) y Google Scholar ( https://scholar.google.com/ ), e incluyó los artículos identificados como relevantes para nuestra revisar. Hasta donde sabemos, esta es la primera encuesta integral de oportunidades y desafíos en ChatGPT y otros LLM para aplicaciones fundamentales en la búsqueda de información y descubrimiento de conocimientos en biomedicina y salud, aunque existen varios artículos de encuestas anteriores sobre LLM generales [ 10 , 11] . ] y uso de ChatGPT para diferentes aplicaciones de salud específicas [ 12-14 ]. Al analizar las capacidades y limitaciones de ChatGPT y LLM, nos esforzamos por desbloquear su inmenso potencial para abordar los desafíos actuales dentro de los campos de la biomedicina y la salud. Además, nuestro objetivo es resaltar el papel de estos modelos a la hora de impulsar la innovación y, en última instancia, mejorar los resultados de la atención sanitaria.

DESCRIPCIÓN GENERAL DE CHATGPT Y LLMS ESPECÍFICOS DE DOMINIO

Descripción general de los LLM generales

Un LM es un modelo estadístico que calcula la probabilidad (conjunta) de una secuencia de palabras (o tokens). La investigación sobre LM se ha realizado durante un largo período de tiempo [ 15 ]. En 2017, el modelo de transformador introducido por Vaswani et al. [ 16 ] se convirtió en la arquitectura fundamental para la mayoría de los LM modernos, incluido ChatGPT. La arquitectura transformadora incluye un codificador de bloques de atención bidireccionales y un decodificador de bloques de atención unidireccionales. Según los módulos utilizados para el desarrollo del modelo, los LM más recientes se pueden agrupar en tres categorías: LM de solo codificador como BERT (Representaciones de codificador bidireccional de Transformers) [ 17 ] y sus variantes, LM de solo decodificador como GPT (Generative Familia de transformadores preentrenados [ 18-20 ] y LM codificadores-decodificadores como T5 (transformador de transferencia de texto a texto) [ 21 ] y BART (transformadores bidireccionales y autorregresivos) [ 22 ]. Los LM de solo codificador y de codificador-decodificador generalmente se entrenan con un objetivo de relleno («LM enmascarado» o «corrupción de intervalo») junto con una tarea descendente opcional, mientras que los LM de solo decodificador se entrenan con LM autorregresivos que predicen el siguiente token dado el fichas anteriores.

Aunque los modelos de solo codificador y codificador-decodificador han logrado un rendimiento de última generación en una variedad de tareas de procesamiento del lenguaje natural (NLP), tienen la desventaja de que requieren una cantidad significativa de datos específicos de la tarea para ajustar el proceso. modelo para adaptarse a las tareas específicas. Este proceso necesita actualizar los parámetros del modelo y agrega complejidad al desarrollo y la implementación del modelo.

A diferencia de esos modelos, cuando se lanzó GPT-3 [ 19 ], demostró que los LM grandes solo decodificadores entrenados en grandes corpus de texto obtuvieron una capacidad significativamente mayor [ 23 ] para la generación de lenguaje natural. Después del entrenamiento, los modelos se pueden aplicar directamente a diversas tareas posteriores invisibles a través del aprendizaje en contexto, como indicaciones de disparo cero, de un disparo o de pocos disparos [ 19 ]. Esto llevó a una tendencia reciente hacia el desarrollo de LLM solo con decodificadores en los años siguientes. Después de GPT-3, se han desarrollado varios LLM potentes como PaLM [ 24 ], Galactica [ 25 ] y el más reciente GPT-4 [ 2 ]. Para obtener más información sobre estos modelos de dominio general, se invita a los lectores a consultar [ 10 , 11 ].

Si bien los LLM son poderosos, es probable que produzcan contenido tóxico, sesgado o dañino para los humanos, ya que el gran corpus utilizado para el entrenamiento de modelos podría contener datos tanto de alta como de baja calidad. Por lo tanto, es extremadamente importante alinear los LLM para generar resultados que sean útiles, honestos e inofensivos para sus usuarios humanos. Para lograrlo, Ouyang et al. [ 26 ] diseñó un enfoque eficaz de ajuste con retroalimentación humana para ajustar GPT-3 en el modelo InstructGPT. Primero ajustaron GPT-3 en un conjunto de datos de demostraciones escritas por humanos del resultado deseado a indicaciones utilizando aprendizaje supervisado y luego ajustaron aún más el modelo supervisado mediante aprendizaje reforzado a partir de retroalimentación humana (RLHF). Este proceso se denominó ajuste de alineación. También se aplicó en el proceso de desarrollo de ChatGPT y se convirtió en una práctica eficaz para el desarrollo de LLM fieles.

A medida que el tamaño del modelo crece, ajustar los LLM para tareas posteriores se vuelve ineficiente y costoso. Alternativamente, la ingeniería rápida sirve como clave para desbloquear el poder de los LLM dada su sólida capacidad de aprendizaje en contexto. Como lo demostró GPT-3, los LLM pudieron lograr un rendimiento prometedor en una amplia gama de tareas de lenguaje natural a través del aprendizaje en contexto mediante indicaciones que utilizaban una instrucción en lenguaje natural con o sin ejemplos de demostración como indicación para que el modelo generara los resultados esperados. Wei y col. [ 27 ] demostró que la cadena de pensamiento impulsada a través de una serie de pasos de razonamiento intermedios fue capaz de mejorar significativamente el desempeño de los LLM en tareas complejas de aritmética, sentido común y razonamiento simbólico. Como enfoque útil, diseñar indicaciones adecuadas para tareas específicas a través de la ingeniería de indicaciones se convirtió en una estrategia eficaz para generar la capacidad de aprendizaje en contexto de los LLM. El proceso de capacitación, ajuste con retroalimentación humana y liberación del poder de los LLM a través de ingeniería rápida se convierte en el paradigma de los LLM, como se muestra en la Figura 1 .Figura 1

El paradigma de los LLM. Capacitación previa: los LLM se capacitan en corpus a gran escala utilizando un LM autorregresivo; Ajuste de instrucción: los LLM previamente capacitados se ajustan en un conjunto de datos de demostraciones escritas por humanos del comportamiento de salida deseado en indicaciones mediante aprendizaje supervisado; Ajuste fino de RLHF: se entrena un modelo de recompensa utilizando datos de comparación recopilados, luego el modelo supervisado se ajusta aún más con respecto al modelo de recompensa utilizando un algoritmo de aprendizaje por refuerzo. Indicaciones: la instrucción y/o el texto de ejemplo agregado para guiar a los LLM a generar los resultados esperados. Productos generativos: los resultados producidos por los LLM en respuesta a las indicaciones y aportaciones de los usuarios.

El paradigma de los LLM.

Capacitación previa: los LLM se capacitan en corpus a gran escala utilizando un LM autorregresivo;

Ajuste de instrucción: los LLM previamente capacitados se ajustan en un conjunto de datos de demostraciones escritas por humanos del comportamiento de salida deseado en indicaciones mediante aprendizaje supervisado;

Ajuste fino de RLHF: se entrena un modelo de recompensa utilizando datos de comparación recopilados, luego el modelo supervisado se ajusta aún más con respecto al modelo de recompensa utilizando un algoritmo de aprendizaje por refuerzo.

Indicaciones: la instrucción y/o el texto de ejemplo agregado para guiar a los LLM a generar los resultados esperados. Productos generativos: los resultados producidos por los LLM en respuesta a las indicaciones y aportaciones de los usuarios.

L‌LM para aplicaciones biomédicas y de salud

El desarrollo de LLM ha estado estableciendo constantemente nuevos resultados de vanguardia en una variedad de tareas en PNL general, así como en PNL biomédica específicamente [ 8 , 26 , 28-30 ]. Un ejemplo es el desempeño de los LLM en el conjunto de datos MedQA, un conjunto de datos de respuesta a preguntas biomédicas ampliamente utilizado que comprende preguntas al estilo del examen de licencia médica de EE. UU. (USMLE) y se utiliza para evaluar las capacidades de razonamiento de los LLM. En menos de medio año, el desempeño de LLM se ha acercado a un nivel cercano al de experto humano según Med-PaLM 2 [ 30 ] desde el nivel de aprobación humana de GPT-3.5 [ 31 ], como se muestra en la Figura 2 . Estos logros se han logrado adaptando los LLM para el control de calidad biomédico a través de diferentes estrategias.

Figura 2

Rendimiento de los LLM versus humanos en el conjunto de datos MedQA (USMLE) en términos de precisión. La precisión del desempeño de LLM en el conjunto de datos MedQA (USMLE) ha aumentado desde el nivel de paso humano por GPT-3.5 al nivel cercano al experto humano por Med-PaLM 2 en menos de medio año.

Rendimiento de los LLM versus humanos en el conjunto de datos MedQA (USMLE) en términos de precisión. La precisión del desempeño de LLM en el conjunto de datos MedQA (USMLE) ha aumentado desde el nivel de paso humano por GPT-3.5 al nivel cercano al experto humano por Med-PaLM 2 en menos de medio año.

Existen varias estrategias que se pueden aplicar para adaptar ChatGPT y otros LLM para aplicaciones específicas en biomedicina y salud. Cuando se dispone de una gran cantidad de datos, así como de más recursos informáticos y experiencia, se pueden desarrollar LM de dominio específico mediante capacitación previa desde cero o desde puntos de control de LM generales existentes. Alternativamente, se pueden emplear estrategias como el ajuste con datos específicos de la tarea, el ajuste de instrucciones y/o el ajuste de RLHF, el ajuste de avisos suaves y la ingeniería de avisos para adaptar los LM previamente entrenados existentes a aplicaciones de dominio específicas. La explicación de estas estrategias y los ejemplos correspondientes se enumeran a continuación:

  • El entrenamiento previo desde cero consiste en crear un LM especializado entrenando previamente el LM con parámetros inicializados aleatoriamente en un gran corpus biomédico utilizando el objetivo de entrenamiento de relleno («LM enmascarado» o «corrupción de intervalo») o un LM autorregresivo. Tanto BioMedLM [ 6 ] como BioGPT [ 7 ] son ​​LM biomédicos especializados desarrollados mediante capacitación previa en un corpus de artículos de PubMed desde cero.
  • El entrenamiento previo desde puntos de control de LM generales existentes consiste en desarrollar un LM especializado inicializando sus parámetros desde el punto de control de un LM general existente y entrenando aún más el modelo en un corpus biomédico con los objetivos de entrenamiento de LM de relleno o autorregresivos. El PMC-LLaMA [ 9 ] es un modelo desarrollado mediante un entrenamiento previo adicional del modelo LLaMA-7B [ 32 ] en artículos de PubMed Central.
  • El ajuste fino con datos específicos de tareas se ha utilizado con frecuencia para adaptar LM relativamente más pequeños para tareas posteriores específicas. Esta estrategia consiste en ajustar los LM existentes en los datos de entrenamiento de una tarea posterior con el mismo objetivo de entrenamiento de la tarea. Los desarrolladores de BioGPT [ 7 ] también ajustaron BioGPT en datos específicos de tareas después de haberlo entrenado previamente desde cero.
  • El ajuste fino de la instrucción y/o el ajuste RLHF es la estrategia para alinear los LLM con mejores respuestas de instrucción ajustando el modelo en datos de pares instrucción-respuesta a través del aprendizaje supervisado y/o aprendizaje reforzado. Varios LLM, incluidos Med-PaLM 2 [ 30 ], Clinical Camel [ 33 ], ChatDoctor [ 34 ] y MedAlpaca [ 35 ], se han desarrollado mediante el ajuste de la instrucción.
  • El ajuste de indicaciones suaves es el aprendizaje de vectores de indicaciones suaves que se pueden utilizar como indicaciones para los LLM para tareas posteriores específicas. Es una estrategia para aprovechar los beneficios del aprendizaje basado en gradientes a través de un puñado de ejemplos de capacitación mientras se mantienen congelados los parámetros de los LLM. El modelo de Med-PaLM [ 8 ] es el resultado de la adaptación de Flan-PaLM [ 36 ] al dominio biomédico mediante un ajuste suave y rápido.
  • La ingeniería rápida es el proceso de diseñar indicaciones apropiadas para adaptar los LLM a tareas posteriores específicas aprovechando las poderosas capacidades de aprendizaje en contexto de los LLM sin la necesidad de un aprendizaje basado en gradientes. Se han desarrollado y aplicado varias técnicas de ingeniería rápida para adaptar los LLM a tareas biomédicas y relacionadas con la salud.

Aunque investigaciones anteriores han demostrado que los LM previamente entrenados con datos biomédicos específicos del dominio pueden beneficiar varias tareas posteriores en el dominio [ 37-39 ], el entrenamiento previo de un LM desde cero o desde un punto de control existente puede ser muy costoso, especialmente cuando los tamaños de Los LM son cada vez más grandes. Adaptar los LLM mediante el ajuste de la instrucción, el ajuste suave de las indicaciones y la ingeniería rápida puede ser más rentable y accesible. Además, si bien las estrategias enumeradas anteriormente se pueden emplear de forma independiente, también se pueden aplicar en combinación cuando corresponda.

Los avances de los LLM en los últimos años han llevado al desarrollo de una serie de LLM biomédicos especializados como BioMedLM [ 6 ], BioGPT [ 7 ], PMC-LLaMA [ 9 ], Med-PaLM [ 8 ], Med-PaLM 2 [ 30] . ], Clinical Camel [ 33 ], ChatDoctor [ 34 ] y MedAlpaca [ 35 ]. Los usos de LLM generales, incluidos GPT-3 [ 19 ], GPT-3.5 [ 31 ], ChatGPT [ 1 ], GPT-4 [ 29 ], Flan-PaLM [ 8 ] y Galactica [ 25 ] para aplicaciones biomédicas, se están evaluando exhaustivamente. La Tabla 1 proporciona una lista de LLM de dominios específicos [ 6–9 , 30 , 33–35 , 40–46 ]. El desempeño de varios LLM en diferentes tareas de aplicaciones biomédicas se describe en la sección Aplicaciones de ChatGPT y LLM en Biomedicina y Salud .

tabla 1

LLM especializados en campos biomédicos y de salud.

LLMTamañoDescripción
BioMedLM2,7 mil millonesDesarrollado en base a la implementación de HuggingFace del modelo GPT-2 con pequeños cambios mediante entrenamiento previo desde cero en datos de 16 millones de resúmenes de PubMed y 5 millones de artículos de texto completo de PubMed Central contenidos en el conjunto de datos Pile [ 40 ]
BioGPT347 millones y 1,5 mil millonesDesarrollado en base a la arquitectura GPT-2 mediante pre-entrenamiento desde cero sobre un corpus de 15 millones de artículos de PubMed que cuentan tanto con título como con resumen.
PMC-LLaMA7BDesarrollado mediante capacitación previa adicional del modelo LLaMA 7B en 4,9 millones de artículos de PubMed Central filtrados de los conjuntos de datos S2ORC [ 41 ] durante solo cinco épocas.
Med-PaLM 2N / ADesarrollado mediante el ajuste de instrucciones de PaLM 2 [ 42 ] basado en una combinación de datos de conjuntos de datos de respuesta a preguntas médicas que incluyen MedQA [ 43 ], MedMCQA [ 44 ], HealthSearchQA [ 8 ], LiveQA [ 45 ] y MedicationQA [ 46 ]
Camello clínico13BDesarrollado mediante el ajuste de instrucciones del modelo LLaMA 13B sobre conversaciones generales de varios pasos en ShareGPT, datos y diálogos sintéticos transformados a partir de datos de MedQA y artículos de revisión clínica.
ChatDoctor7BDesarrollado mediante el ajuste de instrucciones del modelo LLaMA 7B en más de 100 000 conversaciones entre pacientes y médicos del mundo real recopiladas de dos sitios de consultas médicas en línea.
MedAlpaca7B y 13BDesarrollado mediante el ajuste de instrucciones de los modelos LLaMA 7B y 13B en los datos de Medical Meadow, una colección de pares de instrucción-respuesta reformateados que incluyen conjuntos de datos para tareas médicas de PNL y datos rastreados desde varios recursos de Internet.
Med-PaLM540BDesarrollado adaptando Flan-PaLM al ámbito médico mediante el ajuste de instrucciones en 40 ejemplos.

APLICACIONES DE CHATGPT Y LLMS EN BIOMEDICINA Y SALUD

ChatGPT y otros LLM se pueden utilizar en una amplia gama de aplicaciones biomédicas y de salud. En esta encuesta, cubrimos aplicaciones que son fundamentales para satisfacer las necesidades de información de la toma de decisiones clínicas y la adquisición de conocimientos, incluida la recuperación de información biomédica, la respuesta a preguntas, el resumen de textos médicos, la extracción de información y la educación médica.

Recuperación de información

La recuperación de información (RI) es una parte integral en la toma de decisiones clínicas [ 47 ] y la adquisición de conocimientos biomédicos [ 48 ], ya que cubre diversos comportamientos de búsqueda de información, como la búsqueda de literatura [ 49 ], la respuesta a preguntas [ 50 ] y la recomendación de artículos [ 51 ]. Los LLM como ChatGPT tienen un potencial significativo para cambiar la forma en que las personas interactúan con la información médica en línea [ 52 ].

En primer lugar, los LLM actuales no pueden usarse directamente como motor de búsqueda porque su resultado puede contener información inventada, comúnmente conocida como el problema de las alucinaciones. Por ejemplo, cuando se le pregunta: «¿Podría decirme cuál es la relación entre p53 y la depresión?» Proporcione también las referencias de los PMID; ChatGPT constituye el contenido de PMID 25772646 (perspectivas sobre la acción de la hormona tiroidea en la neurogénesis de adultos) para respaldar sus respuestas incorrectas. Este comportamiento hace que recuperar conocimiento fuera de contexto de ChatGPT sea potencialmente peligroso al llevar a los usuarios a sacar conclusiones incorrectas.

Sin embargo, los LLM podrían facilitar la interpretación de los sistemas tradicionales de IR mediante el resumen de texto. Varios estudios piloto en biomedicina también han demostrado que cuando los LLM reciben suficientes contextos e información general, pueden ser muy efectivos en la comprensión de lectura [ 8 , 31 ] y podrían generar resúmenes fluidos con alta fidelidad [ 53 ]. Estos resultados sugieren que ChatGPT podría resumir la información devuelta por un sistema de IR tradicional y proporcionar una descripción general de alto nivel o una respuesta directa a las consultas de los usuarios. Muchos motores de búsqueda han integrado LLM en su página de resultados. Por ejemplo, ‘ You.com ‘ y ‘New Bing’ proporcionan agentes interactivos similares a ChatGPT que están contextualizados en los resultados de búsqueda web para ayudar a los usuarios a navegar por ellos; ‘scite.ai’ presenta resúmenes generados por LLM con referencias vinculadas a los artículos recuperados para los resultados de búsqueda de literatura. Si bien las características antes mencionadas son potencialmente beneficiosas para todos los sistemas de infrarrojos, los investigadores han advertido que los resultados generados deben verificarse cuidadosamente. Aunque los LLM pueden resumir información en contexto con alta fidelidad, no hay garantía de que dichos resúmenes estén libres de errores [ 54 ].

Los LLM como ChatGPT también se pueden utilizar para enriquecer consultas y mejorar los resultados de búsqueda generando consultas más específicas, ampliando la consulta de búsqueda de un usuario para incluir términos, conceptos o sinónimos relevantes adicionales que pueden mejorar la precisión y relevancia de los resultados de búsqueda. Por ejemplo, Wang et al. [ 55 ] utilizó ChatGPT para formular y refinar consultas booleanas para revisiones sistemáticas. Crearon un amplio conjunto de indicaciones para investigar tareas en más de 100 temas de revisión sistemática. Sus experimentos se llevaron a cabo en dos colecciones de evaluación comparativa: los conjuntos de datos de revisión asistida tecnológica (TAR) CLEF [ 56–58 ] y la colección de revisión sistemática con estudios de semillas [ 59 ]. Las consultas generadas por ChatGPT se compararon con las consultas originales, Baseline Conceptual y Objective. La evaluación se realizó utilizando métricas de precisión, recuperación y puntuación F1 y F3. Sus resultados muestran que las consultas generadas por ChatGPT tienen mayor precisión pero menor recuperación en comparación con las consultas generadas por el método de última generación actual [ 55 ].

Respuesta a preguntas

La respuesta a preguntas (QA) denota la tarea de responder automáticamente una pregunta determinada. En biomedicina, los sistemas de control de calidad se pueden utilizar para ayudar a respaldar las decisiones clínicas, crear chatbots médicos y facilitar la educación sanitaria del consumidor [ 50 ]. Según la disponibilidad de materiales de apoyo, las tareas de control de calidad se pueden clasificar en términos generales en control de calidad abierto (de dominio) y comprensión de lectura automática. En el control de calidad abierto, solo se proporciona la pregunta (por ejemplo, una consulta de búsqueda de salud del consumidor) y un modelo necesita utilizar conocimiento externo o interno para responder la pregunta. En la comprensión de lectura automática, tanto la pregunta como el material para responderla están disponibles, por ejemplo, en el caso de que los médicos hagan preguntas sobre notas clínicas específicas.

Durante la última década se ha introducido una amplia variedad de conjuntos de datos de control de calidad biomédico, incluidos BioASQ [ 60 , 61 ], MedMCQA [ 44 ], MedQA (USMLE) [ 43 ], PubMedQA [ 62 ], GeneTuring [ 63 ]. MedMCQA y MedQA son pruebas de conocimientos médicos generales en el examen de licencia médica de EE. UU. (USMLE) y en los exámenes de ingreso médico de la India, respectivamente. Ambos conjuntos de datos son tareas de dominio abierto donde solo están disponibles la pregunta y entre cuatro y cinco opciones de respuesta. Por el contrario, las preguntas y respuestas de GeneTuring pertenecen al dominio de la genómica, como la conversión de nombres de genes y la alineación de secuencias de nucleótidos. Por otro lado, BioASQ y PubMedQA proporcionan artículos relevantes de PubMed como materiales de apoyo para responder la pregunta planteada. Las tareas de control de calidad biomédico se evalúan utilizando la precisión de la clasificación de las posibles respuestas [de cuatro a cinco opciones proporcionadas para MedMCQA y MedQA (USMLE), entidades para GeneTuring, sí/no para BioASQ y sí/no/tal vez para PubMedQA].

La Tabla 2 muestra el desempeño de los LLM en tres tareas de control de calidad biomédicas de uso común. En general, los mejores resultados se logran con Med-PaLM 2 (en MedQA y PubMedQA) o GPT-4 (en MedMCQA), que actualmente son los LLM más grandes que contienen cientos de miles de millones de parámetros. En particular, logran un rendimiento comparable en el conjunto de datos MedQA y un mayor rendimiento en el conjunto de datos PubMedQA en comparación con el experto humano. FLAN-PaLM y GPT-3.5 también logran puntuaciones altas en PubMedQA, pero son mucho peores que Med-PaLM 2 y GPT-4 en los conjuntos de datos MedQA y MedMCQA. Probablemente esto se deba a que PubMedQA requiere principalmente la capacidad de comprensión lectora (razonamiento), mientras que los otros conjuntos de datos abiertos de control de calidad requieren tanto razonamiento como conocimiento. Sin embargo, los LLM más pequeños (<10B), como BioMedLM y PMC-LLaMA, funcionan de manera similar a DRAGON [ 64 ], un modelo SOTA de tamaño BERT mejorado por el conocimiento del dominio. Esto sugiere que los LLM autorregresivos podrían escalar a tamaños de modelos lo suficientemente grandes como para superar a los modelos más pequeños aumentados con conocimiento de dominio estructurado.

Tabla 2

Desempeño de LLM en tareas de control de calidad biomédica

ModeloAprendiendoMedQA (USMLE)PubMedQA (rr/rf)MedMCQA (desarrollo/prueba)
Experto humano [ 31 ]87.078,0/90,490.0
Paso humano [ 31 ]60.050.0
Med-PaLM 2 [ 30 ]Mezclado86,5 un81,8 /-72,3 a /-
GPT-4 [ 29 ]pocos tiros86.180,4/-73,7 /-
FLAN-PaLM [ 8 ]pocos tiros67,679,0/-57,6/-
GPT-3.5 [ 31 ]pocos tiros60.278,2/-59,7/62,7
Galáctica [ 25 ]Mezclado44.477,6 a /-52,9 a /-
BioMedLM [ 6 ]Afinar50.374,4/-
BioGPT [ 7 ]Afinar−/81,0
PMC-LLaMA [ 9 ]Afinar44,769,5/-−/50,5
SOTA sin LLM [ 64 ]Afinar47,573,4/-

Nota : Todos los números son precisión en porcentajes. Los valores subrayados indican el mejor rendimiento de los modelos de lenguaje. rr: razonamiento requerido; rf: libre de razonamiento.

Responder a preguntas biomédicas requiere conocimientos actualizados y precisos. Para abordar el problema de las alucinaciones [ 65 ] en los sistemas de control de calidad médicos, una de las soluciones actuales es el aumento de la recuperación, que se refiere al enfoque de combinar LLM con un sistema de búsqueda, como New Bing para el dominio general y Almanac [ 66 ] en el dominio clínico. Para una pregunta determinada, el sistema primero recuperará los documentos relevantes como materiales de respaldo y luego solicitará a los LLM que respondan la pregunta basándose en los documentos recuperados. En este caso, los LLM podrían generar menos alucinaciones ya que son buenos para resumir contenidos. Sin embargo, estos sistemas todavía no están libres de errores [ 54 ] y es necesario realizar evaluaciones más sistemáticas [ 52 ]. Otra dirección prometedora para abordar el problema de las alucinaciones es aumentar los LLM con herramientas adicionales [ 67-70 ]. Por ejemplo, el conjunto de datos de GeneTuring contiene preguntas de búsqueda de información para SNP específicos como rs745940901. Sin embargo, los LLM autorregresivos no tienen conocimiento sobre ese SNP y la mayoría de los motores de búsqueda comerciales no devuelven resultados a esta consulta, por lo que es posible que el aumento de recuperación tampoco funcione. En este caso, solo se puede acceder a la fuente de información a través de la base de datos dbSNP del NCBI, y aumentar los LLM con las API de la utilidad de la base de datos web del NCBI puede potencialmente resolver el problema de las alucinaciones con respecto a entidades específicas en las bases de datos biomédicas [ 67 ].

Los consumidores han confiado en motores de búsqueda web como Google para sus necesidades de información médica [ 71 ]. Es posible que recurran a los chatbots de LLM porque la interfaz de diálogo puede responder directamente a sus preguntas y seguimientos. De hecho, ya se han realizado varios estudios, como Clinical Camel [ 33 ], DoctorGLM [ 72 ], ChatDoctor [ 34 ], HuaTuo [ 73 ] y MedAlpaca [ 35 ], que intentan crear chatbots clínicos ajustando instrucciones abiertas. LLM de origen (por ejemplo, LLaMA) sobre corpus biomédicos. Sin embargo, la mayoría de estos estudios sólo utilizan pequeños conjuntos de datos privados para la evaluación, y la precisión, la generalización y la utilidad real de dichos sistemas de diálogo siguen sin estar claras.

Resumen de textos biomédicos.

El resumen de textos en los campos biomédico y de la salud es una aplicación importante del procesamiento del lenguaje natural y el aprendizaje automático. Este proceso implica condensar textos médicos extensos en resúmenes más cortos y fáciles de entender sin perder información crítica. Resumir en el campo médico puede resultar particularmente desafiante debido a la complejidad del lenguaje, la terminología y los conceptos. En esta sección, presentaremos tres escenarios de aplicación para el resumen de textos en biomedicina: resumen de la literatura, resumen de informes de radiología y resumen de notas clínicas.

La primera aplicación importante es el resumen de la literatura médica [ 74 ]. Una revisión de la literatura bien resumida puede ayudar a condensar un gran volumen de información en un formato conciso y legible, lo que facilita a los lectores la comprensión de los hallazgos y conclusiones clave. Con este objetivo, Cohan et al. [ 75 ] introdujeron una tarea de resumen de artículos académicos, donde propusieron un conjunto de datos a gran escala de artículos científicos extensos y estructurados obtenidos de PubMed, donde los resúmenes se consideran el resumen del artículo. Pang et al. [ 76 ] logró un rendimiento de vanguardia en este conjunto de datos con técnicas de inferencia de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba. Dando un paso del resumen de artículos al resumen de la literatura, Chen et al. [ 77 ] propuso una tarea de generación de trabajo relacionado, donde la sección de trabajo relacionado se considera como la revisión de la literatura para el campo específico. Con el desarrollo de los LLM, se espera que se puedan considerar más documentos relacionados [ 78 ] y se puedan proponer mejores métricas de evaluación para evaluar la calidad de los resúmenes [ 79 ].

A continuación examinamos cómo las técnicas de resumen pueden ayudar a aplicaciones médicas como el resumen de informes de radiología [ 80 ]. Este es el proceso de condensar informes radiológicos extensos y detallados en resúmenes concisos, informativos y fácilmente comprensibles. Los informes de radiología contienen información crítica sobre los resultados de imágenes médicas de un paciente, como radiografías, tomografías computarizadas, resonancias magnéticas y exámenes de ultrasonido. Los conjuntos de datos representativos incluyen MIMIC-CXR [ 81 ], que es un conjunto de datos de radiografía a gran escala que comprende 473 057 imágenes de rayos X de tórax y 206 563 informes. Hu et al. [ 80 ] utilizó un modelo multimodal mejorado por anatomía para lograr resultados de última generación en términos de las métricas de ROUGE y CheXbert [ 82 ]. En la era de los LLM, Ma et al. [ 83 ] propuso ImpressionGPT, que aprovecha la capacidad de aprendizaje en contexto de los LLM para resumir informes de radiología. Wang y sus colegas propusieron ChatCAD [ 84 ], un marco que resume y reorganiza la información de un informe de radiología para respaldar el resumen basado en consultas.

Finalmente, el resumen de notas clínicas [ 85 ] tiene como objetivo resumir otras notas clínicas no radiológicas, lo que ayuda a los médicos y otros profesionales de la salud a comprender rápidamente la información esencial sobre la condición, los tratamientos y el progreso de un paciente. Mientras que los resúmenes de informes de radiología están más centrados y brindan información basada en estudios de imágenes, el resumen de notas clínicas implica resumir el estado general, el progreso y el plan de un paciente en función de diversas observaciones clínicas, exámenes e interacciones con el paciente [ 86 ]. McInerney et al. [ 87 ] propusieron y evaluaron modelos que extraen fragmentos de texto relevantes de los registros de pacientes para proporcionar un resumen aproximado del caso. Recientemente, Peng et al. [ 88 ] demostró que, si bien ChatGPT puede condensar revisiones sistemáticas preexistentes, con frecuencia pasa por alto elementos cruciales en el resumen, en particular sin mencionar los resultados a corto o largo plazo que a menudo se asocian con diferentes niveles de riesgo. Patel y Lam [ 89 ] discutieron la posibilidad de utilizar un LLM para generar resúmenes de alta, y Tang et al. [ 90 ] probó el rendimiento de ChatGPT en su conjunto de datos de evidencia médica interno. Como trabajo concluyente, Ramprasad et al. [ 91 ] discutió los desafíos actuales al resumir la evidencia de las notas clínicas.

Extracción de información

La extracción de información implica extraer información específica de datos de texto biomédicos no estructurados y organizar la información extraída en un formato estructurado. Las dos tareas de IE más estudiadas son (a) reconocimiento de entidades nombradas (NER): reconocer entidades biológicas y clínicas (por ejemplo, enfermedades) afirmadas en el texto libre y (b) extracción de relaciones (RE): extraer relaciones entre entidades en el texto libre.

