A nivel mundial, más de 5 millones de personas han muerto a causa de Covid-19 desde el inicio de la pandemia. 1 Este es ciertamente un número desalentador, pero estamos comenzando a ver el efecto de las vacunas que salvan vidas. 2 Desde la perspectiva de la salud pública global, el objetivo principal inicial de la vacunación Covid-19 es disminuir las graves consecuencias de Covid-19, lo que permite la estabilización más temprana posible de los sistemas de atención médica, las comunidades y las economías. Las vacunas estudiadas hasta la fecha son muy eficaces contra enfermedades graves y la muerte. 3 Aunque la eficacia de la vacuna contra la infección parece disminuir con el tiempo transcurrido desde la vacunación, es tranquilizador que las vacunas continúen funcionando bien contra enfermedades graves y la muerte. 4 Sin embargo, se necesita un seguimiento continuo para determinar si la eficacia contra la enfermedad grave y la muerte disminuirá sustancialmente en el futuro.
Sobre la base de esta disminución en la efectividad de la vacuna contra la infección y el número creciente de hospitalizaciones entre las personas vacunadas, Israel recomendó dosis de refuerzo de la vacuna BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) en julio de 2021, comenzando con personas de 60 años o más y luego rápidamente expandiéndose a todas las personas de 12 años o más. En ese momento, no se habían publicado datos sobre la eficacia de las dosis de refuerzo. Sin embargo, los estudios de Arbel et al. 5 y Bar-On et al., 6 ahora publicados en el Journal , brindan evidencia muy necesaria de la efectividad de la dosis de refuerzo.
La eficacia de la vacuna de refuerzo se puede calcular como 1 menos la tasa ajustada o la razón de riesgo entre las personas que recibieron un refuerzo, en comparación con las personas que no recibieron un refuerzo o con las personas no vacunadas. Mientras que la eficacia absoluta se puede calcular comparando el riesgo entre las personas que recibieron dos dosis de vacuna más un refuerzo con el riesgo entre las personas no vacunadas, los investigadores de estos dos estudios evaluaron el efecto del refuerzo comparando el riesgo entre los que recibieron dos dosis. más un refuerzo con el riesgo entre los que recibieron dos dosis. Aunque ninguno de los estudios mostró un cálculo formal de la efectividad de la vacuna de refuerzo, los datos de ambos estudios indicaron una efectividad relativa contra la enfermedad grave o la muerte del 90 al 95%. Esto significa que si la efectividad absoluta de dos dosis de vacuna es del 90%, En un entorno como Israel, donde la cobertura de vacunación es alta y el suministro de vacunas es suficiente, el enfoque analítico adoptado en estos estudios es razonable. Las pocas personas no vacunadas que quedan son probablemente diferentes de las personas vacunadas en términos de características más allá del estado de vacunación que afectan el riesgo de infección, por ejemplo, pueden tener comportamientos diferentes, y tales diferencias podrían conducir a sesgos. En el análisis de Bar-On y sus colegas, las personas que recibieron el refuerzo fueron diferentes de las que no recibieron el refuerzo en términos de grupo de edad, lo que afecta el riesgo de infección. Su análisis secundario, que comparó las tasas entre las personas que habían recibido el refuerzo al menos 12 días antes con las tasas entre las personas que habían recibido el refuerzo 3 a 7 días antes, es útil para respaldar sus hallazgos. porque disminuye parte del sesgo que surge al comparar las tasas con las de los receptores de dos dosis. Los datos proporcionados por estos dos estudios, junto con otros datos sobre la eficacia y seguridad de los refuerzos que se están generando, proporcionarán una guía valiosa para la toma de decisiones en otros países, ya que se evalúa el balance beneficio-riesgo de introducir una dosis de refuerzo.
Al 23 de noviembre de 2021, un total de 107 países están proporcionando dosis adicionales o de refuerzo a al menos un segmento de la población (Organización Mundial de la Salud: comunicación personal). Sin embargo, aunque algunos países están ofreciendo dosis de refuerzo, muchos países todavía están luchando por vacunar a su población con la serie primaria. La cobertura de la población con una serie primaria completa es menos del 10% en 45 países y menos del 40% en 105 países. 7 Las bajas tasas de vacunación actuales se deben en gran parte al suministro limitado de vacunas en los países de bajos ingresos, que se pronostica que se resolverá a principios de 2022, aunque seguirá habiendo desafíos para garantizar que todos estén vacunados. 8
Se deben considerar muchos factores en la decisión de ofrecer un refuerzo. Un país puede optar por introducir una dosis de refuerzo en ciertos segmentos de la población, dependiendo de la situación epidemiológica, la cobertura de vacunación, la inmunidad de la población debido a la inmunidad inducida por infecciones y otros factores, como la necesidad de mantener una fuerza laboral esencial. Sin embargo, muchos países deben determinar el mejor uso de su limitado suministro de vacunas en un futuro próximo. En la mayoría de los entornos, aún se puede ganar más concentrándose en vacunar a los no vacunados. Un análisis estadounidense de los beneficios directos mostró que, entre los mayores de 65 años, 481 personas debían vacunarse con una dosis de refuerzo para evitar una hospitalización, mientras que 50 personas debían vacunarse con la serie primaria para evitar una hospitalización; entre los de 18 a 29 años,9 Por lo tanto, es importante que la vacunación con la serie primaria, especialmente en poblaciones de alto riesgo, siga siendo una prioridad máxima en todas partes, porque esto finalmente conducirá a una mayor reducción de la enfermedad grave y la muerte.
Refuerzo de la vacuna BNT162b2 pfizer BioNtech y mortalidad debida a Covid-19. N Engl J Med 2021
8 de diciembre de 2021 DOI: 10.1056 / NEJMoa2115624
Ronen Arbel, Ph.D., Ariel Hammerman, Ph.D., Ruslan Sergienko, MA, Michael Friger, Ph.D., Alon Peretz, MD, Doron Netzer, doctor en medicina, y Shlomit Yaron, MD
El 30 de julio de 2021, el Ministerio de Salud israelí aprobó el uso de una tercera dosis de BNT162b2 (refuerzo) para hacer frente a este resurgimiento. Aún se necesitan pruebas sobre la eficacia del refuerzo para reducir la mortalidad debida a Covid-19.
MÉTODOS
Obtuvimos datos de todos los miembros de Clalit Health Services que tenían 50 años o más al comienzo del estudio y habían recibido dos dosis de BNT162b2 al menos 5 meses antes. La mortalidad debida a Covid-19 entre los participantes que recibieron el refuerzo durante el período de estudio (grupo de refuerzo) se comparó con la de los participantes que no recibieron el refuerzo (grupo sin refuerzo). Se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo para estimar la asociación del estado de refuerzo con la muerte por Covid-19, con ajuste por factores sociodemográficos y condiciones coexistentes.
RESULTADOS
Un total de 843,208 participantes cumplieron con los criterios de elegibilidad, de los cuales 758,118 (90%) recibieron el refuerzo durante el período de estudio de 54 días. La muerte por Covid-19 ocurrió en 65 participantes en el grupo de refuerzo (0,16 por 100.000 personas por día) y en 137 participantes en el grupo sin refuerzo (2,98 por 100.000 personas por día).