Los LM previamente entrenados se han utilizado ampliamente en los métodos NER y RE. Los LM solo codificadores, como BERT, generalmente se ajustan con datos anotados mediante aprendizaje supervisado antes de aplicarse a tareas NER y RE. En cambio, el uso de LM solo decodificadores para NER y RE generalmente los modelará como tareas de generación de texto para generar directamente las entidades y los pares de relaciones. El rendimiento actual de NER y RE de última generación (SOTA) se logró principalmente mediante modelos basados ​​en LM solo codificadores que fueron entrenados previamente en corpus de textos biomédicos y clínicos [ 92 , 93 ] o método de aprendizaje automático [ 94 ].

Recientemente, se han realizado varios estudios para explorar el uso de GPT-3 y ChatGPT para tareas biomédicas de NER y RE. Por ejemplo, Agrawal et al. [ 95 ] utilizó GPT-3 para la tarea NER en el conjunto de datos CASI y demostró que GPT-3 pudo superar el modelo de referencia al observar un único par de entrada-salida. Caufield y cols. [ 96 ] desarrollaron SPIERS consultando recursivamente GPT-3 para obtener respuestas y lograron una puntuación F1 del 40,65% para RE en el conjunto de datos BC5CDR [ 94 ] utilizando el aprendizaje de disparo cero sin ajustar los datos de entrenamiento. Gutiérrez et al. [ 97 ] utilizaron 100 ejemplos de capacitación para explorar el aprendizaje en contexto de GPT-3 para la extracción de información biomédica y descubrieron que GPT-3 superó a PubMedBERT, BioBERT-large y ROBERTa-large en entornos de pocas tomas en varios conjuntos de datos biomédicos NER y RE. Un estudio de referencia realizado por Chen et al. [ 98 ] empleó un método de ingeniería rápida para evaluar el desempeño de ChatGPT en NER y RE biomédicos en los conjuntos de datos de referencia BLURB, incluidos BC5CDR-químico [ 94 ], enfermedad BC5CDR [ 94 ], enfermedad NCBI [ 99 ], BC2GM [ 100 ], JNLPBA [ 101 ], ChemProt [ 102 ], DDI [ 103 ] y GAD [ 104 ] en forma de disparo cero o de pocos disparos. Chen et al. [ 105 ] realizó un estudio piloto para establecer las líneas de base del uso de GPT-3.5 y GPT-4 para NER y RE biomédicos en configuraciones de disparo cero y de un solo disparo. Seleccionaron 180 ejemplos con entidades o relaciones y 20 ejemplos sin entidades o relaciones de cada uno de los conjuntos de datos BC5CDR-chemical, NCBI-diease, ChemProt y DDI y diseñaron indicaciones consistentes para evaluar el rendimiento de GPT-3.5 y GPT-4. Las tablas 3 y 4 resumen el rendimiento de diferentes LM en algunos conjuntos de datos de referencia de NER y RE de uso común.

Tabla 3

Rendimiento de los LLM para NER en comparación con SOTA en conjuntos de datos seleccionados (puntuación F1 en%)

LMMétodoBC2GMBC5CDR-químicoenfermedad BC5CDRJNLPBAenfermedad NCBI
SOTAAjuste de tareas84,5293,3385,6279.1087,82
GPT-3pocos tiros41,4073.0043.6051,40
GPT-3.5Tiro cero29.2524.05
Un trago18.0312.73
ChatGPTTiro cero o pocos tiros37,5460.3051,7741.2550,49
GPT-4Tiro cero74,4356,73
Un trago82.0748.37

Tabla 4

Rendimiento de los LLM para ER en comparación con SOTA en conjuntos de datos seleccionados (puntuación F1 en%)

LMMétodoBC5CDRQUIMPROTDDIGAD
SOTAAjuste de tareas57.0377,2482,3683,96
BioGPTAjuste de tareas y pocos disparos46.1740,76
GPT-3pocos tiros25,9016.1066.00
AgujasTiro cero40.65
GPT-3.5Tiro cero57,4333,49
Un trago61,9134,40
ChatGPTTiro cero o pocos tiros34.1651,6252,43
GPT-4Tiro cero66.1863,25
Un trago65,4365,58

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El inconveniente de los modelos que logran el rendimiento SOTA NER y RE es la necesidad de datos etiquetados. Las notables capacidades de aprendizaje en contexto de los LLM como ChatGPT mostraron un gran potencial y proporcionaron ventajas significativas para NER y RE biomédicos en circunstancias en las que los datos etiquetados no están disponibles. Sin embargo, todavía no pueden superar el rendimiento de los LM que están ajustados en conjuntos de datos de tareas específicas. Además, todavía existen varios desafíos en el uso de ChatGPT y otros LLM para la extracción de información. Los resultados generativos de ChatGPT y otros LLM a veces reformulan las entidades identificadas o las relaciones previstas que las hacen difíciles de verificar. ChatGPT y otros LLM también pueden producir entidades y relaciones que parecen plausibles pero no verdaderas. Buscar indicaciones que sean apropiadas para NER y RE también puede resultar un desafío. Dados todos estos desafíos, se necesita una investigación exhaustiva para explorar enfoques efectivos para aprovechar ChatGPT y otros LLM para la extracción de información biomédica.

Educación médica

El uso de LLM en educación médica es un área de investigación y desarrollo apasionante y de rápido crecimiento. En particular, los LLM tienen el potencial de convertirse en aplicaciones educativas y proporcionar vías de aprendizaje alternativas para que los estudiantes les ayuden a adquirir y retener conocimientos de manera más eficiente.

Una de las características atractivas de ChatGPT es su capacidad para interactuar de forma conversacional [ 106 ]. El formato de diálogo hace posible que ChatGPT responda preguntas de seguimiento y se comunique en un formato conversacional. Una aplicación temprana de ChatGPT en educación es un estudio piloto realizado por Khan Academy [ 107 ]. Aunque la aplicación no se aplica a la educación sanitaria, sino a la educación general para estudiantes de los grados K-12, es una ilustración de la integración del modelo en un entorno educativo. Khanmigo, un chatbot en tiempo real, analiza las respuestas y guía al estudiante hacia la solución haciéndole preguntas y animándolo.

Además, ChatGPT está equipado con la capacidad de proporcionar conocimientos y explicaciones, lo que sugiere que los LLM pueden tener el potencial de convertirse en herramientas interactivas de educación médica para apoyar el aprendizaje. Una de las características que los hace adecuados para la educación es su capacidad para responder preguntas y brindar experiencias de aprendizaje a estudiantes individuales, ayudándolos a aprender de manera más eficiente y efectiva.

ChatGPT también se puede utilizar para generar escenarios de casos [ 108 , 109 ] o cuestionarios para ayudar a los estudiantes de medicina a practicar y mejorar sus capacidades de planificación de diagnóstico y tratamiento [ 110 ]. Por ejemplo, el autor en [ 109 ] entabla un diálogo con un chatbot y le pide que simule a un paciente con diabetes no diagnosticada y los laboratorios comunes que pueden necesitar realizarse.

Los LLM también se pueden utilizar para ayudar a los estudiantes de medicina a mejorar sus habilidades de comunicación. Al analizar las entradas del lenguaje natural y generar respuestas similares a las humanas, los LLM pueden ayudar a los estudiantes a practicar sus habilidades de comunicación en un entorno seguro y controlado. Por ejemplo, un LLM podría usarse para simular interacciones con pacientes, lo que permitiría a los estudiantes practicar cómo dar noticias difíciles o explicar conceptos médicos complejos de manera clara y concisa.

Otras aplicaciones

Además de las aplicaciones fundamentales previamente elaboradas, ChatGPT y otros LLM se pueden utilizar para otras aplicaciones que también son importantes en biomedicina y salud, como la resolución de correferencias, la clasificación de textos y la síntesis de conocimientos. Comparativamente, el uso de ChatGPT y otros LLM para estas aplicaciones se ha explorado menos. A continuación resumimos brevemente estas aplicaciones.

La resolución de correferencia es el proceso de encontrar todas las menciones que se refieren a las mismas entidades en un texto. Es una tarea esencial identificar enlaces de correferencia para apoyar el descubrimiento de información compleja en textos biomédicos. Algunos conjuntos de datos utilizados para la investigación de la resolución de correferencia incluyen MEDSTRACT [ 111 ], Flyslip [ 112 ], GENIA-MedCo [ 113 ], DrugNerAR [ 114 ], BioNLP-ST’11 COREF [ 115 ], HANAPIN [ 116 ] y CRAFT-CR [ 117 ]. Si bien los LM previamente entrenados, como BioBERT y SpanBERT, se han utilizado en la investigación de referencia de correferencia, los LLM, incluido ChatGPT, no se han explorado [ 118 ].

La clasificación de texto tiene como objetivo asignar una o más etiquetas predefinidas a un texto determinado, como una oración, un párrafo o un documento. Desempeña un papel importante en el análisis de sentimientos biomédicos y la clasificación de documentos. HoC [ 119 ] ha sido el conjunto de datos utilizado ampliamente para la investigación de la clasificación de textos biomédicos. Contiene 1580 resúmenes de PubMed que fueron anotados manualmente para la clasificación de documentos de múltiples etiquetas de las características del cáncer. Se lograron rendimientos de última generación en HoC mediante LM preentrenados y ajustados [ 7 ]. Los experimentos habían demostrado que el rendimiento de los LLM como ChatGPT y GPT-4 eran subóptimos en comparación con los LM preentrenados y ajustados [ 98 , 105 ].

La síntesis de conocimiento intenta extraer y resumir información útil a partir de una gran cantidad de datos para generar conocimientos integrales y nuevos conocimientos. Es un paso fundamental en el descubrimiento y la traducción del conocimiento biomédico. Se cree que los LLM como ChatGPT, previamente capacitados con una gran cantidad de datos diversos, han codificado un rico conocimiento biomédico y clínico [ 8 ]. Se han realizado algunos experimentos para evaluar el uso de LLM para resumir, simplificar y sintetizar evidencia médica [ 88 , 90 , 120 ]. Los LLM permitirán automatizar la síntesis de conocimientos a gran escala para acelerar los descubrimientos biomédicos y mejorar la educación médica y las prácticas de salud.

Dadas las poderosas capacidades de los LLM, podemos esperar que se desarrollen aplicaciones más creativas impulsadas por los LLM en los dominios de la biomedicina y la salud.

LIMITACIONES Y RIESGOS DE LLMS

Si bien los LLM como ChatGPT demuestran capacidades poderosas, estos modelos no están exentos de limitaciones. De hecho, la implementación de LLM en aplicaciones de alto riesgo, particularmente dentro del ámbito biomédico y de salud, presenta desafíos y riesgos potenciales. Las limitaciones, los desafíos y los riesgos asociados con los LLM se han discutido ampliamente en investigaciones anteriores [ 19 , 121 , 122 ], y en esta encuesta, nos centraremos específicamente en aquellos relevantes para el contexto de los dominios biomédicos y de salud.

Alucinación

Todos los LM tienen tendencia a alucinar, produciendo contenidos que pueden parecer plausibles pero no son correctos. Cuando dicho contenido se utiliza para brindar asesoramiento médico o en la toma de decisiones clínicas, las consecuencias pueden ser particularmente dañinas e incluso desastrosas. El peligro potencial asociado con las alucinaciones puede volverse más grave a medida que las capacidades de los LLM continúan avanzando, lo que resulta en alucinaciones más convincentes, persuasivas y creíbles. Se sabe que estos sistemas carecen de transparencia: incapacidad para relacionarse con la fuente, lo que crea una barrera para utilizar la información proporcionada. Para que los profesionales de la salud utilicen LLM como apoyo a su toma de decisiones, se debe tener gran precaución al verificar la información generada.

Otra preocupación es que es posible que los LLM no puedan capturar toda la complejidad del conocimiento médico y la toma de decisiones clínicas o producir resultados erróneos. Si bien los LLM pueden analizar grandes cantidades de datos e identificar patrones, es posible que no puedan replicar el juicio matizado y la experiencia de un médico humano. El uso de terminologías no estándar presenta una complicación adicional.

Equidad y parcialidad

En los últimos años, la equidad ha llamado la atención de las comunidades de investigación de ML como una consideración crucial tanto para el rendimiento estable como para la predicción posterior imparcial. Muchos estudios han demostrado que los LM pueden amplificar y perpetuar los sesgos [ 2 , 123 ] porque aprendieron de datos históricos. Esto puede perpetuar inadvertidamente los sesgos y las desigualdades en la atención sanitaria. En un estudio reciente, los investigadores muestran que el texto generado con GPT-3 puede capturar el sesgo social [ 124 ]. Aunque existe mucha investigación en el ámbito general sobre la equidad en el aprendizaje automático y la PNL, incluidos los prejuicios raciales y de género, se ha realizado poco trabajo en el ámbito biomédico. Muchos conjuntos de datos actuales no contienen información demográfica, ya que esto se relaciona con preocupaciones de privacidad en las prácticas médicas. Un modelo injusto y sesgado en el ámbito biomédico y de la salud puede conducir a resultados perjudiciales y afectar la calidad del tratamiento que recibe un paciente [ 125-127 ].

Privacidad

Los corpus utilizados para la formación de LLM suelen contener una variedad de datos de diversas fuentes, que pueden incluir información personal privada. Huang et al. [ 128 ] descubrió que los LM pueden filtrar información personal. También se informó que GPT-4 tiene el potencial de usarse para intentar identificar individuos privados y asociar información personal como la ubicación geográfica y el número de teléfono [ 122 ]. Los datos de textos biomédicos y clínicos utilizados para la formación de LLM pueden contener información del paciente y plantear graves riesgos para la privacidad del paciente. Los LLM implementados para aplicaciones biomédicas y de salud también pueden presentar riesgos para la privacidad del paciente, ya que pueden tener acceso a las características del paciente, como mediciones clínicas, firmas moleculares y datos de seguimiento sensorial.

Preocupaciones legales y éticas

En los últimos años se han llevado a cabo continuos debates sobre las preocupaciones legales y éticas del uso de la IA para la medicina y la atención sanitaria [ 129 ]. El interés generalizado en ChatGPT también generó recientemente muchas preocupaciones sobre cuestiones legales y éticas relacionadas con el uso de LLM como ChatGPT en investigaciones y prácticas médicas [ 130 , 131 ]. Se abogó por establecer un marco jurídico sólido que abarcara la transparencia, la equidad, la privacidad y la rendición de cuentas. Dicho marco puede garantizar el desarrollo, la validación, la implementación y el seguimiento continuo de los LLM de forma segura, teniendo en cuenta las limitaciones y los riesgos [ 132 ].

El reconocimiento de ChatGPT como autor en investigación biomédica se ha identificado particularmente como una preocupación ética. Los investigadores biomédicos pueden tener sus opiniones sobre si ChatGPT u otros LLM deberían ser bienvenidos en sus filas. De hecho, varios artículos ya incluyen a ChatGPT como autor [ 133-136 ]. Sin embargo, después de que surgieron varias preocupaciones éticas [ 137 ], varios de estos artículos terminaron eliminando ChatGPT de la lista de autores [ 133 , 138 ]. Uno de los problemas de permitir artículos escritos por máquinas es si podrían reconocerse de forma fiable. En un informe, los humanos no solo detectaron el 68% de los resúmenes generados, sino que también marcaron el 14% de los resúmenes humanos como generados por máquinas [ 139 ].

La crítica más válida a la generación de artículos científicos asistida por un LLM es la responsabilidad. No hay consecuencias para el LLM si el resultado es incorrecto, engañoso o dañino. Por tanto, no pueden asumir la responsabilidad de redactar el artículo [ 140-144 ]. Otra cuestión son los derechos de autor: en muchas jurisdicciones, el material generado por máquinas puede no recibir derechos de autor [ 130 , 140 ], lo que plantea un problema obvio para las revistas.

También surgen preguntas con respecto a la divulgación del uso de LLM durante un proyecto o en la preparación de un artículo [ 142 , 144 ]. Existe una larga tradición de herramientas de generación de informes que se utilizaron para un proyecto. Por un lado, si el LLM tuvo un impacto material en el estudio, se debe informar. Por otro lado, no reportamos el corrector ortográfico que se utilizó para preparar un trabajo. ¿Deberíamos informar el LLM? Distinguir estos extremos en el contexto de un LLM requerirá tiempo y experiencia.

Falta de evaluaciones integrales

Los LLM deben ser evaluados exhaustivamente con respecto a su desempeño, seguridad y posible sesgo antes de cualquier implementación en biomedicina. Sin embargo, evaluar estos LLM biomédicos no es trivial. Si bien algunas tareas tradicionales de PNL, como NER y RE, tienen métricas de evaluación automática confiables, como puntajes F1, los usuarios usan principalmente LLM para obtener respuestas de texto libre para sus necesidades de información biomédica, como respuestas a preguntas y resúmenes de texto. Generalmente, las evaluaciones de expertos de dichos resultados de LLM de texto libre se consideran el estándar de oro, pero obtener dichas evaluaciones requiere mucha mano de obra y no es escalable. Por ejemplo, se empleó un panel de médicos para evaluar las respuestas de Med-PaLM a preguntas médicas entre varios ejes, como el consenso científico, la idoneidad del contenido y el alcance del posible daño [ 8 ]. Sin embargo, en el estudio sólo se han evaluado 140 preguntas, probablemente debido al alto coste de las anotaciones de expertos. Otro problema de la evaluación manual es que no hay consenso sobre qué ejes deben evaluarse o las pautas de puntuación, por lo que los resultados de la evaluación manual de diferentes estudios no son directamente comparables. Por lo tanto, es imperativo llegar a un consenso de informes, como la declaración PRISMA [ 145 ] para revisiones sistemáticas, para evaluar los LLM biomédicos.

Alternativamente, existen dos enfoques principales para evaluar las respuestas del LLM sin involucrar a evaluadores expertos. La práctica más común es convertir la tarea en preguntas de opción múltiple estilo USMLE (como MedQA, PubMedQA y MedMCQA) y evaluar la precisión de las opciones de respuesta generadas por LLM. Estas tareas sirven como un buen indicador para evaluar las capacidades de razonamiento del conocimiento de los LLM. Sin embargo, no son realistas, ya que las opciones de respuesta no se proporcionarán en las preguntas de los usuarios de la vida real en biomedicina. La otra solución es evaluar la respuesta generada por LLM frente a una respuesta de referencia o un resumen con métricas automáticas. Esta puntuación automática puede basarse en superposición léxica como BLEU [ 146 ], ROUGE [ 147 ] y METEOR [ 148 ], así como en similitud semántica como BERTScore [ 149 ], BARTScore [ 150 ] y GPTScore [ 151 ]. Aunque estas métricas automáticas pueden evaluar los resultados de LLM de texto libre a gran escala, a menudo no se correlacionan fuertemente con los juicios humanos [ 79 , 90 ]. Como tal, también es vital diseñar nuevas métricas de evaluación, potencialmente con LLM, que puedan ser escalables y precisas.

LLM de código abierto versus de código cerrado

Cuando se trata de implementar LLM para aplicaciones, una decisión importante que los usuarios deben tomar es si elegir LLM de código abierto o de código cerrado. Ambas categorías tienen sus pros y sus contras y plantean distintos desafíos y riesgos para los usuarios. Los LLM de código abierto desempeñan un papel importante a la hora de facilitar la innovación y la adaptación de nuevas tecnologías en la comunidad. Ofrecen a los usuarios más transparencia y más control sobre los modelos, pero menos soporte. Al utilizar LLM de código abierto, los usuarios pueden adaptar y personalizar los LLM a sus necesidades específicas con mayor flexibilidad. Sin embargo, los usuarios de LLM de código abierto generalmente dependen del apoyo de la comunidad. Cuando no cuentan con recursos técnicos internos sólidos, pueden enfrentar desafíos en la adaptación, personalización e implementación y correr el riesgo de una implementación fallida de los LLM. Por otro lado, los LLM de código cerrado pueden brindar a los usuarios un soporte más dedicado, pero menos transparencia y menos control sobre los modelos. Los LLM de código cerrado suelen estar respaldados por grandes corporaciones con recursos sustanciales para apoyar el desarrollo, la mejora y la implementación. Sin embargo, los usuarios de LLM de código cerrado podrían experimentar dificultades para personalizar los LLM según sus necesidades debido a la falta de transparencia y control de los LLM y pueden enfrentar riesgos de dependencia del proveedor y filtración de información confidencial cuando se envían a los LLM. Además, los costos de utilizar LLM de código abierto versus de código cerrado también pueden ser muy diferentes. La implementación de LLM de código abierto puede requerir una mayor inversión inicial pero menos costos a largo plazo que sean predecibles, mientras que el uso de LLM de código cerrado puede requerir menos inversión al principio pero mayores costos de suscripción que pueden aumentar debido a los cambios en los precios de los proveedores. La decisión de utilizar LLM de código abierto o de código cerrado depende de las necesidades, prioridades y recursos específicos de los usuarios. Es importante que los usuarios evalúen cuidadosamente los beneficios y riesgos de ambas opciones antes de tomar la decisión.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN

En esta encuesta, revisamos el progreso reciente de los LLM con un enfoque en modelos generativos como ChatGPT y sus aplicaciones en los dominios biomédico y de salud. Descubrimos que las aplicaciones biomédicas y de salud de ChatGPT y otros LLM se están explorando ampliamente en la literatura y que se han desarrollado algunos LLM especializados en dominios. Se ha evaluado el desempeño de LLM especializados y no especializados para aplicaciones biomédicas en una variedad de tareas. Nuestros hallazgos también revelaron que el desempeño de los LLM varía en diferentes tareas biomédicas posteriores. Los LLM pudieron lograr un rendimiento de última generación en tareas de generación de texto, como el control de calidad médico. Sin embargo, todavía tuvieron un rendimiento inferior al enfoque de ajuste existente de los LM más pequeños para la extracción de información.

De cara al futuro, las oportunidades para los LLM presentan perspectivas prometedoras para la implementación de sistemas basados ​​en LLM para aplicaciones biomédicas y de salud en escenarios de la vida real. En la era de los LLM, la dirección futura de los resúmenes médicos es muy prometedora. Podemos anticipar que los LLM se utilizarán cada vez más para resumir automáticamente una extensa literatura médica, informes radiológicos y notas clínicas. Esto facilitaría un acceso más rápido a información vital y apoyaría los procesos de toma de decisiones para los profesionales de la salud. Además, se espera que manejen mejor la terminología y el contexto médicos complejos, mejorando así la calidad de los resúmenes. Otra área potencial de crecimiento es la comunicación con el paciente. Los LLM podrían usarse para transformar la jerga médica compleja en términos sencillos, ayudando a los pacientes a comprender sus condiciones de salud y opciones de tratamiento. Además, un aula de medicina equipada con LLM puede brindar a los estudiantes experiencias de aprendizaje más personalizadas y un mayor enfoque en el estudio del pensamiento crítico y las habilidades de resolución de problemas. Un sistema clínico integrado con LLM puede brindar beneficios a pacientes y médicos servicios de atención médica eficientes y de calidad a través de diagnósticos precisos, medicina de precisión, toma de decisiones adecuada y documentación clínica adecuada en la preparación de informes clínicos concisos, notas clínicas concisas y cartas afectuosas a los pacientes.

De hecho, se han publicado varios artículos sobre las perspectivas del uso de ChatGPT para aplicaciones biomédicas y clínicas en la práctica [ 130 , 131 ]. Se han realizado muchos experimentos para evaluar el uso de ChatGPT en diversos escenarios en flujos de trabajo biomédicos y clínicos. Sin embargo, hasta ahora, no se ha informado de ninguna implementación real de ChatGPT ni de ningún otro LLM. Debido a la naturaleza de alto riesgo de los entornos biomédicos y de salud, la implementación de LLM como ChatGPT en la práctica requiere más prudencia dadas sus limitaciones y riesgos. En particular, el desafío de la transparencia de que los datos de capacitación de ChatGPT y otros LLM sigan siendo de código cerrado aumenta las dificultades en la evaluación de los LLM.

Si bien los beneficios potenciales son inmensos, también debemos ser conscientes de los riesgos y desafíos, como se analizó anteriormente. Es necesario desarrollar e implementar estrategias y técnicas para superar las limitaciones de los LLM. Para aliviar la generación de contenido sin sentido o dañino, se pueden utilizar técnicas de aumento de la recuperación, se deben elaborar indicaciones efectivas y se deben aplicar métodos de evaluación rigurosos [ 67 , 152 ]. Para mitigar el sesgo y mejorar la equidad, se deben diversificar los datos de capacitación, se analizarán el sesgo y la equidad de los LLM y se implementará la detección de sesgos. Para proteger la privacidad de las personas, la información personal confidencial se limitará y no se identificará cuando se utilice en LLM. Se crearán y emitirán regulaciones para asegurar el uso legal y adecuado de los LLM. La comunidad investigadora está trabajando arduamente en el desarrollo de tales estrategias y técnicas. Garantizar el uso ético de la IA en la atención sanitaria, mantener la privacidad de los pacientes, mitigar los sesgos en los modelos de IA y aumentar la transparencia de los modelos de IA son algunas de las consideraciones importantes para el desarrollo futuro en esta área. Por lo tanto, un enfoque multidisciplinario, que incluya aportes de profesionales de la salud, científicos de datos, especialistas en ética y formuladores de políticas, será crucial para guiar la dirección futura de la investigación y el desarrollo futuros en la era de los LLM.Puntos clave

  • Examinamos diversas aplicaciones de LLM, incluido ChatGPT, en biomedicina y salud.
  • Los LLM han logrado avances significativos en el campo de las tareas de generación de texto, pero avances modestos en otras aplicaciones biomédicas y de salud.
  • El rápido progreso reciente de los LLM indica su gran potencial para proporcionar medios valiosos para acelerar el descubrimiento y mejorar la salud.
  • El uso de LLM como ChatGPT en biomedicina y salud implica diversos riesgos y desafíos, incluida información fabricada, así como preocupaciones legales y de privacidad.
  • Un enfoque multidisciplinario es crucial para guiar la dirección futura de la investigación y el desarrollo de LLM para aplicaciones biomédicas y de salud.

Es necesario cerrar la brecha en la atención del Cáncer.

Introducción del blog: A pesar de los continuos descubrimientos, desarrollos y entregas de tratamientos novedosos para pacientes con cáncer, la comunidad oncológica mundial y los pacientes continúan luchando con las disparidades en el acceso y la atención. Esta tendencia contradictoria esta determinada porque los sistemas de salud, no tienden naturalmente a la equidad, porque los proveedores de tecnología farmacéutica se contentan con introducir los medicamentos en EE UU y Europa, luego los países periféricos reciben la presión por el financiamiento de esas innovaciones, con menor capacidad para hacerlo. El envejecimiento de la población y el sólido acceso a la atención están impulsando niveles constantes de tratamiento del cáncer en los mercados desarrollados. Las tasas de tratamiento per cápita siguen siendo las más altas en los países desarrollados, con un promedio de más de cinco veces el nivel de los países de bajos ingresos y de desarrollo agrícola. Se espera que el gasto en medicamentos contra el cáncer alcance los 375 mil millones de dólares a nivel mundial para 2027, frente a los 196 mil millones de dólares en 2022.

En 2022, se estaban desarrollando 194 bioterapias de nueva generación para cánceres hematológicos, frente a las 14 de hace una década, y 254 para tumores sólidos, frente a las 73 anteriores.

 • En todas las áreas terapéuticas, la oncología representa el 42% de la cartera bioterapéutica de próxima generación, lo que pone de manifiesto una cantidad significativa de investigación y la promesa de utilizar estos productos para mejorar la atención de los pacientes con cáncer.

• Las terapias de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) y células asesinas naturales (NK) representan el 74% de la cartera bioterapéutica de próxima generación para cánceres hematológicos y se están investigando cada vez más para tumores sólidos, con una serie de terapias CAR-T en desarrollo para el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de hígado.

• Las vacunas de ARN y ADN, que se han investigado durante mucho tiempo en oncología, han recibido una nueva atención desde el rápido desarrollo y comercialización de las vacunas de ARNm para prevenir la COVID-19 (Gráfico 10).

• Aunque las terapias génicas, incluidas las tecnologías de edición de genes como CRISPR, en el pasado constituían una mayor parte de los bioterapéuticos de nueva generación oncológica en desarrollo, la investigación se ha ralentizado en los últimos años debido a un número significativo de eventos adversos en los ensayos clínicos. Sin embargo, esto ha llevado a la implementación de planes de seguridad proactivos para garantizar la seguridad del paciente mientras se investigan estos productos, que aún pueden ofrecer una promesa significativa.


La investigación del cáncer continúa generando innovaciones de gran éxito. Cada año trae más y mejores fármacos terapéuticos. Las nuevas tecnologías médicas, como la terapia con células T con CAR, están mejorando los resultados y nuestra comprensión del cáncer nunca ha sido tan avanzada. Sin embargo, a nivel mundial el número de muertes por cáncer ha aumentado un 40% en poco más de una década. Según nuevas estimaciones, se pronostican más de 35 millones de nuevos casos de cáncer en 2050 (un aumento del 77% con respecto a los 20 millones de casos en 2022), principalmente en países con un índice de desarrollo humano bajo o medio. El Día Mundial contra el Cáncer, el 4 de febrero, es un momento para celebrar los grandes avances de la investigación del cáncer, pero también una oportunidad para reconocer que estos avances no llegan a todos. Por tercer año consecutivo, el tema es «Cerrar la brecha», destacando las persistentes disparidades en la atención del cáncer. En gran parte, estas disparidades se deben a la falta de acceso a los servicios oncológicos y de voluntad política para implementar políticas de salud pública eficaces, así como a las desigualdades socioeconómicas. Pero, ¿podría la investigación satisfacer mejor las necesidades de los pacientes con cáncer en todo el mundo? Un primer paso sería recalibrar las prioridades de investigación para maximizar el beneficio para los pacientes. El desarrollo de fármacos contra el cáncer es vital. Sin embargo, las empresas farmacéuticas que dominan la agenda de investigación se ven incentivadas a centrarse en nuevos medicamentos y terapias sofisticadas (como terapias celulares y genéticas) que no son accesibles ni asequibles para la mayoría de los pacientes en todo el mundo. Esto no pretende argumentar en contra de la necesidad de que todos tengan acceso a la atención más eficaz en todos los entornos. La equidad en salud exige equidad en el acceso a la mejor gestión del cáncer. Pero la estructura del ecosistema de investigación del cáncer significa que se descuida el estudio de innovaciones simples que cambian la práctica y que podrían beneficiar enormemente a los pacientes , como la reducción del tratamiento o la reutilización de medicamentos autorizados. Además, la necesidad de lograr la aprobación regulatoria o una ventaja comercial significa que muchos estudios oncológicos se diseñan con criterios de valoración a corto plazo y dan primacía a la significación estadística, que no siempre equivale a la importancia clínica. Como señala Common Sense Oncology , centrarse en nuevos medicamentos contra el cáncer se produce a expensas de investigar diferentes enfoques de la cirugía y la radioterapia. La cirugía y la radioterapia pueden curar a muchos más pacientes que los medicamentos contra el cáncer (dada su importancia en el tratamiento de tumores sólidos), pero reciben mucha menos financiación para investigación .Aunque los mayores avances en el control del cáncer se pueden lograr en áreas con peores resultados en materia de cáncer, se realiza menos investigación en los países de ingresos bajos y medianos (PIBM) que en los países de ingresos altos (PIA). Para cerrar la brecha en los resultados del cáncer, esto debe cambiar. A muchos pacientes se les diagnostica una enfermedad incurable y se beneficiarían enormemente de la investigación sobre el diagnóstico temprano, la detección del cáncer y los servicios de cuidados paliativos. Por ejemplo, en África, donde a la mayoría de los hombres afectados por cáncer de próstata se les diagnostica una enfermedad tardía, nunca se ha evaluado la eficacia de las pruebas de antígeno prostático específico basadas en la población. Las poblaciones de los estudios de investigación se basan en gran medida en pacientes de ascendencia blanca en los países de ingresos altos y es posible que los resultados no siempre sean generalizables o transferibles sin una cuidadosa consideración de las diferencias biológicas, culturales o ambientales. Se necesita experiencia y comprensión local para adaptar las herramientas de control del cáncer a los contextos locales y una implementación inadecuada podría dar lugar a malos resultados. Para realizar estos cambios se necesitará una financiación más equitativa de las iniciativas de investigación internacionales, no sólo para apoyar las prioridades de investigación desatendidas, sino también para fortalecer la infraestructura y la capacidad de investigación del cáncer en los países de ingresos bajos y medianos. Los grupos de colaboración internacionales pueden proporcionar recursos para que los ensayos iniciados por investigadores aborden cuestiones clínicamente importantes que no son necesariamente de interés para las entidades comerciales. El creciente número de ensayos clínicos internacionales y de grupos cooperativos de investigación , como la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y el grupo cooperativo del Instituto Nacional del Cáncer, es una señal alentadora. Sin embargo, todavía queda un largo camino por recorrer. Quizás sea necesario redefinir la idea de innovación en la investigación del cáncer. La innovación centrada en maximizar los beneficios de las intervenciones existentes probablemente tendrá un efecto mucho mayor en la atención al paciente que el desarrollo de otro fármaco costoso para una indicación que ya cuenta con un estándar de atención razonable. Las colaboraciones innovadoras pueden ayudar. La promoción innovadora puede ayudar a impulsar una atención del cáncer más equitativa. Con este espíritu, este año, The Lancet Group está estableciendo la oncología como una prioridad a través de nuestra iniciativa In Focus, renovando nuestro compromiso de priorizar la investigación innovadora, en todas sus formas, que beneficie directamente las vidas de los pacientes en todas partes.

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En la UE, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte y representa una de cada cuatro de todas las muertes, y es uno de los principales contribuyentes a la discapacidad en muchos países de la UE. 1 2 Impulsado principalmente por el envejecimiento de la población y los efectos del tabaquismo y la obesidad específicos de la edad y del sexo, se prevé que el número absoluto anual de nuevos casos de cáncer aumente de 3,9 millones en 2018 a 4,7 millones en 2040. 2 Aproximadamente la mitad de los nuevos casos de cáncer son cánceres de mama, próstata, pulmón y colorrectal. Sin embargo, más allá de las crecientes tasas de incidencia, la UE se enfrenta a desafíos en todo el espectro del cáncer (desde la prevención hasta la supervivencia) que siguen contribuyendo a una elevada carga de cáncer y a un control subóptimo del cáncer. Además, las disparidades en la calidad y el acceso a la atención del cáncer en toda la UE siguen siendo marcadas. 3

Baja de la venta de medicamentos.

La disminución en la venta de unidades en el último año de 36,7 millones, se agravó considerablemente en los últimos dos meses, esto materializa un serio problema de accesibilidad por el precio de los mismos en el mostrador, esto puede estar revelando que no han utilizado los laboratorios la libertad responsable, porque ante la liberación han duplicado el precio de los medicamentos. El acceso limitado por las barreras económicas es muy grave porque el que más necesita ese bien no puede acceder. El precio de los medicamentos es uno de los principales obstáculos para acceder a ellos y también se afecta la sostenibilidad del sistema de salud. El acceso depende de un conjunto amplio de factores. Pero específicamente en esta coyuntura el peso del precio es el más importante. Los precios elevados no parecen estar justificados. Parecería ser que a esta industria le place que les llenen de controles y regulaciones. Sino, no se entiende que están haciendo. Aumentando los productos el triple que la inflación. No fue uno de los bienes de la economía que estaba tan atrasado. La libertad es fundamental, pero hay que saber utilizarla. Por ello, para graficar simplemente, publico el último informe de la COFA, publicado el 6 de febrero. Sobre las ventas de Diciembre.

ANÁLISIS DEL MERCADO DE MEDICAMENTOS EN EL MES DE DICIEMBRE DE 2023.

Comparativo con los 2 meses próximos anteriores.

Cuadro Nº1

Gráfico Nº1.Datos IQVIA. Producción propia

En el cuadro y el gráfico (Nº1) se expresan las dispensas en unidades de los meses de octubre, noviembre y diciembre de 2023, como así también sus tasas de crecimiento, que en este último mes son negativas, tanto para el mercado total como para el ético y el popular en los siguientes porcentajes:  -7,79%, -6,72% y -11,07% respectivamente.

El mismo análisis se realiza con los montos en moneda local (Gráfico Nº2)

Gráfico Nº2.Datos IQVIA. Producción propia

El cuadro Nº2 muestra las variaciones en porcentaje respecto del mes anterior.

Variación del monto de las dispensas en el período considerado en pesos.

Cuadro Nº2

En moneda local la evolución es positiva tanto para el mercado total, para el ético y el popular en los siguientes porcentajes:35,21%, 37,02% y 22,08 % respectivamente. La comparación se realiza con el mes próximo anterior.

En el gráfico siguiente (Nº3), se representa la participación en unidades de los productos por su condición de dispensación en el mercado total del medicamento. El porcentaje histórico se encuentra cercano al 25% para los medicamentos del mercado popular, en el caso particular de diciembre de 2023, representan el 24%, 1puntos por debajo del histórico.

Uno de cada cuatro medicamentos dispensados es de Venta Libre.

  Gráfico Nº3.Datos IQVIA. Producción propia

El mismo análisis se realiza con los montos en moneda local y la participación en el mercado según su condición de dispensa, reservando al mercado popular un histórico cercano al 10% (Gráfico Nº4). En el mes considerado llega al 11 %.

Gráfico Nº4.Datos IQVIA. Producción propia

Se analiza a continuación el precio promedio ponderado del mercado total y también discriminados por su condición de dispensación en el período objeto de estudio (diciembre de 2023).

Recordemos que el precio promedio ponderado es la sumatoria de todas las dispensaciones en pesos al Precio de Venta al Público (PVP), dividida por la sumatoria de la cantidad de unidades dispensadas (Cuadro Nº3 y Gráfico Nº5).

Cuadro Nº3

La variación de los precios promedio es positiva en los siguientes porcentajes: 46,63% y 46,89% para el mercado total y el ético respectivamente. El mercado popular evidencia un aumento menor en sus PPP, alcanza al37,27 %. La inflación, según INDEC alcanzó al 25,5% en diciembre de 2023.

Se realiza la comparación en unidades con el mismo mes del año anterior (Gráfico Nº6).

Se evidencia una disminución tanto para el mercado total, el ético y el popular en los siguientes porcentajes: -6,62%, -2,26%y -18,37%. Gran retroceso de los productos de venta sin prescripción.

 Gráfico Nº6.Datos IQVIA. Producción propia

Si realizamos la misma comparación en valores, se obtienen los siguientes resultados (Gráfico Nº7).

Gráfico Nº7.Datos IQVIA. Producción propia

Las variaciones son positivas, llegando al 304,86% en el mercado total, al 313,97% en el mercado ético y al 243,28% en el mercado popular. Recordemos que la variación interanual a diciembre de los precios al consumidor según INDEC llega al 211,4%.

Analizamos ahora el MAT (Total Año Movible) por sus siglas en inglés para poder describir la evolución del mercado farmacéutico incluyendo los 12 meses precedentes a cualquier mes del año que se elija, en este caso diciembre. Se realiza el análisis tanto en unidades como en pesos (Gráficos Nº8 y Nº9).

 Gráfico Nº8.Datos IQVIA. Producción propia

Gráfico Nº9.Datos IQVIA. Producción propia

El MAT en unidades arroja valores negativos, indicando disminución de unidades de envases vendidos, en los siguientes porcentajes: mercado total -4,60%, mercado ético -3,34% mientras que en el popular el decrecimiento de las unidades alcanza al -8,09 %. En moneda local las variaciones son positivas en los siguientes porcentajes: 145,79% en el mercado total, 146,66% en el mercado ético y 139,59% en el mercado popular.

Conclusiones

En el mes de diciembre de 2023, el mercado farmacéutico decrece en sus dispensas en unidades en un porcentaje del -7,79%, comparado con el mes próximo anterior. Si la comparación la realizamos con igual período del año pasado, mantiene la tendencia decreciente de un -6,62%.

En valores, se observa un crecimiento mensual del 35,21% con respecto al mes anterior y si comparamos con diciembre del 2022 el alza llega al 304,86%.

Comparando con el año anterior el crecimiento del MAT en valores es del 145,79% y en unidades evidencia una caída del -4,60 %.

Durante el mes de diciembre de 2023, el precio promedio ponderado de los medicamentos ha aumentado 46,63% en el mercado total,46,89% en el mercado ético y 37,27% en el mercado popular. La inflación mensual, según INDEC alcanzó al 25,5%.

Los medicamentos de venta sin prescripción representan el 24% del mercado en unidades y participan con el 11% del total facturado.

Desarrollo de un protocolo de movilidad para la movilización precoz de pacientes en una UCI quirúrgica/traumatológica

Meg Zomorodi,1Darla Topley,1y Maire McAnaw1

1. Introducción

A medida que los médicos de cuidados intensivos abordan las complejidades de la atención en el siglo XXI, el equipo de atención al paciente debe ser capaz de identificar las áreas en las que se pueden mejorar los resultados de los pacientes. Entre las intervenciones más importantes para reducir la morbilidad y la mortalidad se encuentra la movilidad temprana. La movilidad temprana se ha relacionado con una disminución de la morbilidad y la mortalidad [1] ya que la inactividad tiene un efecto adverso profundo en el cerebro, la piel, el músculo esquelético, los sistemas pulmonar y cardiovascular [24]. El delirio, las úlceras por decúbito, la atrofia muscular y el desacondicionamiento pueden ocurrir en el paciente inmóvil, como resultado de atelectasia, neumonía, hipotensión ortostática y trombosis venosa profunda [57]. La investigación actual indica que el estado funcional previo al ingreso, la gravedad de la enfermedad y las comorbilidades son predictores de supervivencia en la UCI [8]. A pesar de la evidencia de que la movilización temprana y la fisioterapia son beneficiosas para los pacientes de cuidados intensivos, se han realizado investigaciones mínimas que examinan la viabilidad de los protocolos de movilidad temprana para los pacientes de cuidados intensivos con personal de enfermería que implementa estos protocolos [9]. Con la creciente evidencia que apoya el uso de la movilidad temprana en pacientes críticos, es importante establecer un protocolo que sea beneficioso para los pacientes y que pueda ser fácilmente implementado por el personal de enfermería.

Si bien la duración media de la estancia hospitalaria es actualmente de 3,86 días en un entorno de UCI, los pacientes de cuidados intensivos que están en riesgo de inmovilidad a menudo requieren estancias hospitalarias prolongadas [10]. Estos pacientes a menudo están ventilados mecánicamente, confinados a la cama y sedados, lo que, además de su enfermedad aguda, contribuye al desacondicionamiento de múltiples sistemas de órganos [1112]. Este desacondicionamiento puede ocurrir en unos pocos días de inactividad, con algunos informes que indican que los pacientes en estado crítico pueden perder hasta un 25% de debilidad muscular periférica en 4 días cuando se ventila mecánicamente y un 18% en peso corporal en el momento del alta.1315]. La pérdida de masa muscular, en particular del músculo esquelético, es mayor en las primeras 2-3 semanas de inmovilización durante una estancia en la unidad de cuidados intensivos [1617].

La debilidad muscular y el desgaste fueron las complicaciones más prominentes reportadas por los pacientes de cuidados intensivos que sobrevivieron a su estadía en cuidados intensivos, lo que resultó en una discapacidad funcional persistente en los pacientes evaluados después del alta [61718]. Debilidad [4] y delirio [5] se relacionan con ventilación mecánica y estadías en la UCI, lo que lleva a una debilidad importante del estado funcional y prolonga la rehabilitación. De hecho, los pacientes críticos que están en reposo estricto en cama tienen una disminución del 1% al 1,5% por día y hasta el 50% de la masa muscular total en 2 semanas [13].

La debilidad y el delirio se relacionan con la ventilación mecánica y las estadías en la UCI, lo que lleva a una debilidad mayor y a una rehabilitación más prolongada [19]. La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) ocurre en el 9 al 27 por ciento de los pacientes ventilados, con tasas de mortalidad entre el 33 y el 55 por ciento en los pacientes afectados.2021]. Hasta el 60 % de los pacientes críticos dados de alta pueden tener complicaciones a largo plazo que les impiden recuperarse funcionalmente por completo [22].

La movilización temprana de los pacientes en una unidad de cuidados intensivos, además de los despertares diarios y las pruebas de respiración espontánea pueden mejorar el estado funcional, aumentar la recuperación, el tiempo y disminuir la estancia hospitalaria. En un estudio prospectivo de 347 pacientes de cuidados intensivos que recibieron ventilación mecánica durante 14 días o más, la mitad de los pacientes presentaron deterioro funcional moderado [1]. Los participantes también informaron un aumento del dolor, así como problemas con el dolor, la energía del sueño, la movilidad y el estado respiratorio en relación con su estado funcional [1].

Otro estudio que examinó a 90 pacientes en estado crítico determinó que un protocolo de movilidad temprana mejoraría la recuperación funcional y concluyó que los pacientes de cuidados intensivos podrían beneficiarse del ejercicio temprano. En este ensayo controlado aleatorizado se expuso a pacientes críticamente enfermos a un cicloergómetro de cabecera después de 5 días durante 20 minutos al día [15]. Los pacientes del grupo de tratamiento tendían a caminar de forma independiente en el momento del alta hospitalaria en comparación con los pacientes del grupo de control (73 frente a 55) y tenían menos probabilidades de ser derivados a un centro de rehabilitación ambulatorio en el momento del alta (17 frente a 10 %). Además del aumento de la movilidad en el momento del alta, este estudio demostró que se podía iniciar un protocolo de movilidad temprana en una unidad de cuidados intensivos de forma segura. Otro estudio inició un protocolo de movilidad del paciente en una unidad de cuidados respiratorios dentro de las 48 horas posteriores a la ventilación mecánica. Estos pacientes siguieron un protocolo de actividad (sentarse en la cama, sentarse en una silla y deambular) que se inició en una unidad de cuidados intensivos y terminó con el alta a una unidad de cuidados intensivos o piso médico. Aunque se reconoció que este protocolo de movilidad era seguro y mejoró los resultados (disminución de la estancia hospitalaria y de los días de cuidados intensivos), el protocolo en sí no estaba diagramado ni estandarizado para que las enfermeras lo siguieran [20].

Otro estudio examinó el impacto del ejercicio temprano durante la interrupción de la sedación. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos después de >72 horas de ventilación. Los pacientes del grupo de tratamiento () recibieron fisioterapia y terapia ocupacional durante su despertar diario. A los pacientes del grupo control () se les proporcionó el tratamiento estándar. Los pacientes del grupo de tratamiento tuvieron más probabilidades de volver a un estado funcional independiente (59 % frente a 35 %), una incidencia más corta de delirio (28 % frente a 41 %, ), y más días sin respirador (3 días frente a 6 días, ) [19].

La duración y la frecuencia de la actividad que experimenta un paciente en estado crítico pueden tener un impacto significativo en los resultados. Para definir este impacto, un estudio utilizó un actígrafo para registrar la cantidad de movilidad que experimenta un paciente crítico en un período de 8 horas. Se estudiaron veinte pacientes crónicos durante un turno de 8 horas y se registró la frecuencia de sus movimientos. Los pacientes recibieron solo 64 minutos de movimiento en un turno de 8 horas y solo se giraron 3 veces en comparación con las 4 veces recomendadas [7]. Esto sugiere que los pacientes de la UCI tienen una actividad poco frecuente y una actividad terapéutica de corta duración, lo que justifica el uso de un protocolo de movilidad para garantizar que se produzca un movimiento adecuado [7]. Debido a esta variabilidad de la actividad, un protocolo de movilidad dirigido por una enfermera sería ideal, ya que la enfermera podría proporcionar actividad al paciente en cualquier momento, maximizando a su vez la preparación del paciente para la actividad.

Recientemente, se ha propuesto un nuevo enfoque para mejorar los resultados de los pacientes de cuidados intensivos utilizando la práctica basada en la evidencia. Este paquete incluye una coordinación del despertar y la respiración, la monitorización y el tratamiento del delirio, y un protocolo de movilidad temprana que se puede utilizar en la práctica clínica diaria [23]. Para garantizar una implementación exitosa, este paquete requiere liderazgo, comunicación e independencia del personal capacitado para adaptar estos protocolos a entornos específicos de cuidados críticos. La enfermera es clave para la implementación exitosa de estos paquetes o protocolos de cuidados críticos en una unidad de cuidados intensivos como la conexión de comunicación entre pacientes y médicos. El uso de paquetes efectivos requiere una consideración diaria para cada paciente de cuidados intensivos en la unidad de cuidados intensivos debido a posibles cambios en las condiciones del paciente. El uso de paquetes de práctica basados en la evidencia, como los que idearon Balas et al. (2012), puede ayudar a los equipos de cuidados críticos a movilizar a sus pacientes, lo que conduce a la prevención o disminución del delirio y la debilidad [23].

Aunque la investigación actual ha establecido la importancia de los despertares diarios, las pruebas de respiración espontánea y el manejo del delirio/sedación junto con los protocolos de movilidad, muy pocas investigaciones discuten el uso de protocolos de movilidad temprana para mejorar los resultados de los pacientes, y hay muchas lagunas restantes en la literatura. Los protocolos disponibles en la literatura no proporcionan suficientes detalles para la replicación. Esto es especialmente preocupante ya que la importancia de la movilidad ha sido establecida en la literatura. Los protocolos de movilidad son tan importantes que Critical Care Clinics (2007) dedicó un número entero a abordar las barreras y los facilitadores de la intervención protocolaria. En 2010, Critical Care Nurse proporcionó un suplemento que abordaba la movilidad progresiva en los enfermos críticos [24]. A pesar de esta importancia, la investigación actual sobre movilidad es limitada y no se han publicado protocolos sobre cómo deben implementarse estos programas en el entorno de cuidados intensivos. De hecho, si bien todos los pacientes en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos para este estudio fueron colocados en un protocolo de despertar diario, así como en un protocolo de sedación, delirio y manejo analgésico, no se había diseñado un protocolo formal de movilidad temprana (Figura 1). Por lo tanto, el propósito de este estudio fue poner a prueba un protocolo de movilidad temprana para probar la seguridad y la viabilidad de los pacientes con ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos de trauma quirúrgico junto con nuestros estándares actuales de evaluación.

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Criterios de inclusión/exclusión para el estudio piloto.

Criterios de inclusiónCriterios de exclusiónEl paciente debe entender el inglés habladoEl paciente es incapaz de entender el inglés habladoEl paciente debe alcanzar un nivel de mentalidad que le permita interactuar con el personalEl paciente tiene fracturas pélvicas, de huesos largos o está en tracción esqueléticaEl paciente debe haber estado intubado durante un mínimo de 72 horasEl paciente ha estado intubado durante <72 horas (los pacientes tienen un mayor riesgo de debilitamiento físico después de 72 horas)El paciente se encuentra fisiológicamente estable (sin presos, signos vitales)El paciente está tomando precauciones de columna vertebral completaEl paciente no tendrá líneas arteriales femorales invasivasEl paciente tiene un traumatismo craneoencefálico, como traumatismos craneoencefálicos agudos y/o aumento de la presión intracraneal.El paciente está siendo atendido en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos/traumatológicosEl paciente no cumple los criterios respiratorios de Fio2 < 60%, tasa < 12, PEEP < 10 y O2 SATS 94Pacientes con prueba de collar de traqueotomía con Fio2 inferior al 60% con al menos 2 horas en el ventilador durante un período de 24 horasEl paciente tiene hipotensión ortostática El paciente tiene traumatismo facial o dificultad conocida en las vías respiratorias El paciente tiene un IMC >40 El paciente tiene evidencia de enfermedad pulmonar metastásica

Figura 1 

Protocolo de despertar diario.

2. Métodos

Este estudio piloto constó de dos fases, el desarrollo del protocolo y el pilotaje del protocolo para su uso con pacientes de cuidados intensivos quirúrgicos dependientes de ventilador. Se recibió la aprobación de este estudio piloto por parte de la junta de revisión institucional correspondiente. Las preguntas de investigación incluyeron (1) ¿es seguro y factible un protocolo de movilidad temprana para los pacientes de cuidados intensivos con traumatismos quirúrgicos? (2) ¿Hay una disminución en los días de respirador o en la duración de la estadía de los pacientes que utilizan un protocolo de movilidad temprana? y (3) ¿cuáles son los efectos de un protocolo de movilidad temprana sobre los signos vitales y el esfuerzo percibido? Tres pacientes dieron su consentimiento para participar en este estudio piloto con resultados que examinaron la eficacia del protocolo (eventos adversos, facilidad de uso), la percepción del paciente sobre el esfuerzo después del ejercicio y la duración de la estancia.

La recolección de datos de los pacientes continuó desde el momento del consentimiento del paciente hasta que el paciente fue dado de alta de la SICU. Los datos de los pacientes incluyeron datos demográficos, fecha de ingreso y alta, diagnóstico, comorbilidades, cantidad de días de respirador, signos vitales y puntuación de esfuerzo percibido. El nivel de actividad y la determinación para el avance del protocolo fueron determinados por el fisioterapeuta y el médico tratante en el protocolo de investigación. El análisis de los datos consistió en el cálculo de las puntuaciones medias y la desviación estándar de la escala de esfuerzo percibido, los signos vitales, la duración de la estancia y los días sin respirador. La eficacia se determinó calculando el número de eventos adversos para los pacientes en el protocolo.

2.1. Muestra

Para este estudio piloto, se solicitó el consentimiento de los pacientes de cuidados intensivos de trauma quirúrgico después de que el médico tratante considerara apropiado su estado cognitivo. En la Tabla se presentan criterios adicionales de inclusión y exclusión 1.

Tabla 1 

Criterios de inclusión/exclusión para el estudio piloto.

2.2. Ambientación

El entorno del estudio fue la unidad de cuidados intensivos de un gran hospital universitario universitario en el sureste de los Estados Unidos. Esta unidad de 16 camas está dedicada a la atención de pacientes quirúrgicos y traumatólogos de nivel uno en estado crítico. La SICU tiene cobertura de enfermería las 24 horas, terapia respiratoria y médico/enfermero practicante. Los fisioterapeutas visitan a cada paciente con una consulta en la SICU y participan en las actividades que determine el terapeuta.

2.3. Procedimientos

Este estudio piloto constó de dos fases, el desarrollo del árbol de toma de decisiones de movilidad y el pilotaje del protocolo para determinar la eficacia de uso en pacientes de la UCIS con ventilación mecánica. A partir de las directrices de movilización de seguridad de Stiller (Tabla 2) para los médicos de la UCI, se formó un equipo multidisciplinario compuesto por enfermeras de cuidados intensivos, enfermeras gestoras, un especialista en enfermería clínica, un médico tratante, un fisioterapeuta y un terapeuta respiratorio para desarrollar un protocolo de movilización [25]. El protocolo se desarrolló en base a la literatura revisada y a los comentarios sobre la viabilidad y eficacia de los miembros del equipo de investigación. El equipo multidisciplinario se reunió 4 veces para discutir el protocolo y hacer revisiones antes de someter el protocolo a estudio piloto. El protocolo se puso a prueba para determinar su viabilidad, facilidad de uso y aplicabilidad para pacientes de cuidados intensivos quirúrgicos.

Cuadro 2 

Consideraciones de seguridad de Stiller para movilizar a pacientes críticamente enfermos (2007).

El protocolo estuvo compuesto por 6 eventos de actividad. Las actividades están numeradas del 1 al 6 (número 1 cama en posición de silla, número 2 sentarse al lado de la cama, número 3 pararse al lado de la cama con 2 miembros del personal, número 4 pararse al lado de la cama, cambio de peso, minisentadillas, marcha con una sola pierna, pasos laterales a lo largo de la cama, número 5 caminar 5 pies hasta la silla con ayuda, número 6 y camine de 50 a 100 pies con la ayuda del personal). Después de educar sobre el protocolo de movilidad al personal de la SICU, el protocolo se probó en tres pacientes en la UCI de Trauma Quirúrgico.

Los investigadores hablaron con la enfermera a cargo de la SICU todos los días para determinar si había pacientes elegibles para la SICU. Todos los posibles pacientes del estudio fueron autorizados y aprobados por el equipo de atención primaria que los atendió. Una vez obtenida la autorización y el consentimiento del paciente, se inició la progresión de la movilidad por parte de la enfermera de cabecera y un miembro del equipo de investigación dos veces al día (10 y 14 horas) hasta el alta de la UCIS. Todos los pacientes iniciaron con el nivel uno del protocolo de movilidad.

El papel de la enfermera durante este tiempo era controlar los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y asegurarse de que todas las vías y tubos estuvieran seguros. Los datos fueron recolectados por un miembro del equipo de investigación al inicio de la actividad, al finalizar la actividad y 15 minutos después de la finalización de la misma. Los datos se guardaban en una hoja de Microsoft Excel y se guardaban bajo llave en la oficina del investigador cuando no estaban en uso. Dado que se trata de un piloto de eficacia y solo tres pacientes fueron consentidos, no fue posible alcanzar la significación estadística. Por lo tanto, se calcularon las medias y las desviaciones estándar para cada variable de resultado, según correspondiera.

2.4. Medidas

Se recopilaron los datos demográficos de los pacientes, el diagnóstico de admisión y las comorbilidades de los participantes del estudio piloto. Se recogieron las siguientes medidas como variables de resultado para determinar la eficacia del árbol de decisiones derivado de la práctica para la movilidad.

2.4.1. Escala de esfuerzo percibido

La tasa de Borg de esfuerzo percibido (figura 2) se utilizó para evaluar el nivel de fatiga percibido por el paciente antes y después de la intervención [2627]. La tasa de Borg de esfuerzo percibido está diseñada para describir las percepciones del esfuerzo físico durante una amplia gama de modos de ejercicio. La escala consta de categorías numeradas, del 0 al 10, y señales verbales, desde «muy, muy ligeras» hasta «muy, muy duras». La confiabilidad de esta herramienta ha sido fuerte en poblaciones de pacientes y oscila entre .66 y .78 [28].

Figura 2 

Escala de esfuerzo de Borg.
2.4.2. Signos vitales

Los signos vitales incluyeron la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la oxigenación del pulso del paciente al inicio del estudio, cinco minutos después de la finalización de la intervención de movilidad y 15 minutos después de la finalización de la actividad.

2.4.3. Duración de la estancia

La duración de la estancia hospitalaria se midió por el número de días que el individuo permaneció en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos.

2.4.4. Días sin respirador

Los días sin respirador se midieron como el número de días calendario que el paciente no estuvo conectado al ventilador mecánico. Se consideró que los pacientes estaban «libres de ventilador» si se les colocaba permanentemente un collarín de traqueotomía.

3. Resultados

El protocolo se modificó dos veces como resultado de la retroalimentación del equipo interdisciplinario antes de que el protocolo fuera probado piloto. El equipo interdisciplinario sugirió incluir el modo de Ventilación Obligatoria Intermitente Sincronizada (SIMV) además del Soporte de Presión como criterios para avanzar al Nivel de Actividad 5. Para el nivel de actividad 6, el requisito mínimo de saturación de oxigenación se redujo del 94 % al 93 %, ya que el equipo consideró que el 93 % era una saturación más aceptable para el paciente típico de cuidados intensivos con traumatismo quirúrgico.

Después de la implementación con los participantes piloto, se tomó la decisión de relajar el parámetro para la transición del Nivel de Actividad 1 al Nivel de Actividad 2 de 3/5 de fuerza muscular en brazos y piernas a 2/5 de fuerza muscular en todas las extremidades. La decisión de modificar el protocolo se tomó en base a la observación de los pacientes y al juicio clínico del equipo de investigación. El equipo de investigación determinó que los participantes estarían listos para progresar a la segunda actividad a un ritmo más rápido de lo previsto en el protocolo original. El protocolo de movilidad final se presenta como Figura 3.


(b)


(a)  


(b)


(a)  


(b)

  • (a)  
    (a)  
  • (b)
    (b)

Figura 3 

Protocolo final de movilidad.
3.1. Estudio piloto de movilidad temprana

Las edades de los participantes en el estudio piloto oscilaban entre los 55 y los 70 años, con dos mujeres y un hombre. Los diagnósticos fueron diverticulitis perforada, sepsis y traumatismo post-colisión motora. Las puntuaciones APACHE fueron de 15, 5 y 7, respectivamente. Las comorbilidades de la muestra incluyeron hipertensión arterial, enfermedad coronaria, diabetes, colesterol alto, enfermedad vascular periférica, cáncer y anemia.

3.1.1. Eficacia

En cuanto a la eficacia, dos de los tres pacientes completaron el protocolo de movilidad a la Actividad número 6 antes del alta de la UCI y lograron deambular con éxito utilizando un collarín de traqueotomía o el ventilador portátil. No se informaron eventos adversos (extubación y extracción de la vía) en estos dos pacientes. El resto de la paciente solo completó la Actividad número 1 durante su hospitalización en la UCIS.

3.1.2. Escala de esfuerzo percibido

Las puntuaciones medias de esfuerzo percibido para los niveles de actividad se presentan en la Tabla 3.

Cuadro 3 

Puntuaciones medias de esfuerzo percibido.

3.1.3. Signos vitales

Los signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno) se mantuvieron estables inmediatamente después y 15 minutos después de la finalización de la actividad para los tres participantes.

3.1.4. Duración de la estancia

La estancia media en la UCI fue de 13 días y la estancia de los participantes fue de 8, 26 y 7 días, respectivamente. La estancia media de los pacientes en la UCIS es de 7 días.

3.1.5. Días sin respirador

Los pacientes de este estudio piloto tuvieron un promedio de 7 días sin respirador. El participante número 1 tuvo 12 días sin respirador, el participante número 2 no tuvo ningún día sin respirador y el participante número 3 tuvo 8 días sin respirador. El promedio de días sin respirador para los pacientes en la SICU es de 13 días.

4. Discusión

El objetivo de este estudio fue desarrollar y evaluar un protocolo de movilidad. Se estableció la eficacia de este estudio piloto y se revisaron los protocolos para facilitar su uso. Las enfermeras y los fisioterapeutas estuvieron de acuerdo en que el protocolo era fácil de usar debido al estilo del diagrama de flujo y al árbol de decisiones que coincidía con los resultados evaluados por la fisioterapia. Dos de los tres participantes piloto completaron todos los niveles de actividad y el tercero solo alcanzó el primer nivel. Este paciente también fue responsable de la desviación en la variable tiempo de estancia (26 días) y no tuvo ningún día sin respirador. La gravedad de la enfermedad de este paciente contribuyó a los resultados del estudio al aumentar el promedio de las variables duración de la estancia y día sin ventilador.

El resto de los participantes pudieron cumplir con el protocolo y ser dados de alta de la unidad de cuidados intensivos. Los valores de duración de la estancia fueron inferiores a los de la media de los pacientes de la UCIS. Además, los signos vitales de los pacientes se mantuvieron estables y no se produjeron eventos de extubación o extracción de vías. La implementación de este protocolo de movilidad fue exitosa dentro de las limitaciones de este estudio piloto. La movilización temprana es una prioridad de muchas enfermeras de cuidados intensivos, pero a menudo hay dificultades para establecer un protocolo establecido para la atención del paciente. Los resultados de este estudio sugieren que las enfermeras pueden incorporar un protocolo de movilidad en el entorno clínico y, por lo tanto, lograr las recomendaciones del paquete que abordan el despertar, el delirio, el manejo del ventilador y la inmovilidad [23].

5. Limitaciones

Se trata de un estudio piloto para establecer la eficacia y viabilidad de un protocolo para la movilidad de los pacientes. Como tal, el pequeño tamaño de la muestra limita la interpretación y generalización de estos resultados. El trabajo futuro se centrará en determinar si se pueden producir resultados positivos para los pacientes inscritos en este protocolo. Dado que se ha establecido la eficacia del protocolo, el siguiente paso será realizar un ensayo clínico aleatorizado para determinar si el protocolo mejora los resultados clínicos de los pacientes de la UCI con traumatismos quirúrgicos.

6. Conclusiones

Los pacientes en estado crítico tienen una actividad limitada debido a su diagnóstico, equipo y condición. Como resultado de la actividad limitada, pueden sufrir falta de acondicionamiento, debilidad muscular e infecciones. El desacondicionamiento físico de su entorno de cuidados intensivos puede ocurrir después de unos días en la unidad. En la actualidad, no existe un estándar de oro para la movilización de pacientes en un entorno de cuidados críticos. Por lo tanto, el trabajo futuro consistirá en pruebas adicionales del protocolo de movilidad para determinar si la movilización temprana en la UCI mejora los resultados de los pacientes. Utilizando los resultados de este estudio piloto como guía, nuestro equipo de investigación está implementando un estudio aleatorizado para comparar los resultados de los pacientes de la UCIS que utilizan el protocolo de movilidad temprana con el estándar de atención. Los resultados de este estudio ayudarán a determinar si un protocolo de movilidad del paciente es efectivo en el entorno de cuidados intensivos.

Más allá de los cambios fisiológicos significativos asociados con la actividad restringida, nuestro estudio piloto ilustra el papel multidisciplinario necesario para desarrollar un protocolo de enfermería útil. El trabajo futuro debe centrarse en los resultados de la implementación de un protocolo de movilidad en el entorno de cuidados intensivos, ya que los pacientes pueden evitar las secuelas perjudiciales de un entorno de cuidados intensivos.

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Farmacogenómica poblacional: una actualización sobre las diferencias etnogeográficas y las oportunidades para una salud pública de precisión

Yitian Zhou  y Volker M. Lauschke

Nota del blog. Farmacogenómica, la variabilidad en la eficacia del tratamiento, la medicina de precisión son importantes para la consideración en el blog, La variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos y la toxicidad constituye un fenómeno común en la atención clínica que plantea una carga significativa para el sistema sanitario. Una multitud de factores contribuyen a resultados no deseados del tratamiento, incluidas las interacciones entre fármacos, factores fisiológicos y fisiopatológicos, señales ambientales, adherencia y diferencias genéticas; se estima que estas últimas representan entre el 20 y el 30% de esta variabilidad.

Desarrollo:

Tanto la seguridad como la eficacia del tratamiento médico pueden variar según los antecedentes etnogeográficos del paciente. Una de las razones que subyacen a esta variabilidad son las diferencias en los polimorfismos farmacogenéticos en los genes implicados en la disposición de los fármacos, así como en los objetivos de los fármacos. Por lo tanto, el conocimiento y la apreciación de estas diferencias son esenciales para optimizar la atención estratificada por población. Aquí, proporcionamos un análisis extenso y actualizado de la farmacogenómica poblacional en diez genes farmacocinéticos ( CYP2D6 , CYP2C19 , DPYD , TPMT , NUDT15 y SLC22A1 ), objetivos farmacológicos ( CFTR ) y genes implicados en la hipersensibilidad a los fármacos ( HLA-A , HLA-B ) o Anemia hemolítica aguda inducida por fármacos ( G6PD ). Combinados, los polimorfismos en los genes analizados afectan la farmacología, eficacia o seguridad de 141 fármacos y regímenes terapéuticos diferentes. Los datos revelan diferencias pronunciadas en el panorama genético, la complejidad y las frecuencias de variantes entre grupos etnogeográficos. Los alelos de función reducida de CYP2D6 , SLC22A1 y CFTR fueron más frecuentes en individuos de ascendencia europea, mientras que las deficiencias de DPYD y TPMT fueron más comunes en África subsahariana. Las poblaciones de Oceanía mostraron las frecuencias más altas de alelos de pérdida de función de CYP2C19 , mientras que su actividad inferida de CYP2D6 se encontraba entre las más altas del mundo. Las frecuencias de HLA-B*15:02 y HLA-B*58:01 fueron más altas en toda Asia, lo que tiene implicaciones importantes para el riesgo de reacciones adversas cutáneas graves tras el tratamiento con carbamazepina y alopurinol. Las deficiencias de G6PD fueron más frecuentes en África, Oriente Medio y el Sudeste Asiático, con diferencias pronunciadas en la composición de variantes. Estos datos de variabilidad proporcionan un recurso importante para informar los modelos de rentabilidad y guiar las estrategias de genotipado específicas de la población con el objetivo de optimizar la implementación de la salud pública de precisión.

Las diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos son un fenómeno común en la terapia farmacológica. Si bien algunos pacientes responden adecuadamente a un tratamiento determinado, en otros puede resultar en una falta de eficacia, que afecta aproximadamente al 10-45% de los pacientes (Salvà Lacombe et al. 1996 ; Trivedi et al. 2006 ). Además, las diferencias interindividuales pueden dar lugar a reacciones adversas a los medicamentos (RAM) a veces graves en un subconjunto de pacientes que en conjunto representan aproximadamente el 7% de todas las hospitalizaciones y el 0,3% de las muertes entre todos los pacientes hospitalizados (Lazarou et al. 1998 ; Pirmohamed et al. . 2004 ). Entre los factores que causan diferencias interindividuales, se estima que las variaciones genéticas de la línea germinal en genes que participan en la farmacocinética y la farmacodinamia explican entre el 20 y el 30% de la variabilidad de la respuesta a los medicamentos.

En particular, muchos de estos farmacogenes se encuentran entre los genes más polimórficos del genoma humano y albergan miles de variantes genéticas, que pueden cambiar la actividad enzimática o alterar las interacciones fármaco-objetivo, alterando así eventualmente los efectos de los fármacos (Lauschke et al. 2017 ; Zhou et al. .2021a ) . Se han realizado muchos esfuerzos para identificar asociaciones viables entre variantes genéticas y respuesta diferencial a los fármacos. A partir de 2021, más de 310 medicamentos han recibido información farmacogenómica en sus etiquetas o han recibido pautas de grupos de trabajo de expertos en farmacogenómica, como el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) y el Grupo de Trabajo Holandés de Farmacogenética (DPWG), que pueden guiar la selección de medicamentos o posología (Lauschke et al. 2019 ; Shekhani et al. 2020 ).

Sin embargo, sólo una fracción de estos biomarcadores farmacogenómicos establecidos se implementa en la atención clínica de rutina y las únicas pruebas preventivas obligatorias son las variantes HLA-B*57:01 y DPYD para informar la terapia con abacavir y fluoropirimidina, respectivamente. Si bien las razones subyacentes son complejas y multifacéticas, la prevalencia de las variantes en cuestión constituye uno de los factores que impacta la utilidad clínica de las pruebas genéticas (Lauschke e Ingelman-Sundberg 2016 ; Russell et al. 2021 ). Por lo tanto, mapear frecuencias de variantes en diferentes grupos etnogeográficos puede proporcionar información importante para informar el modelado de costo-efectividad y guiar estrategias de genotipado específicas de la población. Aquí, proporcionamos una descripción general actualizada de la farmacogenómica poblacional de diez genes farmacocinéticos importantes ( CYP2D6 , CYP2C19 , DPYD , TPMT , NUDT15 y SLC22A1 ), dianas farmacológicas ( CFTR ) y genes implicados en el riesgo de eventos adversos independientemente de la farmacocinética o diana del fármaco ( HLA- A , HLA-B y G6PD ). Proporcionamos una descripción detallada de las diferencias etnogeográficas en las frecuencias de alelos, inferimos consecuencias funcionales y discutimos las implicaciones y la relevancia para la implementación de una salud pública de precisión específica de la población. Para otros farmacogenes clínicamente relevantes, como CYP2B6 (Langmia et al. 2021 ), UGT1A1 (Hall et al. 1999 ) o NAT2 (Sabbagh et al. 2011 ), remitimos al lector interesado a excelentes revisiones sobre el tema.

CYP2D6

CYP2D6 es una de las enzimas metabolizadoras de fármacos más pleiotrópicas y participa en la eliminación hepática de aproximadamente el 25% de todos los fármacos utilizados clínicamente, incluidos los antidepresivos tricíclicos, opioides, antieméticos y antiarrítmicos (Zanger y Schwab 2013 ) . Es importante destacar que, al menos en parte debido a la falta de sustratos endógenos importantes y las bajas limitaciones evolutivas, CYP2D6 constituye uno de los genes más polimórficos en la familia de genes del citocromo P450 ( CYP ), lo que resulta en una drástica diversidad funcional de CYP2D6 (Fujikura et al. 2015). ; Ingelman-Sundberg 2005 ). De los más de 100 alelos CYP2D6 diferentes que se han descrito hasta la fecha, los alelos de pérdida de función (LOF) CYP2D6*3 , *4 , *5 y *6 , los alelos de función disminuida *9 , *10 , *17 , *29 y *41 , así como las duplicaciones de CYP2D6 *1xN y *2xN son funcionalmente más relevantes y son comunes con frecuencias de alelos menores (MAF) > 1% en al menos una población (Tablas​(Tablas11y​y 2).2). En las últimas décadas, se han revelado diferencias interétnicas sustanciales para estos alelos, que se traducen en una variabilidad sustancial en los fenotipos metabólicos entre poblaciones (Gaedigk et al. 2017 ; Zhou et al. 2017 ).

La variante de empalme CYP2D6*4 (rs3892097) constituye el alelo variante de CYP2D6 de importancia funcional más común a nivel mundial . En Europa, CYP2D6*4 prevalece en el norte y centro de Europa, con frecuencias de alrededor del 20 % al 25 %. La frecuencia más alta de este alelo se observó en las Islas Feroe (33,4%), mientras que es sustancialmente menos prevalente en el sur de Europa, en Italia (16,4%), Grecia (17,7%) y Turquía (13,2%), lo que resulta en un norte de Europa. gradiente hacia el sur (Petrović et al. 2020 ). Además, se observaron frecuencias altas de CYP2D6*4 en judíos asquenazíes (22,6%), un aislado genético que históricamente vivió en Europa y que alberga un repertorio genético que es claramente diferente de otras poblaciones (Scott et al. 2007 ; Zhou et al. 2018 ) . . CYP2D6*4 también es abundante en poblaciones americanas, particularmente en Colombia (19,4%) (Isaza et al. 2000 ), Costa Rica (15,8%) (Céspedes-Garro et al. 2014 ), Panamá (15,4%) (Jorge et al. . 1999 ) y Nicaragua (15,1%) (Agúndez et al. 1997 ). Las frecuencias de CYP2D6*4 son ligeramente más bajas en Asia occidental (7,8%) y Asia central y meridional (8,5%), mientras que la variante está casi ausente entre los asiáticos orientales (0,6%) (Gaedigk et al. 2017 ). De manera similar, las frecuencias de CYP2D6*4 son más bajas en África, oscilando entre el 2% en Zimbabwe (Dandara et al. 2001 ) y el 7% en Ghana (Griese et al. 1999 ). Curiosamente, la frecuencia de CYP2D6*4 en los afroamericanos (6,3%) es mayor que en la mayoría de las poblaciones africanas que residen en África (3,3%), posiblemente, al menos en parte, debido a una mezcla genética.

Además de CYP2D6*4 , también otros alelos LOF de CYP2D6 , como CYP2D6*3 (rs35742686) y *6 (rs5030655), son los más abundantes en las poblaciones europeas. Las frecuencias de CYP2D6*3 están por encima del 1 % en la mayoría de los países europeos y los valores más altos se encuentran en Finlandia (3,5 %) y el Reino Unido (3,3 %) (Auton et al. 2015 ). Por el contrario, el alelo es raro o está ausente en Portugal (0,7%) (Albuquerque et al. 2013 ; Correia et al. 2009 ), Turquía (0,7%) (Aydin et al. 2005 ; Aynacioglu et al. 1999 ; Mizzi et al. . 2016 ; Serin et al. 2012 ), Austria (0,5%) (Beer et al. 2011 ) y Noruega (0%) (Molden et al. 2002 ). En particular, si bien CYP2D6*3 es en general menos abundante fuera de Europa, también se encuentra en países con poblaciones mixtas, como Brasil (Friedrich et al. 2014 ; Kohlrausch et al. 2009 ). De manera similar, CYP2D6*6 solo es común en algunas poblaciones europeas con frecuencias de hasta el 2,1 % en Finlandia.

A diferencia de los alelos LOF CYP2D6*3 , *4 y *6 , la eliminación de CYP2D6 ( CYP2D6*5 ) es más común en África, Asia Oriental y Oceanía, con frecuencias que oscilan entre el 5% y el 6% (Gaedigk et al. 2017 ). En Europa,  la prevalencia de CYP2D6*5 es en general más baja, con un gradiente del sudeste al noroeste, que oscila entre el 1 % en Croacia (Ganoci et al. 2017 ) y el 7,2 % en los Países Bajos (Poulussen et al. 2019 ). Las frecuencias de CYP2D6*5 son igualmente bajas en las Américas (2,1%), así como en las poblaciones del sur de Asia (3,2%), con frecuencias nacionales de hasta el 5,1% en Malasia (Teh et al. 2001 ).

La variante de función reducida CYP2D6*10 (rs1065852, rs1135840) es el alelo más común en los asiáticos orientales con frecuencias de hasta el 64,1% (Qin et al. 2008 ). Las frecuencias son altas en los chinos han (43,5%) y hui (51%), pero sustancialmente más bajas en los mongoles (25,2%) y tibetanos (28,1%) (Yin et al. 2012 ). Por el contrario, CYP2D6*10 es sustancialmente menos prevalente en las poblaciones africana (6,6%), ashkenazim (6,2%), europea (2,8%) y americana (2,6%) (Gaedigk et al. 2017 ). La variante de deleción inframe CYP2D6*9 (rs5030656) es globalmente rara pero relativamente común en poblaciones europeas y americanas con las frecuencias más altas en Dinamarca (3,4%) (Pedersen et al. 2005 ; Rasmussen et al. 2006 ) y Nicaragua (4,4%) ( Agúndez et al. 1997 ).

CYP2D6*17 (rs16947, rs28371706) y CYP2D6*29 (rs16947, rs1135840, rs61736512, rs59421388) son alelos específicos de África con frecuencias del 9 al 34% (Aklillu et al. 1996 ; Dandara et al. 2001 ; Masimi rembwa et al. . 1996 ) y 4-20% (Dodgen et al. 2016 ; Wennerholm et al. 2001 ), respectivamente. Aunque se consideran extremadamente raros en otras poblaciones, también se han identificado en poblaciones mixtas. En las Américas, ambos alelos prevalecieron en la población afrotrinitense ( CYP2D6*17 , 16,5%; CYP2D6*29 , 8,7%) (Montané Jaime et al. 2013

CYP2C19

CYP2C19 es una enzima clave implicada en el metabolismo del fármaco antiplaquetario clopidogrel, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), así como los inhibidores de la bomba de protones, y la variabilidad genética en CYP2C19 contribuye a la respuesta diferencial a estos sustratos.

Las variantes de alelos clínicamente más relevantes son CYP2C19*2 (rs4244285) y CYP2C19*3 (rs4986893), que suprimen la actividad enzimática, y la variante reguladora CYP2C19*17 (rs12248560), que produce un aumento de la actividad genética (Tabla​(Tabla 33).

CYP2C19*2 es común a nivel mundial y las frecuencias más altas se encuentran en poblaciones de Oceanía (61%) (Scott et al. 2013 ) y asiáticas (28,4% en el este de Asia y 31,8% en el sur de Asia) (Ionova et al. 2020 ). A nivel por país, CYP2C19*2 fue más prevalente en el atolón de Vanuatu con una frecuencia reportada del 71% (Kaneko et al. 1997 , 1999 ). En África, América y Europa, las frecuencias de este alelo oscilan entre el 12% y el 15% (Scott et al. 2013 ), siendo los sudafricanos xhosa (21%), chipriotas (21%), romaníes (20,8%) y malteses (20). %) que constituyen los puntos críticos etnogeográficos (Drögemöller et al. 2010 ; Pimenoff et al. 2012 ; Sipeky et al. 2013 ; Mizzi et al. 2016 ).

Al igual que CYP2C19*2 , también el alelo CYP2C19*3 es común en Oceanía (15%) (Scott et al. 2013 ) y en todo el este de Asia (6%) (Ionova et al. 2020 ). En particular, la frecuencia de CYP2C19*3 en el este de Asia muestra un gradiente de este a oeste con frecuencias más altas en los japoneses (11,3%), seguidos de los surcoreanos (8,6%) y los chinos (4,4%) (Dorji et al. 2019 ). . Curiosamente, si bien CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son comunes en Oceanía, sus frecuencias en las poblaciones polinesias, incluidas las de Samoa, Tonga, Fiji, las Islas Cook y los maoríes, son sustancialmente más bajas que en los melanesios, incluidos los de Papúa Nueva Guinea, Vanuatu y los aborígenes australianos. ( CYP2C19*2 : 22 % en polinesios frente a 51 % en melanesios; CYP2C19*3 : 4 % en polinesios frente a 19 % en melanesios) (Helsby 2016 ).

CYP2C19*17 prevalece en todo el mundo con frecuencias superiores al 15 %, excepto en las poblaciones de Asia oriental (3,7 %) (Ionova et al. 2020 ). En Europa, la prevalencia más alta se registró en Eslovaquia (33%), Polonia (29,8%) y la República Checa (29%), mientras que las frecuencias son menores en el sur y el este de Europa (Chipre, 11%; España, 17%; Rusia). , 15%) (Gawrońska-Szklarz et al. 2012 ; Mizzi et al. 2016 ; Vicente et al. 2014 ).

Los datos de frecuencia de alelos funcionales se han utilizado para predecir los fenotipos de CYP2C19 entre etnias (Koopmans et al. 2021 ). El estado PM de CYP2C19 fue más común en Oceanía, donde alrededor del 58% de los individuos son homocigotos o heterocigotos compuestos para los alelos LOF de CYP2C19 (Fig. 2). También se reportaron cantidades considerables de PM CYP2C19 en poblaciones de Asia oriental (14,2 %) y Asia central y meridional (11,8 %), mientras que sus cifras son menores en América Latina (1,1 %), Europa (2,7 %) y África (3,3 %). . Las UM CYP2C19 son más comunes en las poblaciones europeas, africanas y latinoamericanas, con frecuencias que oscilan entre el 20% y el 30%, mientras que solo el 2,1% de los asiáticos orientales son UM (Koopmans et al. 2021 ).

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Figura 2

Distribución global de fenotipos inferidos de CYP2C19. Las frecuencias de los metabolizadores lentos ( A ), los metabolizadores intermedios ( B ) y los metabolizadores ultrarrápidos ( C ) de CYP2C19 se calcularon en función de las frecuencias de los alelos de pérdida de función CYP2C19*2 y *3 , así como del alelo de función aumentada CYP2C19*17. para 52 países/poblaciones (Tabla​(Tabla 3;3; Tabla complementaria 2). Los países están codificados por colores con la frecuencia más alta en rojo, la frecuencia promedio en todas las poblaciones (F¯) en amarillo y la frecuencia más baja en verde. En caso de que faltaran frecuencias de población, se utilizaron datos de frecuencia continental promediados de la literatura (Ionova et al. 2020 ; Scott et al. 2013 ) para inferir los fenotipos de los metabolizadores.

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DPYD

Las fluoropirimidinas, incluido el 5-fluorouracilo y sus profármacos capecitabina y tegafur, son quimioterapéuticos importantes para el tratamiento de diversos tumores sólidos. Se encuentran entre los medicamentos contra el cáncer más recetados en todo el mundo y se estima que más de dos millones de pacientes usan fluoropirimidinas cada año (Ezzeldin y Diasio 2004 ). Sin embargo, hasta el 40% de los pacientes experimenta toxicidad inducida por fluoropirimidina que es lo suficientemente grave como para requerir la interrupción del tratamiento, y en el 0,5% al ​​1% de los pacientes estas reacciones adversas son mortales (Hoff et al. 2001 ; Van Cutsem et al. 2001 ). La toxicidad de las fluoropirimidinas está fuertemente asociada con la actividad metabólica de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad en la biotransformación de las fluoropirimidinas en metabolitos no tóxicos. Como tal, la actividad reducida de la DPD aumenta la exposición a las fluoropirimidinas, lo que produce un aumento de la citotoxicidad.

La variación interindividual en la actividad de DPD está fuertemente asociada con la variabilidad genética del gen respectivo, DPYD . La variante DPYD mejor estudiada es DPYD*2A (rs3918290; c.1059 + 1G > A; IVS14 + 1G > A), una variante de empalme que da como resultado la omisión de exones y da lugar a un producto genético truncado sin actividad catalítica ( Vreken y otros 1996 ). La frecuencia más alta de DPYD*2A se encuentra en la población finlandesa (2,4%) (Zhou et al. 2020 ), mientras que las frecuencias en Europa central, meridional y oriental son > dos veces más bajas, oscilando alrededor del 1%, 0,5% y 0,3%. respectivamente (Raida et al. 2001 ; Salgueiro et al. 2004 ; Sulzyc-Bielicka et al. 2008 ; Uzunkoy et al. 2007 ; van Kuilenburg et al. 2001 ) (Tabla​(Tabla 4).4). DPYD*2A es extremadamente raro en poblaciones asiáticas, africanas e indígenas americanas (Elraiyah et al. 2017 ; Hariprakash et al. 2018 ; Zhou et al. 2020 ).

Tabla 4

Frecuencias de los alelos DPYD*2A y HapB3 en países seleccionados

Paísnorte*2A (AF, %)norteHapB3 (FA, %)
Europa
 Bulgaria13340,4N / A
 República Checa4220,4N / A
 Estonia24140,922892
 Finlandia12.5602.417371.2
 Francia36800.336802
 Alemania8510,94533.3
 Países Bajos13570,91912.6
 Polonia2520,2N / A
 Portugal730,7N / A
 Suecia13.0640,810001.9
 Pavo2180,6N / A
Asia
 Porcelana1170N / A
 India20000,0520001.4
 Japón1070N / A
 Corea del Sur19070N / A
África
 Egipto2390N / A
Américas
 Argentina1020,5N / A
 Brasil11710.111710,4
 Canadá26170,5N / A

Las referencias correspondientes se proporcionan en la Tabla complementaria 3.

 Frecuencia del alelo AF , n  número de individuos genotipados, N/A  no disponible

Además de DPYD*2A , el haplotipo DPYD HapB3, que comprende tres variantes intrónicas (c.483 + 18 G > A/rs56276561, c.680 + 139 G > A/rs6668296 y c.959-51T > C/rs115349832) y una variante sinónima (E412E; c.1236 G > A; rs56038477) se ha asociado con toxicidad grave por fluoropirimidina (Amstutz et al. 2009 ). Esta asociación probablemente se deba a c.1129–5923C > G (rs75017182), una variante intrónica profunda que tiene un fuerte vínculo con HapB3 y que altera la función de DPD al afectar el empalme del pre-ARNm (van Kuilenburg et al. 2010 ). Es importante destacar que c.1129–5923C > G/HapB3 es común en muchas poblaciones. En Europa, se considera la variante DPYD de función reducida más común con una frecuencia promedio del 2,1 % y la prevalencia más alta en los Países Bajos (2,6 %) y Alemania (3,3 %) (van Kuilenburg et al. 2010 ; Zhou et al. 2020 ). . Por el contrario, HapB3 es menos frecuente en África (0,2%), Asia Oriental (0,2%), latinos (0,8%) y Ashkenazim (0,7%) (Zhou et al. 2020 ). Otra variante de DPYD con función disminuida bien establecida es p.Y186C (rs115232898), una variante que prevalece con frecuencias de hasta el 3,3 % entre individuos de ascendencia africana, pero que está casi ausente en otras poblaciones (Offer et al. 2013 ). Otras variantes de DPYD funcionalmente relevantes , como p.D949V (rs67376798), son raras con frecuencias inferiores al 1% en todas las poblaciones.

Las estimaciones anteriores sobre la prevalencia global de la deficiencia parcial y total de DPD son del 3% al 8% y del 0,02% al 0,2%, respectivamente, con las frecuencias más altas en africanos y finlandeses y las más bajas en judíos asquenazíes y asiáticos orientales (Caudle et al. 2013 ; Zhou et al. .2020 ) . Dado que las frecuencias de deficiencia de DPD difieren hasta diez veces entre poblaciones, estos datos enfatizan la importancia de las estrategias ajustadas a la población para optimizar la dosificación de fluoropirimidina y la terapia sólida contra el cáncer.

TPMT y NUDT15

La tiopurina metiltransferasa (codificada por TPMT ) y la nudix hidrolasa 15 (codificada por NUDT15 ) desempeñan funciones importantes en el metabolismo de las tiopurinas mercaptopurina y tioguanina, que se utilizan ampliamente en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos autoinmunes. Las tiopurinas se metabolizan intracelularmente en monofosfato de tioguanosina (TGMP), que luego se convierte en di y trifosfatos de tioguanina activos que ejercen sus efectos citotóxicos y antiproliferativos al bloquear la síntesis de purinas y causar daño directo al ADN y al ARN (Bökkerink et al. 1993 ; Inamochi et al. 1999 ; Karim et al. 2013 ). Además, tienen efectos antiinflamatorios al inducir la apoptosis de las células T mediante la inhibición de la GTPasa RAC1 (Poppe et al. 2006 ). TPMT desempeña un papel central en el metabolismo de las tiopurinas en metabolitos de metilo inactivos, evitando así que TGMP se active más metabólicamente. De manera similar, NUDT15 desfosforila los di y trifosfatos de tioguanina nuevamente a su forma monofosfato, contrarrestando su incorporación al ADN y al ARN.

Las variaciones genéticas pueden causar deficiencia de TMPT y NUDT15, lo que resulta en una formación excesiva de di y trifosfatos de tioguanina y un mayor riesgo de mielosupresión grave. Los alelos de TPMT más comunes y mejor caracterizados son TPMT*3A (rs1142345 y rs1800460), *3C (rs1142345) y *2 (rs1800462), que en conjunto explican más del 90% de los fenotipos de actividad disminuida de TPMT (Schaeffeler et al. 2004 ; Zhou et al.2020 ) . TPMT*3A es más común en poblaciones europeas y latinoamericanas con frecuencias que oscilan entre el 2% y el 4%. Las frecuencias más altas de TPMT*3A en Europa se observaron en el Reino Unido (4,5%) (Ameyaw et al. 1999 ) y Groenlandia (8,1%) (Toft et al. 2006 ), mientras que las frecuencias en Croacia fueron sustancialmente más bajas (1,9%) ( Ladić y otros 2016 ). No se encontraron alelos TPMT*3A en 194 indígenas saami de Noruega (Loennechen et al. 2001 ). En América Latina, las frecuencias fueron más altas en Brasil (hasta 3,9%) (Ferreira et al. 2020 ), Colombia (3,6%) (Isaza et al. 2003 ) y Argentina (3,1%) (Laróvere et al. 2003 ).

En las poblaciones asiáticas y africanas, TPMT*3A es muy raro y, en cambio, TPMT*3C es el alelo predominante que subyace a la deficiencia de TPMT (Chang et al. 2002 ; Hon et al. 1999 ). En Asia, las frecuencias de TPMT*3C oscilan entre el 0,8% en los japoneses, el 0,9% en los coreanos (Lee et al. 2008 ), el 1,3-3% en las poblaciones chinas y el 0,8-2,8% en todo el sur de Asia (Hiratsuka et al. 2000 ; Kham et al. 2002 ; Lee et al. 2008 ; Zhang et al. 2003 ). Estas diferencias interétnicas específicas de alelos son aún más sorprendentes en el África subsahariana, donde TPMT*3C es muy abundante en Ghana (7,6%) (Ameyaw et al. 1999 ), Kenia (5,4%) (McLeod et al. 1999 ) y Nigeria. (5,3%) (Adehin et al. 2017 ), pero relativamente raro en las poblaciones del norte de África, como los tunecinos (1,4%) (Melaouhia et al. 2012 ), los egipcios (1,3%) (Hamdy et al. 2003 ) y los libios ( 1%) (Zeglam et al. 2015 ). La otra variante de función reducida, TPMT*2 , es globalmente rara con MAF <1%, con pocas excepciones reportadas, como en Irán (2,2%) (Bahari et al. 2010 ) y Cerdeña (1,7%) (Rossino et al. 2006) . ).

Según las frecuencias de TPMT*3A , *3C , *2 , se estima que la frecuencia de pacientes que albergan actividad intermedia de TPMT es de alrededor del 3 al 14 %, y aproximadamente 1 de cada 178 a 1 de cada 3736 pacientes tienen una deficiencia total de TPMT (Relling et al. otros 2011 ). Al ampliar estos análisis utilizando la secuenciación de próxima generación para incluir también otras variaciones funcionales, estudios recientes sugirieron la prevalencia más alta de deficiencia intermedia y completa de TMPT en África con frecuencias del 11% y 0,3%, respectivamente, mientras que las frecuencias correspondientes fueron más bajas en las poblaciones asiáticas (0,03 –0,04% de deficiencia total; 3,3–3,9% de actividad intermedia) y Ashkenazim (0,02% de deficiencia total; 2,9% de actividad intermedia) (Zhou et al. 2020 ).

Si bien los polimorfismos en TPMT por sí solos explican alrededor del 40 % de las reacciones adversas inducidas por tiopurina (Schaeffeler et al. 2019 ), las predicciones se pueden mejorar aún más al incluir la variante sin sentido p.R139C en NUDT15 (c.415C > T; rs116855232) (Yang et al. ( 2015b , 2014 ). Mecánicamente, esta variante desestabiliza la estructura de la proteína, lo que resulta en una menor actividad enzimática (Rehling et al. 2021 ). p.R139C define NUDT15*3 y, además, forma parte de NUDT15*2 en combinación con la variante de eliminación en el marco (rs746071566), lo que en ambos casos produce una pérdida de la función del producto genético. La frecuencia de p.R139C difiere > 20 veces entre poblaciones. Es más abundante en las poblaciones asiáticas, incluidas las japonesas (16%) (Tanaka et al. 2015 ), coreanas (11,3%) (Kim et al. 2017 ), chinas (12,7%) (Chao et al. 2017 ) e indias ( 10,7%) (Shah et al. 2018 ), así como grupos amerindios (5–32%) (Suarez-Kurtz et al. 2019 ). Por el contrario, las frecuencias son considerablemente más bajas en las poblaciones brasileñas mestizas (6,8%) (Rodrigues et al. 2020 ) y en toda Europa (0,4%) con la excepción de las poblaciones nórdicas, como los finlandeses (2,3%) y los suecos (2%) ( Wahlund y otros 2020 ). De manera similar, p.R139C está casi ausente en África y Medio Oriente (Jarrar y Ghishan 2019 ).

Debido a la alta frecuencia de p.R139C, la deficiencia de NUDT15 es común en las poblaciones de Asia oriental (22,6%), Asia meridional (13,6%) y América Latina (12,5–21,2%) (Moriyama et al. 2016 ), superando la prevalencia de Deficiencia de TPMT y sugiere que las variaciones en NUDT15, más que en TPMT, son los principales impulsores de la toxicidad inducida por tiopurina en Asia y América Latina. Por el contrario, los alelos de función reducida del TMPT explican la mayor parte de la toxicidad por tiopurina en Europa y África.

SLC22A1 (1 de octubre)

El gen SLC22A1 codifica el transportador de cationes orgánicos OCT1 que se expresa altamente en hepatocitos, células inmunes y la mayoría de las barreras epiteliales. OCT1 participa en la eliminación de un gran número de fármacos estructuralmente diversos (incluidos metformina, tramadol, lamivudina, oxaliplatino, sorafenib y morfina), sustratos endógenos (colina, acetilcolina y agmatina), vitaminas (vitamina B1) y toxinas (1-metil- 4-fenilpiridinio) y variantes genéticas en SLC22A1 se han asociado de manera reproducible con una farmacocinética del sustrato alterada (Arimany-Nardi et al. 2015 ; Chen et al. 2014 ; Herraez et al. 2013 ; Tzvetkov et al. 2013 , 2011 ). Es importante destacar que SLC22A1 es altamente polimórfico con más de 1000 variantes genéticas de las cuales 450 alteran la secuencia de aminoácidos del transportador (Schaller y Lauschke 2019 ). Si bien la mayoría de estas variaciones son muy raras y están mal caracterizadas, se han identificado al menos 15 alelos funcionalmente relevantes que son comunes en al menos una población (Seitz et al. 2015 ).

En las poblaciones europeas, los alelos de función reducida SLC22A1*2 (p.M420del; rs202220802) y SLC22A1*3 (p.R61C; rs12208357) constituyen los alelos más abundantes con frecuencias del 10-20% y del 2-10%, respectivamente (Schaller y Lauschke 2019 ; Zazuli et al. 2020 ). Además, los alelos LOF SLC22A1*4 (p.G401S; rs34130495), SLC22A1*5 (p.G465R; rs34059508) y SLC22A1*6 (p.C88R; rs55918055) se producen en Europa con frecuencias del 1 al 7 %, 0 –8% y 0–2%. En particular, SLC22A1*4 parece estar clasificado desde el 7,1% en España, el 5,4% en Cerdeña y el 4,2% entre los vascos franceses en el sur de Europa hasta el 1,6% en Finlandia, el 2% en Gran Bretaña y el 0% en las islas Orcadas en el norte de Europa. (Seitz et al.2015 ) . SLC22A1*7 a *15 no se encuentran en toda Europa. En conjunto, estos datos indican que alrededor del 44% de los individuos de ascendencia europea portan al menos un alelo de función reducida SLC22A1 .

Los patrones de variabilidad genética de SLC22A1 son sustancialmente diferentes en las poblaciones africanas. En África subsahariana, SLC22A1*8 (p.R488M; rs35270274), una variante del alelo con actividad ligeramente mayor hacia la morfina y la metformina, constituye el alelo más común con frecuencias entre el 2 y el 18 % (Seitz et al. 2015 ). Además, SLC22A1*7 (p.S14F; rs34447885) es común con frecuencias de hasta el 9%. Los efectos de este alelo son específicos del sustrato, lo que implica un transporte reducido de metformina, tropisetrón y tiramina, mientras que no se observan diferencias para morfina, debrisoquina y tramadol. SLC22A1*2 se encuentra en el África subsahariana, aunque con una prevalencia menor que en Europa (0-11 % en comparación con 10-20 %). En conjunto, solo alrededor del 15% de las personas en África albergan variantes de función reducida, mientras que alrededor del 12% portan el alelo africano de mayor actividad SLC22A1*8 . A diferencia del África subsahariana, el norte de África y Oriente Medio recapitulan el patrón variante observado en las poblaciones europeas, siendo SLC22A1*2 y SLC22A1*3 los más comunes, mientras que SLC22A1*7 y SLC22A1*8 son solo raros, con frecuencias de alrededor del 1 %. .

En comparación con las poblaciones europeas y africanas, la complejidad genética en las poblaciones de Asia oriental y las poblaciones indígenas americanas es considerablemente menor. En las poblaciones pima, maya, surui y colombiana, las deficiencias de OCT1 son muy comunes con frecuencias de hasta el 94%, que se atribuye casi exclusivamente a SLC22A1*2 . Por el contrario, en Asia Oriental, entre el 95% y el 98% de los alelos son normativos, con solo unos pocos puntos etnogeográficos de variantes de actividad reducida específicas de Asia, como SLC22A1*12 (p.S29L; rs375175439) en She (10%), así como SLC22A1*9 (p.P117L; rs200684404), SLC22A1*11 (p.I449T; rs183240019) y SLC22A1*15 (p.E284K) con frecuencias del 5 al 6% en mongoles, Nashi y Monghour en China, respectivamente (Chen et otros 2010 ; Cheong et al. 2011 ).

Alelos HLA farmacogenéticamente importantes

Mientras que alrededor del 80% de las RAM son consecuencias de acciones farmacológicas excesivas, el 20% restante son eventos idiosincrásicos que no están relacionados con el efecto terapéutico del fármaco (Uetrecht y Naisbitt 2013 ). Muchas RAM idiosincrásicas, aunque probablemente no todas, están mediadas inmunológicamente y pueden afectar prácticamente a cualquier tejido, ya sea de forma aislada o en combinación con efectos sistémicos (Phillips 2016 ).

Las reacciones adversas idiosincrásicas suelen ser graves o poner en peligro la vida con manifestaciones específicas, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), lo que da lugar a tasas de mortalidad de hasta el 13-60% (Schulz et al. 2000 ; Watanabe et al. .2021 ) . La familia de genes del antígeno leucocitario humano ( HLA ) codifica el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que regula la inmunidad mediada por células T. Los genes HLA han estado fuertemente implicados en la etiología de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico causados ​​por una multitud de fármacos (Lauschke et al. 2019 ). Los modelos establecidos sugieren que los fármacos (1) actúan como haptenos, uniéndose de forma covalente a proteínas y formando nuevos antígenos, (2) interactúan directamente con el receptor de células T mediante enlaces no covalentes o (3) se unen de forma no covalente al MHC, lo que da como resultado en deformaciones del surco de unión del péptido y presentación alterada del antígeno (Pavlos et al. 2015 ).

En particular, los genes HLA son extremadamente polimórficos, pero la mayoría de las reacciones adversas inmunológicas idiosincrásicas están restringidas a portadores de uno o pocos alelos variantes de HLA específicos. Por ejemplo, abacavir se une exclusivamente al surco de unión de péptidos de HLA-B*5701, lo que resulta en una presentación alterada de los propios péptidos, lo que a su vez desencadena autoinmunidad alorreactiva policlonal y da lugar al síndrome de hipersensibilidad a abacavir (SHA) (Illing et al. 2012 ; Ostrov et al. 2012 ). Otras asociaciones destacadas y clínicamente bien establecidas son las asociaciones de eventos adversos cutáneos inducidos por alopurinol con HLA-B*58:01 y los vínculos entre SJS/TEN inducidos por carbamazepina y HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01. .

Abacavir es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido que se usa en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento del VIH/SIDA. En estudios históricos anteriores a la identificación del HLA-B*5701 como factor de riesgo genético, la ECA se producía en alrededor del 5% de los pacientes tratados con abacavir, con una tasa de mortalidad de alrededor del 3 por 1.000 (Bannister et al. 2008 ; Hetherington et al. 2001). ). Es importante destacar que, si bien casi la mitad de todos los portadores de HLA-B*57:01 desarrollan ECA después de la exposición a abacavir, no se observó ECA en ninguno de los pacientes sin HLA-B*57:01 (Mallal et al. 2008 ). Según estos datos inequívocos, las pruebas preventivas de HLA-B*57:01 se han vuelto obligatorias en EE. UU. y Europa antes de iniciar la terapia con abacavir. La frecuencia del alelo HLA-B*57:01 es un factor clave para evaluar el riesgo de ECA a escala poblacional. Recientemente evaluamos la distribución etnogeográfica de alelos HLA farmacogenéticamente relevantes basándose en información genética de 6,5 millones de personas en 74 países (Zhou et al. 2021b ). Los resultados mostraron que HLA-B*57:01 es generalmente raro en África, Medio Oriente y Asia Oriental, mientras que en Europa las frecuencias se reportan entre el 1% en Suecia y el 5,8% en Irlanda (Fig. 3A). A nivel mundial, HLA-B*57:01 es más frecuente en India (6,2%) y Sri Lanka (9,3%), mientras que es mucho menos abundante en otros países del sur de Asia como Malasia (1,1%) y Tailandia (2,1%). y Vietnam (2,6%).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es 439_2021_2385_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Distribución global de alelos del antígeno leucocitario humano ( HLA ) clínicamente importantes. Frecuencias alélicas de HLA-B*57:01 ( A ), HLA-B*15:02 ( B ), HLA-A*31:01 ( C ) y HLA-B*58:01 ( D ) hasta Se muestran 74 países. Los países están codificados por colores con la frecuencia más alta en rojo, la frecuencia promedio en todas las poblaciones (F¯) en amarillo y la frecuencia más baja en azul. Los países para los que no había información disponible sobre la frecuencia de HLA están coloreados en blanco. Figura modificada con permiso de (Zhou et al. 2021b )

Las reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) inducidas por carbamazepina se asocian con dos alelos, HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01 , y odds ratios de hasta 2.504 (Chung et al. 2004 ) y 58 (Genin et al. al. 2014 ) han sido reportados, respectivamente. HLA-B*15:02 se encuentra exclusivamente en poblaciones del Sudeste Asiático, donde las frecuencias alélicas son particularmente altas en Filipinas (22%), Vietnam (13,8%), Indonesia (11,6%) y Malasia (11,5%), con la notable excepción de Japón (< 0,1%; Fig. 3B). En consecuencia, se recomiendan pruebas genéticas de HLA-B*15:02 en individuos de ascendencia asiática, pero no en otras poblaciones. A diferencia del HLA-B*15:02 específico de la región , el HLA-A*31:01 es común en todo el mundo (Fig. 3C). Es más prevalente en poblaciones indígenas de las Américas, como en Argentina (28,8%), México (10,1%), Estados Unidos (7,8%), Nicaragua (6,7%) y Chile (6,6%), mientras que las frecuencias en África y Oceanía parecen ser inferiores (aproximadamente el 1%). Sin embargo, las estimaciones de frecuencia de estos últimos se basan únicamente en cohortes pequeñas y se necesita más información en estas poblaciones para corroborar estas observaciones.

El inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol se utiliza para el tratamiento de la hiperuricemia, pero su utilidad está limitada por el desarrollo de cicatrices en hasta el 0,5% de los pacientes (Yang et al. 2015a ). HLA-B*58:01 es el alelo de riesgo predominante en poblaciones asiáticas (Hung et al. 2005 ; Lonjou et al. 2008 ), donde es muy común en Mongolia (8,8%), China (7,8%), Tailandia (7,8% ) y Singapur (7,2%; Fig. 3D). Además, es frecuente en varios países africanos, entre ellos Kenia (8,2%), Guinea Bissau (7,8%) y Senegal (6,9%). Por el contrario, las frecuencias de HLA-B*58:01 son en general bajas en Europa y América, con frecuencias que oscilan entre el 0,5 y el 3,5 %. Combinados, estos datos proporcionan la base molecular para las diferencias etnogeográficas en el riesgo idiosincrásico de RAM y sugieren que las pruebas preventivas pueden reducir la toxicidad idiosincrásica, particularmente en poblaciones en riesgo donde la frecuencia de los respectivos alelos HLA es alta.

CFTR

El gen CFTR codifica un canal de cloruro que forma parte de la superfamilia de transportadores del casete de unión a ATP (ABC) ( ABCC7 ). El producto genético desempeña funciones esenciales en la secreción y absorción de iones y agua en los tejidos epiteliales. Las variaciones genéticas que afectan la función CFTR constituyen la causa de la fibrosis quística (FQ), un trastorno autosómico recesivo que se observa con mayor frecuencia en poblaciones de ascendencia europea. La FQ se manifiesta principalmente como una enfermedad pulmonar con síntomas que se asemejan a la neumonía, las bronquiectasias y el asma. Otros síntomas no pulmonares incluyen disfunción pancreática, obstrucciones intestinales y electrolitos elevados en el sudor. Sin embargo, cabe destacar que los fenotipos, las edades de aparición y las manifestaciones clínicas difieren considerablemente entre los pacientes.

Hasta ahora, se han descrito más de 2100 variantes genéticas en CFTR , de las cuales se supone que más de 400 son patógenas (Kounelis et al. 2020 ; Xiao y Lauschke 2021 ). Las variantes patogénicas se clasifican en cinco categorías: variantes que causan una producción defectuosa de proteínas, principalmente debido a codones de parada prematuros o mutaciones de desplazamiento del marco de lectura o grandes inserciones (clase I); variantes que resultan en un tráfico defectuoso de proteínas (clase II); variantes que causan defectos en la activación de proteínas (clase III) o conductancia disfuncional de las proteínas (clase IV); y variantes que causan cantidades reducidas de proteínas funcionales, principalmente debido a defectos de empalme (clase V).

En general, la variante de clase II p.F508del (rs1801178) es la más común y representa entre el 70% y el 75% de los casos de FQ en individuos de ascendencia europea (Watson et al. 2004 ). Por el contrario, p.F508del es menos común en grupos etnogeográficos de África y Asia. Otras variantes mal plegadas incluyen p.N1303K (rs80034486) y p.I507del (rs1490508086) que explican hasta el 2,8% de los casos de FQ en Ashkenazim y hasta el 1,9% en africanos, respectivamente (Tabla​(Tabla 5).5). Las variantes de defectos de empalme (clase V) que reducen sustancialmente la cantidad de CFTR funcional en la membrana plasmática incluyen c.2988G > A (3120 + 1G > A), c.3717 + 12191C > T (3849 + 10kbC > T), así como varios otros reordenamientos raros de CFTR y son de importancia sustancial en África, donde constituyen una clase variante frecuente, en algunos grupos incluso la más común, asociada con la FQ (Goldman et al. 2001 ; Macek et al. 1997 ; Schrijver et al. 2016 ). ; Owusu et al.2020 ) .

Tabla 5

Variaciones de CFTR y su manejo farmacológico específico.

ClaseDescripciónEjemplos de variantesCantidad de CFTR (% de peso)Función CFTR (% de WT)Tratamiento dirigidoFrecuencia (%)
IProducción defectuosa de proteínas.p.G542XNo se produce proteína funcionalAgentes de lectura*4
p.W1282X1.8
p.R553X1.5
IIDefectos de tráficop.F508del10±1,7%0,2 ± 0,2%Ivacaftor + lumacaftor, tezacaftor y/o elexacaftor74
p.N1303K3,2 ± 1,3%0,5 ± 0%Ninguno2.4
p.I507del0 ± 0%0,2 ± 0,1%Ninguno0,7
IIIDefectos de entradap.G551D102,4 ± 2,9%1,3 ± 0,4%ivacaftor3.3
p.S549N101,9 ± 0,6%1,6 ± 0,4%ivacaftor0,2
IVConductancia de canal reducidap.R347P66,9 ± 2,1%0 ± 0%Ninguno0,6
VCantidades reducidas de canales funcionales.c.2988 + 1G > A1,3 ± 0,5%0 ± 0%Ninguno0,5
c.3717 + 12191C > TN / AIvacaftor + tezacaftor1.3

El asterisco indica tratamientos dirigidos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico. «Frecuencia» se refiere a la frecuencia de portador entre 89.052 pacientes con fibrosis quística registrados en la base de datos CFTR2 ( https://cftr2.org/ ). N/A = datos funcionales in vitro no disponibles. Las frecuencias de los alelos mostrados en la población general extraída de gnomAD se proporcionan en la Tabla complementaria 4.

La variante principal que provoca la generación de proteínas de canal con tráfico correcto pero disfuncionales (clase III) es p.G551D (rs75527207). Si bien esta variante sólo contribuye levemente (< 1%) al riesgo de fibrosis quística en hispanos y asquenazíes, explica entre el 2 y el 3,5% de los casos en caucásicos no hispanos y asiático-americanos (Watson et al. 2004 ). Otras variantes que provocan disfunción CFTR incluyen p.R347P (rs77932196) y la variante asiática específica p.S549N (rs121908755).

Existe una heterogeneidad sustancial dentro de las poblaciones más grandes. Por ejemplo, en promedio sólo entre el 3% y el 5% de los pacientes europeos con FQ son portadores de variantes de clase III, IV o V; sin embargo, hasta el 14% de los pacientes con FQ en Irlanda tienen al menos una variante de clase III, mientras que más del 12% de los pacientes en Moldavia son portadores de al menos una mutación de clase V (De Boeck et al. 2014 ). Es importante destacar que los factores genéticos que subyacen a la enfermedad en un paciente determinado determinan la elección de la terapia pertinente. La actividad de las proteínas CFTR de función reducida que han sido transportadas correctamente a la membrana plasmática se puede estimular utilizando “potenciadores de CFTR” (ivacaftor), mientras que los “correctores de CFTR” (lumacaftor, tezacaftor y elexacaftor) pueden actuar como chaperonas moleculares para apoyar el plegamiento del canal y corregir Entrega del transportador a la membrana plasmática. Se han sugerido agentes de lectura directa (ataluren y ELX-02) para los portadores de codones de terminación prematura que representan hasta el 12% de los alelos patógenos de la FQ. Sin embargo, ataluren no logró mostrar una mejora en los resultados clínicos en un ensayo de fase III y, por lo tanto, se detuvo su desarrollo (Aslam et al. 2017 ). ELX-02 mostró resultados prometedores in vitro y actualmente se están llevando a cabo ensayos de fase II (Kerem 2020 ). Combinados, estos datos indican que alrededor del 80 % de los pacientes con FQ en poblaciones europeas son portadores de al menos un alelo que los hace susceptibles al tratamiento con los potenciadores y correctores de CFTR actualmente disponibles (p.F508del, p.G551D, p.S549N y c.3717). + 12191C > T). Por el contrario, la fracción de pacientes con genotipos adecuados es considerablemente menor en africanos (~60%), hispanos (~55%), asiáticos (~45%) y judíos asquenazíes (~40%).

G6PD

G6PD codifica la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una enzima clave en la vía de las pentosas fosfato que regula los niveles de NADPH, que es esencial para la homeostasis redox. Es importante destacar que la G6PD es altamente polimórfica y se ha demostrado que más de 200 variantes causan una actividad reducida de la G6PD (Beutler y Vulliamy 2002 ). Si bien en su mayoría es asintomática, la deficiencia de G6PD puede ser importante tras la exposición a ciertos desencadenantes del estrés oxidativo, particularmente en los eritrocitos que carecen de mitocondrias y, por lo tanto, dependen de la G6PD para la síntesis de equivalentes redox. Los desencadenantes pueden ser componentes de la dieta, como habas o legumbres, diferentes infecciones bacterianas o virales, o diversos fármacos químicamente diversos, como primaquina, dapsona, antibióticos sulfonamidas y rasburicasa. En estas circunstancias, la deficiencia de G6PD aumenta considerablemente el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda, que en ocasiones pone en peligro la vida. En particular, la G6PD se encuentra en el cromosoma X y, por lo tanto, afecta principalmente a los hombres hemicigotos y a las mujeres homocigotas, mientras que entre las mujeres heterocigotas solo entre el 8 y el 20 % exhiben niveles clínicamente relevantes de actividad reducida de la G6PD (Chu et al. 2018 ; Dechyotin et al. 2021). ; Johnson et al. 2009 ; Satyagraha et al. 2021 ).

La deficiencia de G6PD es más común en África, seguida del sudeste asiático y Oriente Medio (Koromina et al. 2021 ; Nkhoma et al. 2009 ). Si bien la prevalencia general de la enfermedad podría ser similar entre estas regiones, la base genética de la deficiencia de G6PD difiere drásticamente (Tabla​(Tabla 6).6). Es de destacar que a los alelos variantes de G6PD se les suele denominar por sus nombres triviales, que es una convención que también seguiremos en esta revisión. En África subsahariana, el alelo A- 202A/376G es el más común con frecuencias de alrededor del 10 % y picos locales de hasta el 24 %, seguido del A- 968C/376G con frecuencias de alrededor del 1 % (Awandu et al. 2018 ; May et otros 2000 ; Pernaute-Lau et al. 2021 ). Sin embargo, los perfiles de frecuencia pueden invertirse en grupos etnogeográficos específicos, como se demuestra para las poblaciones de África occidental en Senegal y Guinea, donde el A- 968C/376G es predominante (aproximadamente 7-11% para A- 968C/376G vs. 1-3% para A- 968C/376G). A- 202A/376G ) (De Araujo et al. 2006 ; Howes et al. 2013 ). Otros alelos de África occidental incluyen la variante de Sierra Leona (o A- 311A/376G ), que sin embargo no se ha caracterizado ampliamente con alta resolución geográfica (Jalloh et al. 2008 ). A diferencia del África subsahariana, los diferentes alelos A son muy raros en las poblaciones de África oriental (Assefa et al. 2018 ; Hamid et al. 2019 ). Estos resultados tienen implicaciones potencialmente importantes para las decisiones de salud pública, particularmente para el tratamiento y la prevención de la malaria, ya que respaldan el lanzamiento de la primaquina, un fármaco asociado con un riesgo importante de anemia en personas con deficiencia de G6PD, como cura radical para Plasmodium vivax y como herramienta de transmisión. interrupción para Plasmodium falciparum en África Oriental, mientras que la genotipificación de G6PD antes del inicio de la terapia con 8-aminoquinolonas está justificada en África Meridional y Occidental. Sin embargo, se debe evaluar el estado de otras variantes deficientes más allá de la A- en África Oriental para corroborar aún más esta conclusión.

Tabla 6

Alelos G6PD de mayor relevancia clínica y su distribución etnogeográfica.

aleloVariantesEfecto proteicoConsecuencia funcionalPrincipales grupos etnogeográficos (MAF en la población general)Referencias
Mediterráneors5030868p.S188FSeveroMedio Oriente y Asia central-sur (1–9%)Al-Allawi et al. ( 2010 ), Alfadhli et al. ( 2005 ), Doss et al. ( 2016 ), Jamornthanyawat et al. ( 2014 )
Cantónrs72554665p.R459LSeveroVietnam del Norte y China del Sur (hasta un 6%)Él y otros. ( 2020 ), Sathupak et al. ( 2021 ), Zheng et al. ( 2020 )
Kaipingrs72554664p.R463HSeveroVietnam del Norte y China del Sur (hasta un 5%)Él y otros. ( 2020 ), Sathupak et al. ( 2021 ), Zheng et al. ( 2020 )
viangchanrs137852327p.V291MSeveroSudeste Asiático, principalmente Laos, Camboya, Vietnam y Malasia (hasta un 6%)Matsuoka et al. ( 2005 )
Chathamrs5030869p.A335TSeveroAsia Central (hasta un 3% en Irán)Al-Allawi et al. ( 2010 ), Mesbah-Namin et al. ( 2002 ), Karimi et al. ( 2003 )
Lava Vanuars78365220p.L128PSeveroIslas del Pacífico (hasta 5%)Ganczakowski et al. ( 1995 ), Satyagraha et al. ( 2015 )
A- 202A/376Grs1050828 y rs1050829p.V68M y p.N126DModeradoÁfrica subsahariana central (10-24%)Awandu et al. ( 2018 ), May et al. ( 2000 ), Pernaute-Lau et al. ( 2021 )
A- 968C/376Grs1050829 y rs76723693p.N126D y p.L323PModeradoÁfrica occidental (hasta 11%)De Araujo et al. ( 2006 ), Howes et al. ( 2013 )
El Cairors782322505p.N135TModeradoMedio Oriente (hasta 0,4%)Koromina et al. ( 2021 )
Kalyan-Keralars137852339p.E317KModeradoIndia (3%)Chalvam et al. ( 2007 ), Devendra et al. ( 2020 )
Orissars78478128p.A44GModeradoIndia (1-3%)Devendra et al. ( 2020 )
mahidolrs137852314p.G163SModeradoSudeste asiático, principalmente Myanmar, Tailandia y Birmania (2–6%)Matsuoka et al. ( 2004 ), Phompradit et al. ( 2011 )

La deficiencia grave indica <10 % de actividad enzimática residual, mientras que la deficiencia moderada se refiere a actividades enzimáticas entre el 10 y el 60 %. MAF = frecuencia de alelo menor. Para obtener una descripción detallada de las frecuencias de los alelos indicados en diferentes grupos etnogeográficos, nos remitimos a un análisis reciente a escala poblacional (Koromina et al. 2021 ) .

En las poblaciones de Oriente Medio, la deficiencia de G6PD se atribuye principalmente al alelo mediterráneo (Doss et al. 2016 ), y representa, por ejemplo, el 88 % y el 74 % de la deficiencia de G6PD entre la población kurda en el norte de Irak y en los árabes kuwaitíes (MAF en el población general = 1–4%), respectivamente (Al-Allawi et al. 2010 ; Alfadhli et al. 2005 ). Otras variantes relevantes con deficiencia de G6PD en Medio Oriente son A- 968C/376G , El Cairo y Chatham, con MAF generales de 0,4% a 0,8%. La variante mediterránea es además común en el centro-sur de Asia con frecuencias de hasta el 8,9 % en los pastunes afganos (Jamornthanyawat et al. 2014 ). Si bien también constituye un factor relevante en la India, ya que explica alrededor del 24 % de las deficiencias de G6PD en una encuesta a nivel nacional, el alelo más prevalente en general fue Orissa, que representó el 57 % de todas las deficiencias (Devendra et al. 2020 ). Otras variantes raras de relevancia en subpoblaciones y grupos tribales específicos del sur de Asia son Kalyan-Kerala y Namoru (Chalvam et al. 2007 ). En el sudeste asiático, el alelo predominante es Mahidol, que explica entre el 38% y el 96% de las deficiencias de G6PD en Birmania, Tailandia y Myanmar (Matsuoka et al. 2004 ; Phompradit et al. 2011 ). Por el contrario, la deficiencia de G6PD en Camboya fue causada casi exclusivamente por el alelo Viangchan (Matsuoka et al. 2005 ). Además, subpoblaciones específicas presentan patrones moleculares únicos de G6PD; por ejemplo, el alelo Aures, por lo demás poco común, constituye la variante deficiente de G6PD más común en la población de Lao Theung, el segundo grupo étnico más grande de Laos (Sanephonasa et al. 2021 ).

En comparación con el perfil de variantes en las poblaciones del sur y sudeste asiático, la variabilidad de la G6PD en China es claramente diferente. En los chinos Han, Kaiping (MAF = 0,3%) y Cantón (MAF = 0,3%) fueron los alelos deficientes de G6PD más comunes y mostraron un claro gradiente nacional de sur a norte (He et al. 2020 ). En otros grupos étnicos chinos, como Dai, Miao, tibetanos y Yi, las firmas variantes mostraron diferencias pronunciadas con los alelos G6PD Gaohe, Baise, Fushan y Union, que explican > 10 % de las deficiencias específicas de la población (Zheng et al. 2020 ). A diferencia de China, donde la prevalencia nacional de la deficiencia de G6PD es de alrededor del 1,9% entre los hombres, la deficiencia de G6PD es un trastorno poco común en Japón con una frecuencia general de <0,1%. En particular, a pesar de esta baja frecuencia, se han descrito multitud de alelos deficientes japoneses muy raros, incluidos Fukushima, Morioka, Yamaguchi y Musashino. Combinados, estos resultados demuestran las diferencias notables en la genética molecular de G6PD incluso entre grupos étnicos muy próximos geográficamente e indican que es esencial emplear estrategias de genotipado que se adapten a la población específica o al origen étnico de un paciente determinado.

Oportunidades para una salud pública de precisión

El perfil farmacogenómico de la población puede revelar diferencias genéticas que predisponen a diferencias en la respuesta a los medicamentos. En los europeos, los alelos de función reducida de CYP2D6 son considerablemente más frecuentes que en otras poblaciones. Por lo tanto, las pruebas genéticas son particularmente beneficiosas en estas poblaciones para identificar pacientes atípicos, como los metabolizadores lentos de CYP2D6. La información respectiva se puede utilizar clínicamente, por ejemplo, para prescribir analgésicos alternativos al tramadol y la codeína para aliviar el dolor (Crews et al. 2021 ) y para recomendar inhibidores de la aromatasa, como anastrozol en lugar de tamoxifeno para la prevención de la recurrencia del cáncer de mama (Goetz et al. ( 2018 )). Además, las poblaciones europeas albergan las frecuencias más altas de mutaciones de tráfico de CFTR, lo que sugiere que la tasa de pacientes con fibrosis quística que responden a los correctores de CFTR es en general mayor en Europa en comparación con otras poblaciones.

Las variantes de función reducida de DPYD y TPMT son más prevalentes en el África subsahariana y, por lo tanto, las pruebas genéticas preventivas y los ajustes de dosis de fluoropirimidinas y tiopurinas guiados por el genotipo son particularmente beneficiosos en esas poblaciones. De manera similar, las poblaciones africanas tienen las frecuencias más altas de deficiencia genética de G6PD , lo que constituye una contraindicación para el tratamiento con los antipalúdicos de 8-aminoquinolina primaquina y tafenoquina, los únicos tratamientos curativos para la malaria por Plasmodium vivax , debido al riesgo drásticamente elevado de anemia hemolítica aguda grave (Watson et al.2018 ). Además, el estado de deficiencia de G6PD es útil para guiar el tratamiento con otros fármacos, incluidos pegloticasa, rasburicasa, flutamida y antibióticos de sulfonamida.

El sudeste asiático constituye el principal punto crítico de los alelos HLA-B*15:02 y HLA-B*58:01 , lo que implica que las pruebas de reacciones adversas cutáneas graves inducidas por carbamazepina y alopurinol son más importantes en estos grupos. En particular, la información sobre la frecuencia específica de cada país puede perfeccionar la toma de decisiones farmacogenómicas a nivel nacional. Por ejemplo, mientras que HLA-B*15:02 es generalmente común en poblaciones asiáticas con frecuencias promedio de alelos menores de 5 a 10%, las tasas son mucho más altas en Filipinas, donde aproximadamente la mitad de la población es portadora, mientras que las frecuencias en Japón son < 0,1%. Con una mayor disponibilidad de información sobre el genotipo, las diferencias genéticas entre grupos étnicos se revelan con una resolución cada vez mayor y los datos resultantes muestran que pueden existir diferencias genéticas pronunciadas incluso en regiones geográficas relativamente pequeñas. Sin embargo, queremos enfatizar que se deben considerar tanto estudios de alta resolución con cohortes bien definidas como información agregada a escala poblacional para permitir una integración de la información sobre las diferencias etnogeográficas con la migración y mezcla humana moderna.

Conclusiones

Las diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos son causadas en parte por variantes genéticas con prevalencia etnogeográfica diferencial y la información sobre su distribución puede ser importante para la terapia estratificada por población (Mette et al. 2012 ; Roberts et al. 2021 ; Yasuda et al. 2008 ). En esta revisión, proporcionamos una actualización actual de las diferencias poblacionales en la variabilidad genética de diez genes diferentes que se incluyen en las etiquetas de 141 medicamentos o regímenes terapéuticos diferentes como advertencias o como factores que afectan la farmacología clínica de los agentes en cuestión (Tabla complementaria 5). Los datos agregados sugieren fuertes diferencias en la distribución de variantes y la funcionalidad de los genes entre los principales grupos etnogeográficos. Esperamos que la descripción general proporcionada aquí pueda servir como un recurso útil para farmacólogos, genetistas clínicos e investigadores de salud pública para evaluar los riesgos del tratamiento e informar estrategias de genotipado ajustadas a la población.

Obesidad infantil. Un problema Creciente. Que está entre las cosas que no queremos ver.

El blog va a abordar este mes como investigación bibliográfica un tema preocupante, que no será solucionado con las medidas que discuten los representantes del pueblo y el poder ejecutivo. La desnutrición, la obesidad infantil, y la inseguridad alimentaria, a raíz de los problemas en la ejecución de asistencia a los comedores infantiles de la republica argentina. Aproximadamente 6 de cada 10 niños son pobres en argentina, reciben «ayuda alimentaria». El asistencialismo muy necesario en este tiempo atenúa el impacto de la inflación, sin embargo un 12% de los niños y los adolescentes quedan fuera de esa cobertura y sufren hambre y no se logra garantizar los derechos de la infancia. La cantidad de niños y adolescentes en edad escolar que se alimentan en las escuelas públicas creció un 21% entre 2014 y 2022 en total son casi dos millones de niños. Uno de cada cuatro estudiantes recibe asistencia alimentaria en las escuelas. Actualmente existen en argentina más de tres millones de niños en estado de malnutrición. Esto implica que esta cantidad de niños no llegue a contar con una dieta suficiente que le permita una buena incorporación de nutrientes a sus organismos. Estos temas, se habla poco. Las provincias que más asisten con un almuerzo a sus alumnos en las escuelas públicas son: Formosa (45%), Córdoba (44%), CABA (37%), Corrientes 36% y Santa Fe 32%. En el otro extremo se Encuentran Santa Cruz, Neuquén, Mendoza, San Luis y Misiones. Esto hace indispensable las formas que los responsables políticos locales, provinciales y nacionales, educadores, trabajadores sociales, participen, intervengan y ejecuten evitando que estas soluciones sigan poco formalizadas, que las enturbian en cuanto al manejo de las ayudas. El hambre y la desnutrición no son efecto de la fatalidad, de una eventualidad social o geográfica. Son el resultado de haber excluido a millones de personas del acceso a bienes y recursos productivos, tales como la tierra, el mar, el agua, las simientes, la tecnología y el conocimiento. Son, ante todo, consecuencia de las políticas económicas, sociales y comerciales a escala mundial, regional y nacional. Entre 308 y 346 niños mueren por desnutrición en Argentina. Otros trabajos dicen que moriría un niño cada 10 horas. Si cada 10 horas se esta muriendo un niño por desnutrición en Argentina.

La pobreza es carencia de recursos para poder vivir.

El presidente del Banco Mundial, Robert Zoellick en reunión conjunta del Banco Mundial y el Fondo Monetario Internacional alertaron de que el alza de los precios alimenticios ha destruido gran parte de los avances en el combate contra la pobreza.

100.000 personas mueren de hambre, o de sus consecuencias inmediatas, cada día.
El orden mundial no es sólo asesino, sino absurdo, pues mata sin necesidad.
Hoy ya no existen las fatalidades.
Un niño que muere de hambre hoy, muere asesinado.
Jean Ziegler [1.]

La inflación atenta exponencialmente en la efectividad de la lucha con la pobreza. El mal mayor es la inflación.

Los niños que crecen en hogares más postergados tienen niveles más altos de obesidad que los niños que viven en hogares con más recursos financieros. También tienen más inseguridad alimentaria, o sea que no tienen acceso adecuado a alimentos suficientes, seguros y nutritivos para satisfacer las necesidades dietéticas y las preferencias alimentaria para un estilo de vida activo y saludable. La pobreza predispone a las personas de bajos ingresos a tener una dieta subóptima. Las áreas marginales son verdaderos desiertos alimentarios para estos niños. El poder adquisitivo limitado, la alta inflación afecta en la forma en que se compran alimentos para el hogar. Los alimentos ricos en nutrientes, como las verduras y las frutas frescas tienen alto costo por caloría. Las ayudas sociales manejadas ineficientemente agravan la situación. Los comedores sociales no tienen el apoyo adecuado para revertir esta situación. No solo por la falta de insumos, sino por la calidad y donde se adquieren los mismos para que sean eficientes. La obesidad y la inseguridad alimentaria coexisten en muchos niños y adolescentes y está relación aparentemente paradójica se ha descrito cada vez más en la literatura médica desde que se publicó el informe publicado por Dietz WH. ¿El hambre causa obesidad? 1995. Independiente si la relación es causal la inseguridad alimentaria y la obesidad suelen coexistir. Las estrategias de intervención están intrínsecamente relacionados. Los alimentos que lleguen al plan suplementario tienen que ser de calidad. Centrarse en conductas alimentarias saludables en niños para respaldar resultados de salud de manera óptima. La mayor ingesta de la comida rápida se da en los niños más grandes y en los adolescentes. Existen además factores estresantes sociales incluida la pobreza, el trauma, y el abuso físico, afectan negativamente la salud de los niños, Inclusive genera una conciencia emocional en los niños que hace un círculo nefasto de esta situación. La inseguridad alimentaria hace a esos hogares depender de los alimentos de bajo costo o darse atracones cuando hay recursos disponibles. La situación es muy compleja. Pero esta realidad hay que desideologizarla porque sino los niños seguirán postergados.

Proximidad a la comida rápida y aumento de peso en la infancia y la adolescencia: evidencia de Gran Bretaña.

Nicolás LibuyIglesia de DavidGeorge PloubidisEmla Fitzsimons

16 de noviembre de 2023. https://doi.org/10.1002/hec.4

Abstract

Estudiamos la relación entre la proximidad a restaurantes de comida rápida y el aumento de peso desde el final de la infancia hasta la primera adolescencia. 

Utilizamos el Millennium Cohort Study, un estudio longitudinal representativo a nivel nacional en todo el Reino Unido, vinculado con datos granulares geo codificados de establecimientos de comida para medir la presencia de establecimientos de comida rápida alrededor de hogares y escuelas de niños de 7 a 14 años.

Encontramos que la proximidad a los establecimientos de comida rápida se asocia con un aumento de peso (índice de masa corporal, sobrepeso, obesidad, grasa corporal, peso), pero sólo entre aquellos con educación materna inferior al nivel de titulación. Dentro de esta muestra, aquellos con niveles más bajos de regulación emocional tienen un mayor riesgo de ganar peso.

1. INTRODUCCIÓN

Las últimas décadas han visto un aumento en la obesidad infantil. 

En el Reino Unido, las generaciones más jóvenes tienen un riesgo mucho mayor de obesidad, con una probabilidad de tener sobrepeso entre 2 y 3 veces mayor en los niños nacidos después de la década de 1980 que antes (Johnson et al.,  2015 ). 

Se han observado tendencias similares en Estados Unidos desde la década de 1980 (Flegal y Troiano,  2000 ). Cada vez más, la carga recae desproporcionadamente sobre quienes provienen de entornos de bajos ingresos (White et al.,  2016 ).

Paralelamente, la industria minorista de comida rápida en el Reino Unido y a nivel mundial ha experimentado una importante expansión en las últimas décadas. Los restaurantes de comida rápida, incluidas tiendas de patatas fritas, hamburgueserías y pizzerías, representan más de una cuarta parte (26%) de todos los restaurantes en Inglaterra (BBC,  2018 ; Cummins et al.,  2005 ; Fraser et al.,  2012b ). 1 

Las desigualdades socioeconómicas en la densidad de los establecimientos de comida para llevar también han aumentado con el tiempo (Maguire et al.,  2015 ), junto con las desigualdades en la obesidad infantil (Bann et al.,  2018 ; NCMP,  2022 ).

Una pregunta clave es hasta qué punto el aumento de la oferta de comida rápida está impulsando tendencias y desigualdades en el peso infantil. 

La mayor parte de la evidencia sobre esta cuestión proviene de datos transversales (Cobb et al.,  2015 ; Feng et al.,  2010 ; Fraser et al.,  2012a ; Harrison et al.,  2011 ; Maguire et al.,  2015 ; Mason et al.,  2018 ; Snowdon,  2018 ; Walker et al.,  2010 ; Williams et al.,  2013 ), con el consiguiente problema de que las asociaciones pueden reflejar privaciones socioeconómicas, por ejemplo, en lugar de la presencia de restaurantes de comida rápida. Algunos artículos intentan estimar las relaciones causales y, en su mayoría, se limitan a regiones específicas de EE. UU. (Alviola et al.,  2014 ; Anderson & Matsa,  2011 ; Asirvatham et al.,  2019 ; Currie et al.,  2010 ; Davis & Carpenter ,  2009 ; Dunn,  2010 ; Dunn et al.,  2012 ; Powell,  2009 ; Qian et al.,  2017 ) y Dolton y Tafesse ( 2022 ) en el Reino Unido. 

El hallazgo general de la literatura estadounidense es que el impacto de los restaurantes de comida rápida es significativo pero bastante pequeño; un estudio del Reino Unido no encontró ningún impacto, lo que sugiere que los restaurantes de comida rápida desempeñan un papel limitado en los crecientes niveles de obesidad infantil. La mayor parte de la evidencia examina la proximidad de las comidas rápidas a las escuelas, más que a los hogares.

En esta literatura, sigue habiendo poca evidencia sobre los mecanismos conductuales que pueden estar impulsando una relación entre la presencia de comida rápida y la obesidad infantil. Los cambios en el entorno alimentario pueden inducir cambios en otros comportamientos relacionados con la salud. Por ejemplo, un mayor consumo de comida rápida puede dar lugar a aumentos compensatorios de la actividad física y/o a una reducción del consumo de otros alimentos menos saludables. Comprender los mecanismos en juego (es decir, qué cambios de comportamiento más amplios podrían ser inducidos por el cambio de políticas y cómo) es importante para informar y diseñar una respuesta política adecuada. Identificar a los niños con mayor riesgo es igualmente importante para la focalización, y una pregunta clave pendiente es si ciertos grupos son más susceptibles a una mayor exposición a los establecimientos de comida rápida. 

Existe cierta evidencia de que quienes provienen de entornos más desfavorecidos tienen un mayor riesgo de obesidad (Bann et al.,  2018 ), pero sabemos mucho menos sobre hasta qué punto características personales como la autorregulación, un correlato conocido del abuso de drogas y consumo excesivo de alcohol y trastornos alimentarios (Garland et al.,  2018 ; Racine y Sarah,  2018 ; Weiss et al.,  2015 ), y un determinante de los resultados de la vida, como el éxito en el mercado laboral (Heckman et al.,  2006 ; Kautz et al.,  2014 ; Pearce et al.,  2016 )—desempeñan un papel (Cawley,  2015 ). 

Se ha demostrado que la desregulación emocional en particular predice el aumento excesivo de peso y la obesidad entre los adolescentes (Graziano et al.,  2010 ; Kelly et al.,  2016 ; Limbers & Summers,  2021 ). 

La falta de medidas tanto de los comportamientos de salud como de las características/habilidades personales ha impedido la exploración de esto. Una excepción es Datar et al. ( 2023 ), quienes muestran que niveles más bajos de paciencia desempeñan un papel en el aumento de la probabilidad de obesidad.

En este artículo, utilizamos un rico conjunto de datos longitudinales, el Millennium Cohort Study (MCS), vinculado con datos geográficos granulares sobre la ubicación exacta de instalaciones comerciales y públicas en Gran Bretaña (el conjunto de datos de puntos de interés [PoI] de Ordnance Survey, en el presente documento). PoI), para examinar cómo la proximidad de la escuela y el hogar a los restaurantes de comida rápida se relaciona con el peso de los niños (índice de masa corporal [IMC]), puntuaciones estandarizadas del IMC por sexo, sobrepeso y obesidad, grasa corporal y peso). Consideramos el período desde la niñez media hasta la adolescencia temprana, que incluye observaciones a las edades de 7, 11 y 14 años.

El contexto es uno en el que cualquier compra y consumo de refrigerios fuera de la escuela normalmente ocurre en el viaje hacia/desde la escuela, dependiendo de disponibilidad local, y los niños ganan mayor independencia a medida que crecen, y particularmente en la transición de la escuela primaria a la secundaria a los 11 años. 2 

También consideramos posibles mecanismos, y en particular si hay cambios de comportamiento en la dieta y el ejercicio para compensar la mayor exposición a las comidas rápidas. Finalmente, exploramos la heterogeneidad de los efectos por sexo y características socioeconómicas, junto con el dominio más novedoso de la regulación emocional.

Utilizamos efectos fijos individuales (EF), explotando los cambios en los restaurantes de comida rápida cerca de los hogares y escuelas de los encuestados de MCS a lo largo del tiempo. Creamos zonas de amortiguamiento basadas en redes de carreteras más precisas que en la literatura existente (Bivoltsis et al.,  2018 ) y examinamos tres niveles de proximidad: 400, 800 y 1600 m, todos a una distancia razonable para caminar (Wilkins et al.,  2019b ). Para reducir el sesgo de variables omitidas, utilizamos los ricos datos longitudinales para controlar una variedad de características individuales y de área que varían en el tiempo, y los datos de PdI para controlar la proximidad a otros entornos alimentarios. Proporcionamos análisis de solidez de los hallazgos.

Encontramos que una mayor proximidad a restaurantes de comida rápida alrededor de los hogares de niños da como resultado un aumento del IMC. Los resultados son similares para otras medidas antropométricas, incluida la grasa corporal, el peso, las puntuaciones estandarizadas del IMC por edad, el sobrepeso y la obesidad. Un aumento de una desviación estándar en el número de restaurantes de comida rápida dentro de un radio de 1600 m (o un total de 5,2 restaurantes), es decir, una distancia de 20 minutos caminando, aumenta el IMC en un 1,0% por encima de la media de la muestra. 

El tamaño del efecto disminuye a medida que se reduce la proximidad (cuanto más lejos de los hogares se encuentra un restaurante de comida rápida, menor es el efecto sobre el peso), lo que es consistente con el aumento de los costos de transporte que enfrentan los consumidores. 

Un patrón similar surge para las escuelas de niños: dentro de la zona de amortiguación de 1600 m, un aumento de una desviación estándar en los restaurantes de comida rápida (o un total de 4,6 restaurantes) aumenta el IMC en 0,1 puntos, un aumento del 0,5% sobre la media de la muestra y un efecto similar. del 0,6% se encuentra para la zona de amortiguamiento de 800 m. 

Sin embargo, en el caso de las escuelas, encontramos que es la proximidad más cercana (entre 400 y 800 m) la que genera el efecto perjudicial sobre el IMC de los niños.

Si bien el efecto sobre la muestra general es bastante bajo y consistente con lo que otros estudios han encontrado, surge un panorama interesante cuando examinamos la heterogeneidad. En comparación con el efecto general, los efectos de un aumento de una desviación estándar en la zona de amortiguamiento de 1600 m son casi el doble entre los niños con educación materna por debajo del nivel de grado, con un 1,7%. Alrededor del margen escolar de 1.600 m, aumenta al 2% para los niños con educación materna inferior al nivel de grado, lo que es 3,7 veces mayor que el efecto general. Examinamos la heterogeneidad por niveles de regulación emocional, utilizando la subescala de desregulación emocional del Child Social Behaviors Questionnaire (Hogan et al.,  1992 ; Sylva et al.,  2004 ). Para la exposición a comida rápida alrededor del límite de 1600 m en casa, encontramos un mayor aumento en el IMC para los participantes con menor regulación emocional. Tenemos hallazgos similares, aunque estimados con menor precisión, para la zona de amortiguamiento escolar de 1600 m.

Proporcionamos evidencia para respaldar nuestra suposición de identificación de que, condicionada a la EF individual y a los controles a nivel de área e individual, la proximidad de los restaurantes de comida rápida a los hogares y escuelas de los participantes es casi aleatoria. Primero, mostramos que la presencia de restaurantes de comida rápida no está correlacionada con las características a nivel individual que varían en el tiempo, una vez que controlamos la EF individual y las variables a nivel de área. En segundo lugar, mostramos que nuestros resultados son sólidos al controlar varias variables individuales que varían en el tiempo y condiciones económicas que varían en el tiempo a nivel de área y que pueden afectar las tendencias en los mercados de comida rápida. También mostramos que el número de restaurantes de comida rápida en áreas cercanas a donde viven los niños no está correlacionado con los cambios de residencia, y que nuestros resultados no están impulsados ​​por cambios en la oferta de restaurantes de comida rápida entre el subconjunto de personas que se mudan en nuestra muestra, proporcionando Hay alguna evidencia de que la selección en áreas geográficas no es una preocupación importante en nuestra muestra. Nuestros resultados también son sólidos al controlar el modo de transporte desde el hogar a la escuela, así como a los cambios en la clasificación de los restaurantes de comida rápida. Abordamos las preocupaciones sobre la validez de nuestra estrategia bidireccional de identificación de FE replicando nuestros resultados principales utilizando el estimador propuesto por de Chaisemartin y D’Haultfœuille ( 2020 ), que permite la heterogeneidad en los efectos del tratamiento a lo largo del tiempo y las unidades tratadas. Finalmente, realizamos pruebas de falsificación y examinamos la relación entre el peso de los niños y los aumentos en la presencia de otros servicios, como en las agencias de construcción y empleo, que no esperaríamos que estuvieran correlacionados con los resultados.

Exploramos dos mecanismos que pueden explicar nuestros hallazgos de impactos limitados, relacionados con la dieta y la actividad física. En respuesta al mayor consumo de comida rápida de los niños, los padres pueden cambiar otros aspectos de la dieta de sus hijos para hacerla más saludable y/o pueden aumentar su actividad física. Estudiamos si la exposición a la comida rápida induce mejoras compensatorias en otros aspectos de la calidad de la dieta de los niños, relacionados con el consumo de frutas, desayuno y bebidas azucaradas, encontrando efectos nulos. Tampoco encontramos evidencia de que la proximidad de la comida rápida aumente la aceptación de las comidas proporcionadas por las escuelas, que cumplen con los estándares nutricionales de calidad. Respecto al ejercicio, no encontramos que un aumento en la presencia de restaurantes de comida rápida induzca conductas compensatorias en la actividad física de los niños.

Al proporcionar una de las primeras pruebas para Gran Bretaña, nuestro estudio hace una contribución importante a una literatura más centrada en los EE. UU. (Alviola et al.,  2014 ; Asirvatham et al.,  2019 ; Currie et al.,  2010 ; Dunn,  2010 ; Qian et al.,  2017 ; Zeng et al.,  2019 ). También es uno de los primeros en investigar hasta qué punto el bajo efecto estimado de la proximidad a la comida rápida sobre el peso de los niños puede reflejar conductas compensatorias y, en particular, mejoras en otros aspectos de la dieta y el ejercicio. Además, nuestro novedoso examen de la heterogeneidad, más notablemente en función de la regulación emocional, nos permite comprender mejor el papel de los factores de demanda, en el mismo espíritu que Allcott et al. ( 2019 ). Se ha demostrado que la capacidad de regular las emociones impulsa la demanda de conductas saludables, incluida la ingesta de drogas y el consumo de alimentos (Garland, 2018; Racine y Sarah,  2018 ; Weiss et al.,  2015 ). Mostramos que es un moderador a la hora de determinar las desigualdades de peso que observamos, proporcionando nuevos conocimientos sobre el debate en curso sobre las disparidades nutricionales geográficas en la literatura sobre los “desiertos alimentarios” (Allcott et al.,  2019 ; Bitler & Haider,  2011 ). Finalmente, al examinar la proximidad de los restaurantes de comida rápida tanto a las escuelas como a los hogares por separado, comparamos nuestros resultados sobre obesidad e IMC con literatura previa, que se centra principalmente en la proximidad a las escuelas. Los estudios que examinan el impacto de los restaurantes de comida rápida cerca de las escuelas sobre la obesidad infantil encuentran efectos positivos y relativamente pequeños (Alviola et al.,  2014 ; Asirvatham et al.,  2019 ; Currie et al.,  2010 ; Davis & Carpenter,  2009 ; Zeng et al. al.,  2019 ), que son similares a los efectos positivos encontrados en los restaurantes de comida rápida cerca de los hogares (Qian et al.,  2017 ), pero no conocemos ningún estudio que examine ambos.

El documento está organizado de la siguiente manera. 

En la Sección  2 , describimos los datos y presentamos estadísticas resumidas. La

Sección  3 presenta nuestra metodología y estrategia de identificación. Presentamos nuestros resultados en la

Sección  4 , comprobaciones de robustez en la

Sección 5 y concluimos en la Sección  5 .

2 DATOS Y ESTADÍSTICAS RESUMEN

Combinamos datos longitudinales del MCS con datos geográficos altamente granulares de la Red de Transporte Integrada (ITN) de PoI y Ordnance Survey para crear medidas del número de establecimientos de comida rápida y otros establecimientos minoristas de alimentos dentro de las zonas de amortiguamiento de la red de 400, 800 y 1600 m alrededor. los códigos postales de casa y escuela de cada encuestado.

2.1 Estudio de cohorte del Milenio

El MCS es un estudio longitudinal que sigue las vidas de una muestra representativa a nivel nacional de 19.244 familias con niños nacidos entre 2000 y principios de 2002 en el Reino Unido (Joshi & Fitzsimons,  2016 ). Comenzando cuando los niños tenían 9 meses y luego a los 3, 5, 7, 11, 14 y 17 años, 3 el MCS recopila amplia información sobre los encuestados y sus familias, incluida la educación de los padres; empleo e ingresos; alojamiento; estructura familiar; etnicidad; salud física y mental, y conductas de salud; desarrollo cognitivo y físico, entre muchas otras conductas y características.

Examinamos el IMC y también presentamos evidencia de grasa corporal y otras variables antropométricas porque juntas brindan una imagen más precisa de la adiposidad (Nuttall,  2015 ). 4 El IMC se calcula dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al cuadrado. La altura se midió utilizando estadiómetros de altura Leicester 5 y se registró al milímetro más cercano. Entrevistadores capacitados tomaron medidas de peso y grasa corporal utilizando básculas Tanita BF-522W, que calculan el peso con una precisión de 0,1 kg y el porcentaje de grasa corporal con una precisión de 0,1%. El porcentaje de grasa corporal se calculó midiendo la cantidad de resistencia que encuentra una corriente eléctrica débil a medida que viaja por el cuerpo (Chaplin Gray et al.,  2010 ).

2.2 PdI de estudio de artillería

Los datos de PoI contienen información geo codificada sobre más de 4 millones de instalaciones comerciales y públicas en Gran Bretaña y están disponibles anualmente desde 2005 hasta 2013, y trimestralmente desde septiembre de 2014 (OS,  2015 ). Cada instalación está geo codificada y asignada a una de alrededor de 600 clases, que luego se clasifican en categorías y grupos más grandes, lo que da como resultado un conjunto de datos extremadamente rico y granular. 6

PoI tiene un alto nivel de correspondencia con las auditorías a nivel de calle, consideradas el estándar de oro para los datos espaciales (Wilkins et al.,  2017 ). Es un conjunto de datos validado (Burgoine & Harrison,  2013 ), con alta precisión espacial y de conteo, especialmente después de 2010, 7 y se ha utilizado en la investigación sobre el entorno alimentario minorista (RFE) del Reino Unido (Burgoine et al.,  2017 ; Cetateanu & Jones ,  2014 ; Harrison et al.,  2011 ; Jennings et al.,  2011 ; Fraser et al.,  2012a ; Skidmore et al.,  2010 ). Extraemos datos sobre los puntos de venta de alimentos, siguiendo trabajos previos, para caracterizar entornos obesogénicos (Cetateanu & Jones,  2014 ; Jennings et al.,  2011 ; PHE,  2016 , 2017 ; Skidmore et al.,  2010 ). Describimos esto en detalle en la Sección  2.4 .

2.3 Estudio de ITN

El conjunto de datos ITN es una instantánea de toda la red de carreteras de Gran Bretaña y contiene información detallada sobre las rutas. Los datos de ITN están disponibles desde 1997 en adelante, con carácter anual o bianual. 8 Usamos el conjunto de datos de ITN alrededor de los códigos postales de casa y escuela de cada encuestado en cada barrido 9 para construir una zona de amortiguamiento basada en la red de carreteras, que explica cómo la red de carreteras afecta los viajes individuales. Estos amortiguadores irregulares altamente locales, que se han utilizado ampliamente en la literatura sobre comida rápida, caracterizan mejor el vecindario del encuestado considerando que los individuos a menudo cruzan fronteras administrativas para comer (Charreire et al.,  2010 ). Además, en comparación con la distancia euclidiana, se considera que las zonas de amortiguamiento basadas en la red de carreteras proporcionan una caracterización más precisa de la influencia del entorno construido (Bivoltsis et al.,  2018 ; Charreire et al.,  2010 ). Utilizamos un Sistema de Información Geográfica para construir zonas de amortiguamiento basadas en la red de carreteras de 400, 800 y 1600 m, que son las más frecuentes en la investigación de RFE (Wilkins et al.,  2019b ), ya que equivalen a los 5, 10- y 20 minutos a pie respectivamente.

2.4 Clasificación de establecimientos de comida rápida y otros establecimientos.

Usamos datos de PoI de septiembre de 2008, 2012 y 2015, y datos de ITN de octubre de 2008, junio de 2012 y junio de 2015 para superponerlos con los barridos de MCS de 7, 11 y 14 años.

Para caracterizar los entornos obesogénicos en el tiempo y en los lugares, contamos el número de restaurantes de comida rápida y otros establecimientos de comida dentro de las zonas de amortiguamiento de la red de carreteras alrededor de las escuelas y residencias de los encuestados. En ausencia de esquemas estandarizados de clasificación de alimentos (Block et al.,  2018 ), algunas investigaciones, todas ellas basadas en EE. UU., han categorizado los establecimientos de comida rápida según las cadenas nacionales más grandes y populares (p. ej., Alviola et al.,  2014 ; Currie et al.,  2010 ; Davis & Carpenter,  2009 ; Dunn,  2010 ; Dunn et al.,  2012 ; Qian et al.,  2017 ; Zeng et al.,  2019 ). El trabajo en el Reino Unido tiende a utilizar categorías de puntos de interés como “comida rápida y establecimientos de comida para llevar” y “servicios de comida rápida y entrega a domicilio” (Cetateanu & Jones,  2014 ), pero también se han utilizado otras clasificaciones basadas únicamente en la popularidad y la presencia geográfica (Robinson et al. .,  2018 ). Además, clasificar a los minoristas de alimentos según su “salud” no es sencillo (Pinho et al.,  2019 ). Por ejemplo, aunque los supermercados suelen considerarse una fuente de alimentos saludables (Woodruff et al.,  2018 ), también ofrecen una amplia gama de bebidas saturadas de azúcar y snacks. En consecuencia, muchos de los principales restaurantes de comida rápida también ofrecen opciones más saludables (Mahendra et al.,  2017 ).

Para este estudio, confiar únicamente en las categorías “Comida rápida y establecimientos de comida para llevar” y “Servicios de comida rápida y entrega a domicilio” de los datos del PdI para evaluar los cambios a lo largo del tiempo es un desafío porque algunas de las principales cadenas de comida rápida no se incluyeron adecuadamente en estas categorías antes de 2010. 10 Para evitar inconsistencias en la clasificación de restaurantes de comida rápida entre los datos recopilados antes y después de 2010, nuestra clasificación de restaurantes de comida rápida combina ambos esquemas utilizados en el estudio anterior: las cadenas de comida rápida más grandes/más populares y las categorías de alimentos en los datos del PoI que fueron registrados consistentemente a lo largo del tiempo. Primero incluimos los principales restaurantes de comida rápida del Reino Unido (según Robinson et al.,  2018 ; Wilkins et al.,  2019a ): McDonalds, KFC, Burger King, Wimpy, Subway, Pizza Hut y Dominos’ Pizza. 11 Estos se identifican directamente utilizando el nombre registrado en los datos del PdI. También incluimos tiendas de pescado y patatas fritas, un alimento tradicional para llevar en el Reino Unido, identificado mediante la categoría disponible en los datos del PdI, y establecimientos de kebab y pollo, identificados a través de restaurantes clasificados como establecimientos de comida y que contienen las palabras “Kebab” y/o o “Pollo” en su nombre. Incluimos más detalles de nuestra clasificación en el Apéndice .

También medimos el número de otros puntos de venta de alimentos dentro de las zonas de amortiguamiento, utilizando otras instalaciones de alimentos en los datos del PdI, ya que se ha descubierto que la presencia de alimentos tanto saludables como no saludables está asociada con los hábitos dietéticos y el IMC en análisis transversales (Burgoine et al.,  2014 ; Hobbs et al.,  2019 ; Fraser et al.,  2012a ). Además, otras instalaciones de alimentación alrededor de las escuelas y residencias de los niños son un buen indicador de las características del vecindario que se correlacionan con factores que contribuyen a la obesidad y a la presencia de restaurantes de comida rápida (Currie et al.,  2010 ). Nuestra clasificación de otras instalaciones de alimentos incluye: restaurantes, carnicerías, pastelerías, delicatessen, pescaderías, productos ecológicos y de la nueva era, tiendas de comestibles, tiendas agrícolas y productos para elegir, alimentos orgánicos y saludables, alimentos gourmet y kosher, tiendas de conveniencia y supermercados independientes, y cadenas de supermercados, otros establecimientos de comida para llevar.

3. METODOLOGÍA

Estimamos modelos FE para estudiar la relación entre la proximidad a restaurantes de comida rápida y el IMC. Proporcionamos resultados para variables antropométricas adicionales (grasa corporal, peso, puntuaciones estandarizadas del IMC por edad, sobrepeso y obesidad) en la Tabla  

A4 . Estimamos dos modelos:

)dondees el IMC del individuo i en las edades t  = 7, 11 y 14. En el modelo (kes el número de restaurantes de comida rápida a una distancia k de la ubicación del encuestado i a la edad 

t . Estimamos los modelos por separado para las ubicaciones del hogar y la escuela, y ejecutamos tres especificaciones separadas para cada uno: parak  = 400, 800 y 1600 m. Los buffers grandes se superponen a los pequeños.���es un efecto fijo individual y���es un año de efecto fijo de encuesta.��⁢�´incluye una variedad de características socioeconómicas de las familias, incluidas seis variables ficticias que indican el nivel educativo más alto de la madre en el momento de la entrevista, 12 número de padres en el hogar, ingresos familiares en el momento de la entrevista, tamaño total del hogar, número de habitaciones en el hogar, número de hogares antigüedad, y edad del individuo y edad al cuadrado. La edad varía dentro de un barrido dependiendo de la fecha de la entrevista.��⁢�´Incluye la tasa de desempleo del distrito 13 de la autoridad local y estimaciones de población por cada 100.000 personas para controlar las condiciones económicas que varían en el tiempo a nivel del área (a) y que pueden afectar la industria de la comida rápida y también estar asociadas con el peso infantil.��⁢��es un error de perturbación que se supone independiente e idénticamente distribuido. Nuestro parámetro de interés en la ecuación ( 

1 ) es β k .Para estudiar cómo varía el efecto a medida que cambia el buffer, estimamos

En la ecuación ( 2 ),��⁢�400,��⁢�800, y��⁢�1600son zonas de influencia no superpuestas que denotan el número de restaurantes de comida rápida dentro de una zona de influencia de 400 m de la ubicación del individuo i en la edad t , entre 400 y 800 m, y entre 800 y 1600 m, respectivamente. Nuestros parámetros clave de interés son γ 1 , γ 2 y γ 3 .

Para tener en cuenta los puntos de venta de alimentos distintos de la comida rápida que afectan el peso, el��⁢�´El vector también incluye el número de otros puntos de venta de alimentos como se describió anteriormente. 14 Además, la inclusión de otros puntos de venta de comida alrededor de las residencias y escuelas de los niños ayuda a mitigar la influencia de características locales del vecindario que no se observan pero que pueden estar correlacionadas tanto con la presencia de comida rápida como con factores no observados que contribuyen a la obesidad infantil. Agrupamos los errores estándar a nivel individual y las estimaciones se ponderan para tener en cuenta el desgaste, utilizando ponderaciones de probabilidad inversa y el diseño de la encuesta (Solon et al.,  2015 ).

El efecto de la presencia de comida rápida en el IMC de los niños se identifica por los cambios en el número de restaurantes de comida rápida a lo largo del tiempo. El supuesto de identificación es que, condicionado a la FE individual, el año de las variables ficticias de la encuesta y los controles que varían en el tiempo, ninguna variable no observada que varía en el tiempo se correlaciona sistemáticamente tanto con los cambios en el IMC como con los cambios en el número de restaurantes de comida rápida, lo cual investigamos más ampliamente en la última parte de la Sección  5 .

4 RESULTADOS

Primero proporcionamos estadísticas resumidas relacionadas con la muestra, luego presentamos nuestros resultados principales y un análisis de la plausibilidad de nuestra estrategia de identificación. También exploramos la heterogeneidad de los efectos, mostramos estimaciones para diferentes submuestras y analizamos los posibles mecanismos que pueden estar en juego. Finalmente, presentamos una serie de comprobaciones de robustez y pruebas de falsificación.

4.1 Estadísticas resumidas

Basamos nuestro análisis en los encuestados de MCS entrevistados a las edades de 7, 11 y 14 años, incluidos solo aquellos con mediciones válidas de IMC y porcentaje de grasa corporal durante este período (92% de los encuestados de MCS). Excluimos Irlanda del Norte, dada la ausencia de datos de PdI. Nuestra muestra analítica incluye 8253 niños. La Tabla  1 presenta la media y la desviación estándar del exceso de peso infantil a lo largo del tiempo en la muestra. 15 Alrededor del 18% de los niños de 7 años tenían sobrepeso y otro 4,7% eran obesos, con un IMC promedio de 16,4 y un porcentaje de grasa corporal del 20,7%. Cuatro años más tarde, el porcentaje de niños con sobrepeso y el porcentaje de grasa corporal aumentaron al 25,7% y 22,0%, respectivamente, permaneciendo estables hasta los 14 años a pesar de un pequeño aumento en el IMC de 19,1 a 21,4.TABLA 1. Estadística descriptiva: Medidas antropométricas y oferta de comida rápida.

7 años11 años14 añosMuestra completa
Media o %Estándar desarrolladorMedia o %Estándar desarrolladorMedia o %Estándar desarrolladorMedia o %Estándar desarrollador
Peso en kilogramos25.24.741.19.758.013.041.416.6
Altura en centímetros123,55.5146.27.2164.28.1144,618.1
Índice de masa corporal16.42.219.13.521.44.119.04.0
Porcentaje de grasa corporal20.75.222.07.821.79.221,57.6
El niño es obeso.4.75.87.35.9
El niño tiene sobrepeso18.025,726.123.3
Restaurantes de comida rápida alrededor de las casas.
1600 metros2.53.34.16.04.05.73.55.2
800 metros0,61.11.02.01.01.90,91.7
400 metros0,20,50,20,70,20,70,20,6
Restaurantes de comida rápida alrededor de las escuelas.
1600 metros2.73.33.95.43.84.93.54.6
800 metros0,71.21.11.90,81.50,91.6
400 metros0,20,50,20,60.10,50,20,5
Observaciones82538253825324.759
  • Nota : Las categorías de sobrepeso y obesidad se definen utilizando los límites del Grupo Internacional de Trabajo sobre Obesidad (IOTF) (Cole et al.,  2000 ).

Los cuadros  A1 y A2 presentan el número promedio de restaurantes de comida rápida y otros establecimientos de comida alrededor de las residencias y escuelas de los niños a lo largo del tiempo. Surgen varios hechos interesantes. En primer lugar, observamos un aumento con el tiempo en el número de restaurantes de comida rápida alrededor de los hogares y escuelas de los niños: a los 7 años, los niños tenían un promedio de 2,5 restaurantes de comida rápida dentro de los 1600 m de su casa, mientras que 7 años más tarde el número había aumentado alrededor de 60% a 4. Esta tendencia también se observa en relación con las escuelas infantiles, donde los restaurantes de comida rápida en un radio de 1600 m aumentaron más del 40% durante este período, de 2,7 a 3,8. En segundo lugar, no sólo está aumentando el número de restaurantes de comida rápida durante este período, sino también otros establecimientos de comida. En promedio, a los 7 años había alrededor de 20,1 (21,5) otros establecimientos alimentarios dentro de un radio de 1600 m de los hogares infantiles (escuelas). A los 14 años, estas cifras habían aumentado un 46,3% (40,9%).

La Tabla  2 muestra estadísticas descriptivas para la muestra analítica general (columna 1) y por distancia desde el hogar (o la escuela) hasta los restaurantes de comida rápida. Alrededor del 67,8% (71,8%) de los niños han vivido (asistido a la escuela) dentro de un radio de 1.600 m, o 1 milla, de restaurantes de comida rápida durante el período analítico.TABLA 2. Estadística descriptiva por presencia de restaurantes de comida rápida (%).

HogarEscuela
Todo<1600 mts.<800 mts.<400 mts.<1600 mts.<800 mts.<400 mts.
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Demografía
el niño es varón52.051,851,753.451,851,952.0
La madre es de etnia blanca b.84,479,775,472,980,578,678,8
La madre es de etnia mixta.3.33.93.83.63.73.33.9
La madre es de etnia india.2.32.83.43.12.82.82.9
La madre es de etnia paquistaní o bangladesí.4.66.18.611.56.07.07.8
La madre es negra o de etnia británica negra.4.05.46.86.75.26.24.9
La madre es de otro grupo étnico.1.42.01.92.31.92.11.7
El nivel NVQ más alto de la madre es 1 a , b8.18.79.410.98.79.511.9
El nivel NVQ más alto de la madre es 2 a28.428,529.027.329.027.127.1
El nivel NVQ más alto de la madre es 3 a14.714.413.513.014.614.915.2
El nivel NVQ más alto de la madre es 4 a28.125,523.423.425.324.024.2
El nivel NVQ más alto de la madre es 5 a5.25.25.14.85.24.94.5
La madre tiene calificación en el extranjero solo un3.23.53.53.43.64.13.3
La madre no tiene ninguna de estas calificaciones .12.114.316.017.213.715.513.7
Número de padres/cuidadores en el hogar
Dos padres/cuidadores a , b77,976.174,773.076,375,376.1
Un padre/ cuidador22.123.925.327.023.724.723.9
Ingreso familiar semanal equivalente de la OCDE a387,4365.0342.2319,6370.2357,4355.1
Número de personas en el hogar (sin incluir a los individuos) a3.53.53.63.63.53.63.6
Número de habitaciones en el hogar a6.05.85.75.65.95.85.9
Tenencia de vivienda
Hipoteca propia/préstamo a , b55,652,850.245,953,851,853,7
Poseer completamente un5.55.15.15.15.15.25.8
Alquiler u otro38,942.144,749.041.043.040,5
Variables a nivel de autoridad local
Tasa de desempleo a8.08.48.78.88.38.58.6
Estimaciones de población a2.32.52.62.72.42.42.4
Observaciones8253560330541060592936241385
  • Nota : Esta tabla muestra estadísticas descriptivas a los 7 años según la presencia de restaurantes de comida rápida dentro de zonas de influencia de 400, 800 y 1600 m. Columnas 2 y 5; 3 y 6; y 4 y 7 incluyen niños con uno o más restaurantes de comida rápida dentro de 1600, 800 y 400 m de zona de influencia, respectivamente.
  • a Indica variables que varían en el tiempo incluidas como controles en las ecuaciones ( 1 ) y ( 2 ).
  • b Indica la categoría de referencia excluida en las especificaciones empíricas. Las estadísticas descriptivas de las variables Restaurantes de comida rápida y Otros establecimientos de comida se encuentran en el Apéndice .

4.2 El impacto de los restaurantes de comida rápida en el IMC de los niños

Primero estimamos las ecuaciones ( 1 ) y ( 2 ) por separado para hogares y escuelas de niños. La Tabla  3 presenta nuestras estimaciones intraindividuales preferidas que capturan si los cambios en el IMC de los niños se ven afectados por los cambios en el número de restaurantes de comida rápida alrededor de los hogares y escuelas de los niños. Mostramos estimaciones transversales para el IMC y otras medidas antropométricas en la Tabla  A3 . Las columnas 1 y 5 muestran los resultados en torno a hogares y escuelas para una especificación que incluye solo el año de la encuesta y la EF individual. En general, los resultados muestran que el impacto sobre el IMC de un restaurante de comida rápida adicional dentro de un radio de 1600 m de los hogares de los encuestados es positivo y significativo. También encontramos que un mayor número de restaurantes de comida rápida alrededor de las escuelas de los niños aumenta el IMC, impulsado principalmente por el margen de 800 m. La asociación positiva entre el número de restaurantes de comida rápida alrededor de los hogares y las escuelas y el IMC es sólida si se incluye el número de otros establecimientos de comida (columnas 2, 6), controles individuales que varían en el tiempo (columnas 3, 7) y autoridades locales. controles de distrito (columnas 4, 8). Encontramos resultados similares cuando utilizamos como resultados el porcentaje de grasa corporal, el peso en kilogramos y las puntuaciones estandarizadas del IMC (Tabla  A4 ).TABLA 3. El impacto de los restaurantes de comida rápida en el IMC.

HogarEscuela
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)
Panel A. Restaurante de comida rápida dentro
Ecuación ( 1 ), k  = 400 m0,1140*0.10300.10000.0980−0,00610.03410.03180.0296
(0,0594)(0,0794)(0,0777)(0,0775)(0,0342)(0,0432)(0,0428)(0,0426)
Ecuación ( 1 ), k  = 800 m0,0574***0,0607**0,0591**0,0554**0,0291**0,0750***0,0741***0,0742***
(0,0200)(0,0257)(0,0255)(0,0255)(0,0143)(0,0236)(0,0229)(0,0229)
Ecuación ( 1 ), k  = 1600 m0,0290***0,0389***0,0390***0,0355***0.00220,0220**0,0218**0,0225**
(0,0088)(0,0127)(0,0126)(0,0126)(0,0088)(0,0107)(0,0106)(0,0106)
Panel B. Ecuación ( 2 )
Restaurante de comida rápida
Dentro de 400 m0.09210.1080.10400,1020−0,01650.04460.04240.0404
(0,0601)(0,0791)(0,0774)(0,0773)(0,0342)(0,0432)(0,0428)(0,0426)
Entre 400 y 800 m0.02920.04760.04720.04320,0444***0,0819***0,0813***0,0818***
(0,0272)(0,0309)(0,0306)(0,0306)(0,0158)(0,0251)(0,0244)(0,0244)
Entre 800 y 1600 m0,0243**0,0312**0,0317**0,0283**−0,00830.00590.00590.0068
(0,0110)(0,0141)(0,0142)(0,0142)(0,0111)(0,0121)(0,0121)(0,0120)
Otros establecimientos de comidaNoNo
Controles individualesNoNoNoNo
Controles a nivel de áreaNoNoNoNoNoNo
EF individuales
Año de la encuesta FE
Observaciones24.75924.75924.75924.75924.75924.75924.75924.759
Numero de niños82538253825382538253825382538253
Media de la variable dependiente18,9518,9518,9518,9518,9518,9518,9518,95
  • Nota : Las columnas 1 a 4 muestran estimaciones sobre las residencias de los encuestados y las columnas 5 a 8 sobre las escuelas. En el Panel A, cada celda informa una regresión diferente y las filas muestran resultados para tres ecuaciones diferentes, una para cada búfer respectivo indicado en la Ecuación ( 1 ): β 400 , β 800 y β 1600 . En el Panel B, las filas muestran estimaciones de la ecuación ( 2 ): γ 1 , γ 2 y γ 3 . Otras estimaciones en las ecuaciones ( 1 ) y ( 2 ) se omiten debido a limitaciones de espacio, pero están disponibles a pedido. ***, ** y * denotan estadísticamente significativo al 1%, 5% y 10%. Los errores estándar robustos entre paréntesis se agrupan a nivel individual.

Si analizamos más de cerca las estimaciones, y primero las relacionadas con la proximidad de las comidas rápidas a los hogares (columnas 1 a 4 en el Panel A de la Tabla  3 ), un restaurante de comida rápida adicional dentro de 1600 m, de edades entre 7 y 14 años, aumenta la probabilidad de que los encuestados IMC en 0,036 puntos, o un aumento del 0,2% sobre la media de la muestra de 18,95. Las estimaciones son un poco mayores cuando nos centramos en los restaurantes de comida rápida en un radio de 800 m, con un aumento del 0,3% respecto a la media muestral. El tamaño de las estimaciones disminuye a medida que aumenta el radio de amortiguamiento, lo que es consistente con mayores costos psicológicos y de transporte que enfrentan los individuos (Currie et al.,  2010 ). Los resultados en torno a las escuelas de niños (columnas 5 a 8 en el Panel A de la Tabla  3 ) muestran un patrón similar pero son ligeramente más grandes, con un restaurante de comida rápida adicional dentro de los 1600 (800) metros que aumenta el IMC en un 0,5% (0,6%) sobre la media de la muestra. .

Las estimaciones de la Ecuación ( 2 ) en el Panel B muestran que el impacto alrededor de los hogares probablemente se deba al aumento de los restaurantes de comida rápida entre 800 y 1600 m (columna 4). Aunque las estimaciones puntuales dentro de 400 m y entre 400 y 800 m son relativamente mayores que entre 800 y 1600 m, se estiman con menos precisión. Curiosamente, los hallazgos en torno a las escuelas infantiles se deben principalmente a aumentos en los restaurantes de comida rápida entre 400 y 800 m (columna 8). Esta evidencia sugiere que la proximidad de los restaurantes de comida rápida a las escuelas es más perjudicial que a los hogares.

En términos de la magnitud de las asociaciones, nuestra especificación principal que muestra un restaurante de comida rápida adicional, respectivamente, dentro de 400, 800 y 1600 m de los hogares de niños aumenta el IMC en 0,10, 0,06 y 0,04 puntos, lo que se traduce en una ganancia de 344. 157 y 86 g durante el período considerado. Expresadas en puntuaciones de IMC estandarizadas, estas estimaciones son 0,029, 0,018 y 0,008, respectivamente (consulte la columna 3 en la Tabla  A4 ), siendo las dos últimas estadísticamente significativas al nivel del 5% y el 10%. Para comparar con las estimaciones existentes, Qian et al. ( 2017 ), encuentran que el efecto de un restaurante de comida rápida adicional dentro de un radio de 1600 m de la residencia del niño sobre las puntuaciones estandarizadas del IMC fue de 0,0019, mientras que Asirvatham et al. ( 2019 ) encuentran efectos nulos. Estudios anteriores, que utilizan datos a nivel escolar en Arkansas y variables instrumentales, encuentran que un restaurante de comida rápida adicional dentro de 1600 m aumenta la tasa de obesidad en un 1,23% (Alviola et al.,  2014 ) y un 1,22% (Qian et al.,  2017 ). . En comparación, en la misma zona de 1.600 m alrededor de las escuelas, encontramos un aumento de 0,2 puntos porcentuales en la obesidad, un aumento del 3,4% con respecto a una tasa de muestra del 5,8%. dieciséis

4.3 Mecanismos de transmisión

Nuestro hallazgo general es que la presencia de comida rápida tiene un impacto limitado en el peso de los niños, y una posible explicación para esto es que podemos estar estimando un efecto que también refleja otras respuestas conductuales a la proximidad de la comida rápida: los niños pueden mejorar otros aspectos de sus dietas y /o aumentar sus niveles de actividad física, como una posible respuesta (dirigida por los padres) al mayor acceso a la comida rápida. Comprender hasta qué punto esto puede estar en juego es importante para formular una respuesta política adecuada.

Examinamos dos dimensiones de la dieta, como indicadores de dietas menos saludables: el consumo de determinados alimentos (poca cantidad de fruta, bebidas endulzadas con regularidad, saltarse el desayuno) y la ingesta de comidas escolares, que cumplen con los estándares nutricionales nacionales. 17 También creamos una variable de puntuación para representar los hábitos alimentarios poco saludables , la suma de las tres primeras variables binarias, donde las puntuaciones más altas indican dietas de menor calidad.

Las estimaciones del Cuadro  A13 no proporcionan evidencia de que una mayor presencia de restaurantes de comida rápida alrededor de los hogares de los niños conduzca a mejoras en otros aspectos de la dieta de un individuo, a modo de compensación. 18 Si bien esto es informativo, estos resultados deben interpretarse cuidadosamente debido a las limitaciones de nuestras medidas, incluido el hecho de que solo miden el margen extenso y no los cambios más frecuentes en los comportamientos, proporcionando solo una caracterización parcial de los comportamientos dietéticos.

A continuación, estudiamos si la proximidad a restaurantes de comida rápida cerca de hogares y escuelas afecta si los participantes reciben o no comidas escolares. El acceso a las comidas escolares gratuitas está determinado por la elegibilidad de los padres para recibir ciertos beneficios, y las familias que no son elegibles pueden optar por aprovechar las comidas escolares pagándolas. Alrededor del 16% de los niños de nuestra muestra a los 7 años recibieron comidas escolares gratuitas y otro 39% pagó las comidas escolares. Dado que las comidas escolares en el Reino Unido deben cumplir estándares nutricionales de alta calidad (Evans & Harper,  2009 ), nuestra hipótesis es que la presencia de opciones de alimentos poco saludables, como los restaurantes de comida rápida, podría inducir conductas compensatorias de los padres para aumentar la participación escolar. comidas. Sin embargo , los resultados nulos en la columna 5 de la Tabla  A13 indican que esto no está en juego.

A continuación, examinamos si la actividad física cambia en presencia de restaurantes de comida rápida: si una mayor presencia de comida rápida induce un aumento en el consumo de comida rápida, entonces los individuos pueden responder aumentando sus niveles de actividad física, mitigando el impacto general en su IMC. Estimamos la ecuación ( 1 ) utilizando como resultado la frecuencia semanal de actividad física. Definimos tres variables binarias que indican si el individuo hizo ejercicio 1 o más, 3 o más y 5 o más días por semana. También creamos una variable continua que imputa el punto medio de los intervalos asociados con cada categoría (es decir, 0, 1,5, 3,5 y 6 días). Los hallazgos del Cuadro  A14 no proporcionan evidencia de que los cambios en los entornos alimentarios induzcan a los niños a cambiar su actividad física.

4.4 Heterogeneidad

Ahora examinamos si el efecto de los restaurantes de comida rápida sobre el IMC varía según el sexo y el nivel socioeconómico, así como según los niveles de regulación emocional. Se ha demostrado que esto último está asociado con una serie de conductas de riesgo y obesidad entre los adolescentes (Graziano et al.,  2010 ; Kelly et al.,  2016 ; Limbers & Summers,  2021 ), junto con importantes ámbitos de la vida, incluido el empleo y educación (Kautz, 2014). Para probar esto, estimamos la ecuación ( 1 ) e interactuamos con nuestro restaurante de comida rápida y otras variables de establecimiento de comida con estas características. Las columnas 1 a 4 (5 a 7) de la Tabla  4 muestran estimaciones para la zona de amortiguamiento de 1600 m alrededor de los hogares (escuelas) de los niños.TABLA 4. Heterogeneidad en el efecto de los restaurantes de comida rápida sobre el IMC.

HogarEscuela
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)
Restaurante de comida rápida
Dentro de 1600 m0,0325*−0,008440.0142−0,07260,0433***−0,0249**0.0161−0,0131
(0,0178)(0,0157)(0,0205)(0,0505)(0,0162)(0,0108)(0,0126)(0,0416)
Dentro de 1600 m × macho0.00233−0,0403*
(0,0244)(0,0212)
Dentro de 1600 m × educación baja0,0618***0,0841***
(0,0228)(0,0196)
Dentro de 1600 m × alta desregulación emocional0,0488*0.0185
(0,0265)(0,0219)
Dentro de 1600 m × puntuación de desregulación emocional0,0640**0.0222
(0,0275)(0,0259)
Otros establecimientos de comida
Controles individuales
Controles a nivel de área
EF individuales
Año de la encuesta FE
Observaciones24.75924.75924.25824.25824.75924.75924.25824.258
Numero de niños82538253808680868253825380868086
Media de la variable dependiente18,9518,9518,9518,9518,9518,9518,9518,95
  • Nota : Esta tabla muestra los resultados de MCO para una ecuación modificada ( 1 ) que interactúa con las variables de los restaurantes de comida rápida y otros establecimientos de comida con las variables que se muestran en las filas. Hombre es una variable ficticia que toma el valor 1 si el niño es hombre y 0 si es mujer. El nivel educativo bajo es una variable ficticia igual a 1 si la educación materna más alta (medida cuando el niño tenía 5 años) está por debajo del nivel de grado y a 0 si es de nivel de grado o superior. La desregulación emocional alta es una variable ficticia igual a 1 si la subescala de desregulación emocional del Cuestionario de conductas sociales infantiles a los 7 años está por encima de la mediana de la muestra y 0 en caso contrario. La puntuación de desregulación emocional es la puntuación de la subescala de desregulación del Cuestionario de conductas sociales infantiles a los 7 años. Cada columna informa una regresión diferente. Otras estimaciones en la Ecuación ( 1 ) se omiten debido a limitaciones de espacio, pero están disponibles previa solicitud. ***, ** y * denotan estadísticamente significativo al 1%, 5% y 10%. Los errores estándar robustos entre paréntesis se agrupan a nivel individual.

4.4.1 Sexo

Investigaciones anteriores han documentado actitudes específicas de cada sexo hacia los comportamientos dietéticos, y se han observado diferencias en actitudes y comportamientos de riesgo entre hombres y mujeres (Eckel y Grossman,  2002 ). No encontramos diferencias en los efectos entre hombres y mujeres para los restaurantes de comida rápida cerca de los hogares (columnas 1 en la Tabla  4 ), y efectos más pequeños (aunque estimados con menos precisión) para los hombres que para las mujeres alrededor de las escuelas.

4.4.2 Situación socioeconómica

Investigaciones anteriores muestran un patrón claro de disparidad en la obesidad adolescente según el nivel socioeconómico (Bann et al.,  2018 ). Una cuestión importante, que no se ha abordado en estudios anteriores, es hasta qué punto la presencia de restaurantes de comida rápida podría exacerbar estas desigualdades. Examinamos la heterogeneidad por nivel de educación materna, específicamente, si la madre del individuo tiene un título universitario o superior (47,7%) o no. El impacto de los restaurantes de comida rápida en el IMC es significativo y casi el doble entre los niños cuyas madres tienen niveles educativos más bajos (columnas 2 y 4 en la Tabla  4 ), lo que indica que la exposición a la comida rápida podría exacerbar las desigualdades nutricionales.

4.4.3 Autorregulación

Exploramos si una menor capacidad para regular las respuestas emocionales, es decir, la desregulación emocional, puede desempeñar un papel en la determinación del impacto de los restaurantes de comida rápida en el IMC. La desregulación emocional implica, entre otras cosas, una menor capacidad para controlar conductas impulsivas y se ha asociado con la obesidad adolescente (Kelly et al.,  2016 ; Limbers & Summers,  2021 ) y una variedad de conductas de riesgo como el uso de sustancias (Garland, 2018). ; Weiss et al.,  2015 ), y enfermedades mentales que incluyen autolesiones (Crowell,  2018 ) y trastornos alimentarios (Racine y Sarah,  2018 ). Además, las conductas alimentarias como la alimentación emocional, es decir, comer en exceso en respuesta a emociones negativas, se han considerado un marcador de desregulación emocional y podrían ayudar en la detección clínica de diagnósticos tempranos de obesidad (Micanti et al., 2017  ) .

Utilizamos la subescala de desregulación emocional del Child Social Behaviors Questionnaire a los 7 años (Hogan et al.,  1992 ; Sylva et al.,  2004 ). Primero validamos nuestra medida de desregulación emocional analizando si los altos niveles de desregulación emocional a los 7 años predicen el consumo de comida rápida a los 14 años, las conductas de riesgo (fumar y beber) a los 14, la paciencia a los 14 y la toma de riesgos a los 11. Consumo de comida rápida es una variable binaria que mide si el individuo come comida rápida uno o más días a la semana. Fumar y beber son variables binarias que indican si el individuo alguna vez ha fumado o bebido alcohol. Usamos la pregunta «¿Qué tan paciente dirías que eres?» para medir la paciencia a los 14 años, una puntuación que va de 0 a 10, donde 0 es nunca y 10 es siempre. La asunción de riesgos a los 11 años se mide utilizando la puntuación de asunción de riesgos de la CANTAB Cambridge Gambling Task, donde los valores más altos indican una mayor asunción de riesgos (Atkinson,  2015 ). La Tabla  A12 muestra estimaciones de mínimos cuadrados ordinarios para los resultados a los 11 y 14 años en función de la desregulación emocional de los encuestados a los 7 años, controlando las variables individuales y del área local a los 7 años. Los resultados revelan un patrón consistente, por el cual los niños con una alta desregulación emocional a los 7 años Los niños de 7 años tienen más probabilidades de comer comida rápida, de haber probado alguna vez el tabaco o el alcohol, son más impacientes y están más dispuestos a correr riesgos.

A continuación analizamos si el efecto de la presencia de restaurantes de comida rápida sobre el IMC varía según la desregulación emocional. Los resultados se muestran en la Tabla  4 . El efecto es mayor para aquellos con niveles más altos de desregulación emocional, lo que sugiere que la proximidad a la comida rápida es más perjudicial para aquellos con una menor capacidad de autorregulación. Cuando estudiamos los efectos de la educación materna baja/alta y la regulación emocional baja/alta, encontramos que el impacto de un aumento de una desviación estándar (o 5,2 restaurantes) en la exposición a la comida rápida sobre el IMC es de 0,54 puntos (IC del 95%: 0,24, 0,83) mayor para los participantes con mayor riesgo (baja educación materna y baja regulación emocional) que para los participantes menos vulnerables (alta educación materna y alta regulación emocional). 19

5 ROBUSTEZ

El impacto de la proximidad de los restaurantes de comida rápida en el IMC de los niños se identifica bajo el supuesto de que, condicionado a la FE individual y a los controles a nivel de área e individual, la presencia de restaurantes de comida rápida cerca de las residencias y escuelas de los participantes de MCS es casi aleatoria. Las estimaciones podrían estar sesgadas si las aperturas y cierres de restaurantes de comida rápida responden a cambios en las preferencias o gustos de las familias, debido, por ejemplo, a la formación de hábitos que impulsan una mayor demanda de comida rápida. Si bien no podemos descartar esto, podemos investigar hasta qué punto es probable que sea un problema. Para hacer esto, utilizamos la rica información del MCS y examinamos si, condicionada a la FE individual y a los controles a nivel de área, la presencia de restaurantes de comida rápida se correlaciona con características a nivel individual que varían en el tiempo. El Cuadro  5 proporciona evidencia de que generalmente no están correlacionados con la presencia de restaurantes de comida rápida alrededor de las residencias y escuelas de los niños. 20TABLA 5. Estimaciones del efecto de los restaurantes de comida rápida alrededor de las residencias y escuelas de los niños sobre la demografía de los niños y las madres.

Dos padres/cuidadoresIngreso familiar semanal equivalente de la OCDENVQ nivel 4 o 5Hermanos de niños en el hogarPuntuación total del SDQNivel general de salud
(1)(2)(3)(4)(5)(6)
Panel A: Viviendas
Restaurantes de comida rápida a menos de 1600 m.0.000234−0,1640.001110.00005−0,00400−0,00215
(0,00239)(0,674)(0,00101)(0,000707)(0,0267)(0,00520)
Restaurantes de comida rápida a menos de 800 m.−0,001132.0550.00252−0,000722−0,0595−0,00560
(0,00568)(1.442)(0,00204)(0,00132)(0,0528)(0,0110)
Restaurantes de comida rápida a menos de 400 m.0.0004392.2980.00567−0,00144−0,00280−0,0549
(0,00924)(2.801)(0,00468)(0,00251)(0,159)(0,0342)
Panel B: Escuelas
Restaurantes de comida rápida a menos de 1600 m.0.00119−1,074*0.000319−0,00002−0,02740−0,00007
(0,00147)(0,626)(0,000764)(0,000268)(0,0198)(0,00385)
Restaurantes de comida rápida a menos de 800 m.−0,00205−1.330−0,000310−0,0001920.03090.00279
(0,00483)(1.399)(0,00161)(0,000395)(0,0596)(0,00929)
Restaurantes de comida rápida a menos de 400 m.0.004840,8820.00466−0,002010.1200,0330*
(0,00713)(2.602)(0,00333)(0,00180)(0,0925)(0,0172)
Observaciones24.75924.75924.75924.75924.08624.686
Niños825382538253825382498253
Otros establecimientos de comida
Controles individualesNoNoNoNoNoNo
Controles económicos a nivel de área
EF individuales
Año de la encuesta FE
  • Nota : esta tabla muestra estimaciones de MCO. Cada celda muestra una regresión diferente que incluye una constante, otros puntos de venta de alimentos, controles económicos a nivel de área, efecto fijo del año de la encuesta y efecto fijo individual. Los resultados se muestran en la parte superior de cada columna. “Dos padres/cuidadores” es una variable ficticia que equivale a 1 si dos padres o cuidadores están presentes en el hogar y 0 en caso contrario; Ingreso familiar semanal equivalente de la OCDE; “NVQ nivel 4 o 5” es una variable ficticia que equivale a 1 si el nivel educativo más alto de la madre es Licenciatura o nivel superior y 0 en caso contrario; el número de hermanos de niños en el hogar; el padre del encuestado informa la salud general del individuo y varía de 1 a 5, donde 1 es excelente y 5 es mala salud; y la puntuación de dificultades totales del Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ). ***, ** y * denotan estadísticamente significativo al 1%, 5% y 10%. Los errores estándar robustos entre paréntesis se agrupan en el individuo.

Otra amenaza potencial a nuestra estrategia de identificación es que las familias de ciertas características sociodemográficas puedan vivir de manera desproporcionada en áreas con más restaurantes de comida rápida. Es difícil descartar completamente esta preocupación sin datos experimentales, pero en el Apéndice proporcionamos evidencia de que es poco probable que sea un problema en nuestra muestra. Mostramos que nuestros efectos principales no están impulsados ​​por cambios en los restaurantes de comida rápida entre aquellas familias que cambian de residencia (Tablas  A5 y A8 ). También mostramos que la presencia de restaurantes de comida rápida en el área de amortiguamiento cercana a donde viven los niños en el período t no está asociada con la probabilidad de que las familias cambien de residencia entre t −1 y t (Tabla  A6 ). Además, proporcionamos evidencia de que la cantidad de restaurantes de comida rápida alrededor de niños cuando tienen 7 y 11 años no está asociada con cambios residenciales futuros, entre las edades de 7 a 11 y 11 a 14 años, respectivamente (Tabla  A7 ). En el Apéndice , también proporcionamos evidencia de que nuestros resultados son similares a las estimaciones obtenidas con el estimador propuesto por de Chaisemartin y D’Haultfœuille ( 2020 ), que permite la heterogeneidad en los efectos del tratamiento a lo largo del tiempo y las unidades tratadas (Figuras  A5 y A6 ). Junto con el hecho de que nuestros resultados son sólidos al controlar varias variables que varían en el tiempo (incluido el modo de transporte desde el hogar a la escuela en la Tabla  A9 ), estas pruebas demuestran que es poco probable que nuestras estimaciones estén sesgadas por la clasificación residencial selectiva o la heterogeneidad del efecto del tratamiento. .

También mostramos la solidez de nuestros resultados ante los cambios en la clasificación de los restaurantes de comida rápida (Tablas  A10 y A11 ). Modificamos nuestra clasificación de restaurantes de comida rápida para incluir: Dixie Chicken, Chicken Cottage, Papa John’s, Southern Fried Chicken, Five Guys, Harry Ramsdens y Little Chef. Al incluir estas cadenas de comida rápida adicionales, nuestra clasificación debería parecerse más a la clasificación «Moderada» creada por Wilkins et al. ( 2019a ). Los resultados de las Tablas  A10 y A11 muestran que la magnitud y la importancia de los parámetros estimados permanecen estables.

Finalmente, realizamos un ejercicio de placebo ejecutando nuestra especificación preferida pero reemplazando nuestra variable de comida rápida con el número de instalaciones en otras categorías de PdI que posiblemente no deberían estar asociadas con la obesidad infantil. Utilizamos las categorías «Servicios de TI, marketing y medios», «Agencias de empleo y carreras», «Consultorías» y «Servicios de construcción». 21 Las Figuras  A1 y A2 muestran los resultados de la Ecuación ( 1 ) y las Figuras  A3 y A4 de la Ecuación ( 2 ). En todas las especificaciones, no encontramos evidencia de que las instalaciones comerciales cercanas a residencias o escuelas de niños estén asociadas con el IMC o el porcentaje de grasa corporal, lo que proporciona evidencia adicional sobre la confiabilidad de nuestros hallazgos principales. Esto proporciona cierta evidencia de que nuestros resultados principales no se limitan a detectar cambios que varían en el tiempo en características no observadas a nivel de área, como una gentrificación del vecindario que conduce a un cambio en las normas sociales alimentarias, la actividad económica o el suministro de alimentos.

Otra posible fuente de sesgo es el error de medición en la clasificación de los restaurantes de comida rápida en torno a residencias y escuelas, lo que daría como resultado una estimación conservadora del efecto de los restaurantes de comida rápida sobre el aumento de peso.

6. CONCLUSIÓN

Utilizando una muestra nacionalmente representativa de jóvenes de Gran Bretaña, mostramos que una mayor exposición a restaurantes de comida rápida cerca de los hogares y las escuelas aumenta el IMC durante la infancia y la adolescencia (entre 7 y 14 años). Encontramos efectos perjudiciales significativos de la exposición a restaurantes de comida rápida, pero observamos que las estimaciones puntuales son relativamente pequeñas, sorprendentemente en línea con evidencia previa obtenida con datos de EE. UU. Si bien los resultados son similares a los de estudios anteriores, nuestros hallazgos se encuentran entre los primeros para el Reino Unido. Nuestro estudio mejora la evidencia existente para el Reino Unido mediante el uso de una estrategia de identificación que controla varios factores de confusión de la relación entre la disponibilidad y el peso de los restaurantes de comida rápida, como la clasificación residencial, la heterogeneidad fija de los hogares y la variación en el tiempo no observada a nivel individual y de área. factores. Aunque no podemos descartar completamente la autoselección y el sesgo de variable omitida, presentamos evidencia de que nuestros resultados son robustos ante diferentes especificaciones y pruebas de falsificación.

Un aumento de una desviación estándar en los restaurantes de comida rápida dentro de 1600 m de residencias individuales (o 5,2 restaurantes) aumenta el IMC en un 1,0% con respecto a la media de la muestra, y en un 0,5% dentro de la zona de influencia escolar de 1600 m. Los hallazgos son similares para las otras medidas antropométricas que examinamos. Nuestros resultados también indican que el acceso a restaurantes de comida rápida alrededor de las escuelas está asociado con un aumento de peso, donde un aumento marginal en restaurantes de comida rápida dentro de un radio de 800 m aumenta el IMC y la incidencia de sobrepeso en un 0,4% y un 4,0% respectivamente con respecto a las medias de la muestra. Al comparar los hallazgos para escuelas y hogares, hay evidencia de que una mayor proximidad a restaurantes de comida rápida (dentro de 800 m) es perjudicial para las escuelas, mientras que para los hogares, distancias mayores de hasta 1600 m son más relevantes. Aunque se necesita más investigación para estudiar si este hallazgo se repite en otros contextos, una posible explicación es que, a medida que los estudiantes ganan independencia, la compra de comida rápida para llevar puede tener lugar durante el viaje escolar.

En cuanto a los efectos heterogéneos, los efectos perjudiciales de los restaurantes de comida rápida sobre el IMC son mayores entre los participantes cuyas madres tienen niveles de educación relativamente bajos. Estos resultados son consistentes con las desigualdades educativas dentro del hogar, que amplifican las desigualdades en salud en edades tempranas (Deaton,  2003 ; Marmot,  2010 ) y con evidencia transversal en el Reino Unido, que muestra que el acceso a restaurantes de comida rápida acentúa las desigualdades socioeconómicas en los adultos (Burgoine et al.,  2016 ). La interrelación entre el conocimiento nutricional y la educación materna es una posible explicación del mayor efecto estimado de la exposición a la comida rápida entre aquellos con condiciones socioeconómicas más pobres (Parmenter et al.,  2000 ). Sin embargo, una explicación alternativa puede ser que las limitaciones de tiempo y presupuesto son más vinculantes entre las familias desfavorecidas, que pueden tener menos tiempo para preparar las comidas y menos posibilidades de adquirir alimentos nutritivos que suelen ser más caros que los alimentos procesados.

Examinamos la heterogeneidad con respecto a la regulación emocional y encontramos que los efectos negativos de la proximidad a la comida rápida son significativamente mayores entre los participantes con niveles más bajos de regulación emocional en comparación con aquellos con niveles más altos. Combinado con nuestros hallazgos de que quienes provienen de entornos más desfavorecidos corren un mayor riesgo de sufrir los efectos del suministro de comida rápida, esto sugiere que se debe prestar más atención a las decisiones de planificación en áreas menos favorecidas. Finalmente, no encontramos evidencia de que los bajos impactos estimados reflejen comportamientos compensatorios, incluidos cambios en la calidad de la dieta y la actividad física.

En esta investigación nos hemos centrado específicamente en el papel que desempeña crecer en un entorno obesogénico a la hora de contribuir al aumento de la obesidad infantil. Reconocemos plenamente que el aumento de la obesidad infantil probablemente esté impulsado por una multitud de factores socioeconómicos, culturales y ambientales, junto con interacciones entre ellos y otros más estructurales como los examinados en este artículo. Comprender la interacción entre estos factores sigue siendo un área clave para que futuras investigaciones sirvan de base para las políticas destinadas a abordar las desigualdades en salud.

Vacuna viva atenuada tetravalente contra el dengue de butantán en niños y adultos

En 2019, los cuatro serotipos del virus del dengue transmitido por mosquitos (DENV) causaron aproximadamente 56 millones de casos de enfermedad y entre 5.000 y 40.000 muertes en una franja global de países tropicales y casi tropicales, desafiando el control y motivando el desarrollo de vacunas. 1 Los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas contra el dengue se rigen necesariamente por el comportamiento biológico e inmunológico del DENV en humanos. La infección inicial con cualquier serotipo de DENV en personas que no han sido infectadas previamente con DENV generalmente resulta, como máximo, en enfermedades febriles de leves a moderadas y de corta duración. Estas infecciones iniciales brindan protección de por vida contra la reinfección con el mismo sistema inmunológico

1 de febrero de 2024
N Engl J Med 2024; 390:397-408

Cuatro serotipos del virus del dengue (DENV) circulan en todo el mundo y causan aproximadamente 390 millones de infecciones al año1-3 La mayor carga de enfermedad del dengue ocurre en el sudeste asiático y en América Central y del Sur. 4 En Brasil, el DENV es endémico, con incidencia variable en todo el país. 5 Aunque la mayoría de las infecciones primarias por DENV son asintomáticas o subclínicas, 1 el DENV puede provocar una enfermedad grave, 2 particularmente con una infección heterotípica secundaria. 3,6,7 El objetivo de una vacuna contra el dengue es ofrecer protección contra todos los serotipos de DENV.

Actualmente existen dos vacunas tetravalentes, vivas y atenuadas contra el dengue autorizadas. CYD-TDV (Dengvaxia, Sanofi Pasteur), una vacuna contra el dengue de tres dosis derivadas del virus de la fiebre amarilla, está autorizada en varios países y suele estar indicada para personas de 9 a 45 años de edad. 8,9 Se ha observado un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación con CYD-TDV entre personas sin antecedentes de infección por dengue. 10,11 Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado limitar el uso de CYD-TDV a personas previamente expuestas al dengue o, si no se dispone de pruebas de detección, a áreas en las que la enfermedad sea endémica (con una seroprevalencia de al menos 80% a los 9 años). 12 Recientemente, TAK-003, también conocida como Qdenga (Takeda), una vacuna contra el dengue de dos dosis derivada del DENV-2, 13 recibió aprobación en Indonesia para personas de 6 a 45 años de edad, 14 en la Unión Europea para personas de 4 años de edad o más, 15 años y en Brasil para personas de 4 a 60 años 16 años ; las aprobaciones fueron para el uso de la vacuna en personas independientemente de su estado serológico contra el dengue. Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de una vacuna contra el dengue que ofrezca protección con una sola dosis en un amplio rango de edades, independientemente del estado serológico del dengue al inicio del estudio.

La vacuna Butantan-Dengue (Butantan-DV) es una vacuna candidata tetravalente, viva, atenuada y de dosis única contra el dengue, compuesta por virus vacunales que representan los cuatro serotipos de DENV, análoga a la formulación TV003 desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud. 17 Numerosos estudios de fase 1 de TV003 han demostrado que la vacuna es inmunogénica, con un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable. 18-22 En un ensayo de fase 2 con adultos en Brasil, Butantan-DV provocó respuestas inmunitarias en los cuatro serotipos y tuvo un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable, tanto en personas sin antecedentes de exposición al dengue como en aquellas que sí tenían antecedentes de exposición. al dengue. 23

Aquí, informamos los hallazgos de eficacia y seguridad de 2 años de seguimiento en un ensayo de fase 3 en curso para evaluar una dosis única de Butantan-DV para la prevención de la infección sintomática por dengue confirmada virológicamente en niños, adolescentes y adultos, independientemente de su historia de exposición al dengue.

Método

DISEÑO DEL ENSAYO, PARTICIPANTES Y SUPERVISIÓN

DEN-03-IB es un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en curso, con 5 años de seguimiento planificado, que se lleva a cabo en 16 sitios de Brasil. Los datos a nivel individual según la asignación al grupo del ensayo se especificaron previamente para permanecer ocultos hasta el final del ensayo; por lo tanto, los datos de seguridad a nivel de participante solo están disponibles de manera no ciega para miembros preespecificados del equipo de estudio y para el comité externo independiente de seguimiento de datos y seguridad. Los participantes eran elegibles si tenían entre 2 y 59 años de edad y estaban sanos o tenían una enfermedad clínicamente controlada. Los criterios de exclusión clave incluyeron condiciones inmunocomprometidas, embarazo y recepción previa de una vacuna contra el dengue. Todos los criterios de inclusión y exclusión se enumeran en el protocolo , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Los participantes fueron aleatorizados según la edad (de 2 a 6 años, de 7 a 17 años y de 18 a 59 años) y en una proporción de 2:1 para recibir una dosis única de Butantan-DV o placebo. La inscripción se produjo entre febrero de 2016 y julio de 2019, comenzando con el grupo de adultos y pasando a los grupos de edad restantes en orden descendente después de que el comité de seguimiento de datos y seguridad realizara análisis de seguridad provisionales.

El ensayo se realizó de acuerdo con las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por el Ministerio de Salud de Brasil. Los participantes o sus representantes legales dieron su consentimiento informado por escrito; Se obtuvo consentimiento para niños de 7 a 17 años de edad. El comité de seguimiento de datos y seguridad proporcionó supervisión de seguridad. La realización del ensayo fue supervisada por el Instituto Butantan, que diseñó el protocolo y gestionó los datos. Los investigadores y el personal del sitio brindaron comentarios sobre el diseño del ensayo y recopilaron los datos. Merck Sharp y Dohme (una filial de Merck) respaldaron la gestión y el análisis de datos adicionales. Para mantener el cegamiento de los participantes y los investigadores a los datos de este ensayo en curso, los autores que participaron en el seguimiento de los participantes tuvieron acceso limitado a los datos del ensayo. Los autores que no participaron en el seguimiento de los participantes tuvieron acceso completo a los datos. Los autores garantizan la integridad y exactitud de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.

ALEATORIZACIÓN Y CEGAMIENTO

Un estadístico independiente ingresó secuencias de aleatorización generadas por computadora para cada estrato de edad en un sistema de aleatorización central electrónico. Las jeringas que contenían la vacuna o el placebo fueron preparadas por un farmacéutico del ensayo que conocía el contenido de la jeringa y no participó en las evaluaciones posteriores de los participantes. El resto del personal del sitio, el equipo de gestión de datos y los participantes desconocían las asignaciones y los datos del grupo durante el ensayo.

TRÁMITES

Se obtuvo una muestra de sangre antes de la inyección de la vacuna o el placebo para determinar retrospectivamente el estado serológico del dengue de los participantes al inicio del estudio con el uso de una prueba de neutralización de reducción del virus validada con un límite de neutralización del 60 % (VRNT 60 ; los detalles se proporcionan en los Métodos complementarios). sección del Apéndice complementario , disponible en NEJM.org). 21,24 La exposición previa a cualquier serotipo de DENV se definió como un título inicial de VRNT 60 contra cualquiera de los cuatro serotipos por encima del límite inferior de cuantificación (es decir, ≥18 para DENV-1, ≥15 para DENV-2, ≥12 para DENV-2, -3, o ≥13 para DENV-4). En la misma visita (día 0), se administró por vía subcutánea una dosis única de 0,5 ml de Butantan-DV o placebo. Se pidió a los participantes que completaran un diario del paciente para registrar los eventos adversos durante los 21 días posteriores a la inyección. Se realizó una visita de seguimiento en la semana 4 para todos los participantes. Los contactos de seguimiento para verificar la aparición de eventos adversos y la posibilidad de dengue se realizaron al menos mensualmente mediante comunicación electrónica, por teléfono o en persona durante el período de seguimiento de 2 años.

DESCRIPCIÓN DE LA VACUNA

Butantan-DV está compuesto por virus vacunales atenuados para DENV-1, DENV-3 y DENV-4 (rDENV1Δ30, rDENV3Δ30/31 y rDENV4Δ30) y un virus vacunal quimérico que contiene los genes DENV-2 que codifican la premembrana (prM) y proteínas de la envoltura (E) en el fondo atenuado de DENV-4 (rDENV2/4Δ30[ME]). 17 La vacuna fue producida, formulada y liofilizada en el Instituto Butantan. El producto liofilizado se reconstituyó con tampón fosfato. Cada dosis de 0,5 ml de Butantan-DV tenía como objetivo la administración de 10 3 unidades formadoras de placas de cada cepa del virus vacunal. La dosis de placebo contenía 0,5 ml de medio de Leibovitz personalizado que había sido preparado a doble concentración, liofilizado y reconstituido con tampón fosfato.

EVALUACIONES DE EFICACIA Y PUNTOS FINALES

La eficacia de la vacuna se evaluó sobre la base del dengue sintomático y virológicamente confirmado que se produjo más de 28 días después de la inyección. Se indicó a los participantes que buscaran al equipo del ensayo si tenían fiebre u otros síntomas que pudieran estar presentes en un caso de dengue. Se recogió una muestra de sangre, preferiblemente dentro de los 9 días posteriores al inicio de los síntomas, para evaluar la posibilidad de dengue. La confirmación virológica y la determinación del serotipo se realizaron mediante el uso de un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa de cuatro complejos. 25 La eficacia de la vacuna según la exposición previa al dengue se calculó para los participantes que tenían un estado serológico de dengue al inicio del estudio (es decir, aquellos que tenían resultados VRNT 60 antes de la inyección ).

Aquí informamos el análisis de eficacia de la vacuna preespecificado de 2 años de seguimiento para cada participante. El criterio de valoración principal de eficacia fue el dengue sintomático y confirmado virológicamente más de 28 días después de la inyección, independientemente de la exposición previa al dengue. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron el dengue confirmado virológicamente más de 28 días después de la inyección según el estado serológico del dengue al inicio del estudio y según el serotipo viral del dengue. Un análisis de subgrupos determinó la eficacia de la vacuna según el grupo de edad.

EVALUACIONES DE SEGURIDAD Y PUNTOS FINALES

Las evaluaciones de seguridad incluyeron el seguimiento de los eventos adversos solicitados (en el lugar de administración y sistémicos) y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección. Durante todo el período de seguimiento se registraron los acontecimientos adversos no solicitados, incluidos los acontecimientos adversos graves. Los participantes registraron los eventos adversos en un diario durante los 21 días posteriores a la inyección y los informaron mediante llamadas telefónicas periódicas; Los investigadores evaluaron los eventos adversos en cuanto a gravedad y causalidad con respecto a la vacuna o el placebo. En este ensayo, todos los eventos adversos que presentaron una relación causal razonable con la vacuna o el placebo se consideraron reacciones adversas y en este informe se denominan eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo.

El criterio de valoración principal de seguridad fueron los eventos adversos solicitados (en el lugar de administración y sistémicos) y no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo hasta el día 21 en participantes de 2 a 59 años de edad, independientemente de la exposición previa al dengue. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo solicitados y no solicitados hasta el día 21 según el estado serológico del dengue al inicio del estudio y según el grupo de edad y la frecuencia de eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo no solicitados después del día 22.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para calcular el tamaño de la muestra para el análisis del criterio de valoración principal (eficacia de la vacuna), utilizamos la fórmula desarrollada por Blackwelder 26 con aproximación de Poisson (ver protocolo y Métodos suplementarios). El análisis primario de eficacia se realizó en la población por protocolo, que incluyó a todos los participantes elegibles que no habían usado medicamentos restringidos y habían proporcionado su consentimiento informado por escrito, se habían sometido a aleatorización y habían recibido la vacuna o placebo asignados de acuerdo con las condiciones de manipulación y administración recomendadas. por el fabricante.

La eficacia de la vacuna se determinó con el uso de la siguiente fórmula: eficacia de la vacuna = [1−(1+s)θ]÷[1−θ], en la que s es la relación entre los tiempos de seguimiento en el grupo de control y el del grupo de control. el grupo de la vacuna y θ es la proporción de todos los casos de dengue que ocurrieron en el grupo de la vacuna. La eficacia de la vacuna se calculó con el uso de la aproximación condicional descrita por Chan y Bohidar, 27 con intervalos de confianza calculados con el uso del método de Blaker 28 (ver Métodos complementarios). Se consideró que se había cumplido el criterio de valoración de la eficacia de la vacuna si el límite inferior del intervalo de confianza bilateral del 95% era superior al 25% para la enfermedad por DENV causada por cualquier serotipo (combinado) para el criterio de valoración principal o causada por cada serotipo. (por separado) para los puntos finales secundarios. La eficacia de la vacuna se calculó sobre la base de 2 años de seguimiento para cada participante.

Los análisis de seguridad se realizaron en la población tratada (todos los participantes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo y fueron evaluados según la inyección que realmente recibieron). Se resumieron los resúmenes descriptivos, la frecuencia de eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo hasta el día 21 después de la inyección y la frecuencia de eventos adversos no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo durante 2 años de seguimiento.

Resultados

Un total de 16 235 participantes se sometieron a aleatorización y recibieron la vacuna (10 259 participantes) o placebo (5976 participantes) ( Figura 1 ). La población de eficacia por protocolo incluyó 10.215 en el grupo de la vacuna y 5.947 en el grupo de placebo. Las características de los participantes al inicio del estudio fueron generalmente similares en los dos grupos ( Tabla 1 ) y en general fueron representativas de personas en riesgo de contraer la enfermedad del dengue en Brasil (Tabla S3 en el Apéndice complementario ). Aproximadamente un tercio de los participantes estaban inscritos en cada uno de los tres grupos de edad, según el protocolo. Casi la mitad de los participantes (47,3% en el grupo de la vacuna y 45,2% en el grupo de placebo) no tenían evidencia de exposición previa a ningún serotipo de DENV. Las características de cada grupo de edad al inicio del estudio fueron generalmente consistentes con las de la población general. Sin embargo, tanto en el grupo de la vacuna como en el grupo del placebo, se observó un mayor porcentaje de participantes con evidencia de exposición previa al dengue en los grupos de mayor edad (de 7 a 17 años y de 18 a 59 años) que en el grupo de menor edad. (2 a 6 años de edad) (Tabla S4).

INCIDENCIA DE DENGUE SINTOMÁTICO CONFIRMADO VIROLÓGICAMENTE

Figura 2.

Incidencia acumulada de dengue confirmado virológicamente durante un seguimiento de 2 años.

Tabla 2.

Eficacia de la vacuna 2 años después de la inyección.

En la Figura 2 se muestra la incidencia acumulada de dengue sintomático confirmado virológicamente para cualquier serotipo de DENV a lo largo del tiempo para cada grupo del ensayo . Durante 2 años de seguimiento, 135 participantes tuvieron dengue virológicamente confirmado que ocurrió más de 28 días después de la inyección: 59 casos de DENV-1 y 76 casos de DENV-2 ( Tabla 2 ). No se observaron casos de DENV-3 o DENV-4.

EFICACIA

Durante el seguimiento de 2 años, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de DENV fue del 79,6 % (IC del 95 %, 70,0 a 86,3) ( Tabla 2 ). Los criterios de valoración secundarios de eficacia de la vacuna de serotipo específico fueron del 89,5 % (IC del 95 %: 78,7 a 95,0) contra DENV-1 y del 69,6 % (IC del 95 %: 50,8 a 81,5) contra DENV-2. Con respecto al estado serológico inicial del dengue, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo fue del 73,6% (IC del 95%, 57,6 a 83,7) entre los participantes sin evidencia de exposición previa al dengue (7516 participantes) y del 89,2% (IC del 95%, 77,6 a 95,6) entre aquellos con evidencia. de exposición previa al dengue (8017 participantes).

La eficacia de la vacuna durante el seguimiento de 2 años según el grupo de edad y según los subgrupos de edad que se definieron sobre la base del estado serológico del dengue al inicio del estudio se muestra en la Tabla S5. La eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de DENV, independientemente del estado serológico del dengue al inicio del estudio, según el grupo de edad, fue del 80,1% entre los participantes de 2 a 6 años (IC del 95%, 66,0 a 88,4), del 77,8% entre los de 7 a 17 años ( IC 95%, 55,6 a 89,6), y 90,0% entre los de 18 a 59 años (IC 95%, 68,2 a 97,5).

SEGURIDAD

Tabla 3.

Eventos adversos dentro de los 21 días posteriores a la inyección.

El porcentaje de participantes con eventos adversos graves que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección fue similar en los dos grupos. Se produjeron eventos adversos graves en 20 participantes del grupo de la vacuna (0,2%) y en 8 participantes del grupo de placebo (0,1%) ( Tabla 3 y Tabla S6). Una muerte que no estuvo relacionada con la vacuna o el placebo (según la evaluación del investigador) ocurrió dentro de los 21 días posteriores a la inyección. El porcentaje de participantes con eventos adversos graves en el período de seguimiento de 2 años fue del 3,9 % en el grupo de la vacuna y del 4,0 % en el grupo del placebo (Tabla S7). Hubo 16 muertes en el período de seguimiento de 2 años: 9 en el grupo de la vacuna y 7 en el grupo del placebo. Los investigadores consideraron que ninguna de las muertes fue causada por el dengue o relacionada con la vacuna o el placebo.

Dentro de los 21 días posteriores a la inyección, tres participantes del grupo de la vacuna y dos participantes del grupo de placebo tuvieron eventos adversos graves que se consideraron relacionados con la vacuna o el placebo ( Tabla 3 ). Dos participantes adicionales tuvieron eventos adversos graves relacionados con la vacuna o el placebo que ocurrieron 22 días o más después de la inyección, para un total de siete eventos adversos graves relacionados con la vacuna o el placebo (es decir, parálisis de Bell, broncoespasmo, parálisis facial, enfermedad de Guillain-Barré síndrome, neuropatía periférica, trombosis del seno transverso e infección viral) en los 2 años de seguimiento. Las asignaciones de los grupos de ensayo con respecto a los datos de seguridad a nivel de los participantes permanecen ocultas; sin embargo, el comité de seguimiento de datos y seguridad revisó todos los eventos adversos graves y no recomendó revelar los datos de seguridad en ningún caso.

La mayoría de los eventos adversos solicitados y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección fueron de gravedad leve a moderada (Tablas S8 y S9). El porcentaje de participantes con eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo solicitados fue mayor entre los que recibieron la vacuna (58,3%) que entre los que recibieron placebo (45,6%) ( Tabla 3 ). El evento adverso solicitado relacionado con el lugar de administración, la vacuna o el placebo que más se informó fue el dolor en el lugar de administración informado por el 14,9% de los participantes en el grupo de la vacuna y por el 11,1% de los del grupo de placebo. Los eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo que más se informaron fueron dolor de cabeza (reportado por el 36,4% de los participantes en el grupo de la vacuna y por el 30,9% de los del grupo del placebo), fatiga (reportado por el 19,3% y el 15,1% de los participantes en el grupo de placebo). %, respectivamente) y erupción (reportada por el 22,5% y el 4,2%, respectivamente). El porcentaje de participantes con eventos adversos que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección según el grupo de edad y el estado serológico del dengue al inicio del estudio se muestran en las Tablas S10 y S11. El porcentaje de participantes con eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo solicitados tendió a ser mayor a medida que aumentaba la edad de los participantes.

Discusión

Una dosis única de Butantan-DV fue eficaz en niños, adolescentes y adultos de entre 2 y 59 años en este ensayo de fase 3 en curso. Se cumplió nuestro criterio principal de eficacia, con una eficacia de la vacuna de aproximadamente el 80% para la protección contra el dengue sintomático confirmado virológicamente durante 2 años de seguimiento. Los eventos adversos sistémicos solicitados, relacionados con la vacuna o el placebo, fueron informados con mayor frecuencia por los receptores de Butantan-DV que por los receptores de placebo, un hallazgo que es similar al perfil de seguridad descrito en el ensayo de fase 2. 23

Aproximadamente la mitad de los participantes en nuestro ensayo no tenían evidencia de exposición previa al dengue al inicio del estudio, lo que permitió evaluaciones sólidas de la eficacia y seguridad de la vacuna en esta población. Después de 2 años de seguimiento, la eficacia de la vacuna fue de casi el 74% en participantes sin evidencia de exposición previa al dengue. Evaluaciones anteriores de la vacuna contra el dengue CYD-TDV basada en la fiebre amarilla mostraron un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación en personas sin exposición previa al dengue, 10 un hallazgo que resalta la necesidad de incluir a esta población en los estudios de vacunas contra el dengue. En el ensayo actual, inscribimos a un porcentaje sustancial de participantes sin exposición previa al dengue a quienes planeamos realizar un seguimiento durante un período proyectado de 5 años en un país donde el dengue es endémico, permitiendo así una evaluación cuidadosa de la eficacia y seguridad de la vacuna en esta población.

El efecto del estado serológico del dengue al inicio del estudio sobre la eficacia y seguridad de la vacuna es particularmente importante para los niños pequeños, que tienen menos probabilidades de haber tenido exposición previa al dengue en el momento de la vacunación. En estudios anteriores de CYD-TDV, la eficacia de la vacuna fue menor entre los niños pequeños (<9 años) que entre los niños de 9 años o más, que no tenían tanta probabilidad de ser seronegativos. 11 Además, los niños seronegativos de entre 2 y 5 años tuvieron un mayor riesgo de hospitalización o dengue grave después de la vacunación con CYD-TDV. 10 En el ensayo actual, aproximadamente un tercio de los participantes tenían entre 2 y 6 años de edad, el 81% de los cuales no había tenido exposición previa al dengue, lo que convierte a este grupo de edad en un objetivo ideal para la vacunación como protección contra la primera infección. Después de 2 años de seguimiento, la eficacia de la vacuna entre niños de 2 a 6 años de edad sin exposición previa al dengue fue del 73%, un hallazgo similar al de los grupos de mayor edad. Además, no se identificaron problemas de seguridad entre los tres grupos de edad, independientemente de la exposición al dengue. Será importante un seguimiento a más largo plazo del grupo de edad más joven para evaluar la durabilidad de la protección conferida por Butantan-DV y la gravedad de cualquier infección irruptiva después de la vacunación.

Una dosis única de Butantan-DV ofreció protección contra el dengue sintomático confirmado virológicamente durante el período de seguimiento. En ensayos anteriores, una segunda dosis de Butantan-DV o TV003 administrada a los 6 o 12 meses no indujo la viremia de la vacuna ni aumentó sustancialmente las respuestas de anticuerpos. 19-21,23 Así, el esquema de dosis única de Butantan-DV avanzó al actual ensayo de fase 3. Actualmente se desconoce la utilidad, si la hubiera, de una dosis de refuerzo administrada después de un período prolongado (>12 meses). La vacuna contra el dengue de dosis única tiene varias ventajas. La protección contra la enfermedad después de una dosis de vacuna puede ser especialmente importante para los viajeros o para la respuesta a un brote cuando se necesita una protección rápida. Un esquema de una dosis elimina el tiempo entre dosis en el que una persona puede tener inmunidad parcial o incompleta. Además, una vacuna de una sola dosis puede aliviar las consideraciones logísticas y económicas, simplificar la programación de vacunas y aumentar la aceptación.

El perfil de seguridad de Butantan-DV informado aquí es consistente con el mostrado en un ensayo previo de fase 2 de Butantan-DV 23 y numerosos estudios de fase 1 de la vacuna análoga TV003. 18-22 La incidencia de erupción entre los vacunados de Butantan-DV en este ensayo fue numéricamente menor (23%) que la observada en el ensayo de fase 2 de Butantan-DV (45 a 65%). 23 Se desconocen los motivos de las diferencias entre los ensayos en la incidencia de erupción observada, y las características demográficas de los participantes o su estado serológico del dengue al inicio del estudio podrían afectar los resultados. El ensayo de fase 2 se llevó a cabo en un área donde la mayoría de la población no había tenido exposición previa al dengue y se observó erupción con mayor frecuencia entre los participantes que no tuvieron exposición previa al DENV (65%) que entre aquellos que tenían antecedentes de exposición. (45%). 23 Además, la percepción del observador puede desempeñar un papel. En este ensayo, el participante o los padres informaron sobre la erupción; en el ensayo de fase 2, un médico del ensayo informó sobre erupción.

Nuestro ensayo tuvo varias limitaciones. No se observaron casos de DENV-3 o DENV-4 durante el período de seguimiento, lo que impidió la evaluación de la eficacia de la vacuna contra estos serotipos. La ausencia de DENV-3 y DENV-4 corresponde con la menor circulación de estos serotipos de DENV en Brasil durante el período del ensayo. 29-32 Aunque numerosos serotipos de DENV cocirculan e infectan a una amplia gama de poblaciones, DENV-1 y DENV-2 pueden asociarse más comúnmente con enfermedades y (en el caso de DENV-2) con resultados clínicos graves 33,34 y son los serotipos contra el cual el ensayo de la vacuna mostró protección. Es necesario explorar el efecto de la inmunidad preexistente de otros flavivirus (es decir, los virus que causan el Zika y la fiebre amarilla) sobre la posterior infección por DENV o la vacunación con Butantan-DV. El brote a gran escala de Zika en Brasil puede haber provocado tasas de incidencia más bajas de dengue entre 2016 y 2018, 35,36 poco después del inicio de este ensayo. La incidencia de dengue con signos de advertencia y dengue grave durante el período de seguimiento de 2 años fue baja tanto en el grupo de vacuna como en el de placebo, un hallazgo que refleja las tasas generales más bajas de dengue confirmado virológicamente, lo que impide análisis significativos y potencialmente resulta en el desenmascaramiento de los datos en este ensayo en curso. Las pruebas serológicas para el dengue capturan inherentemente anticuerpos con reacción cruzada 37-39 ; por lo tanto, en este momento no es posible comprender los efectos de la inmunidad de tipo específico al inicio del estudio sobre la eficacia de la vacuna. Informamos los resultados preespecificados para los 2 años iniciales del ensayo; Las evaluaciones continuas a lo largo de 5 años de seguimiento, según lo recomendado por la OMS, 40 tienen como objetivo proporcionar información a más largo plazo sobre la seguridad y la eficacia.

En este ensayo de fase 3, se demostró que una sola administración de Butantan-DV tiene un perfil de seguridad favorable y es eficaz para prevenir el dengue sintomático, confirmado virológicamente, causado por DENV-1 y DENV-2, independientemente de la exposición previa al dengue, durante un período de 2 -año de seguimiento. Estos datos respaldan el desarrollo continuo de Butantan-DV para la prevención de la enfermedad del dengue en adultos y niños.

Apoyado por Instituto Butantán, Merck Sharp y Dohme(una filial de Merck), el Ministerio de Salud de Brasil, el Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social de Brasil, la Fundación de Investigación de São Paulo y la Fundação Butantan.

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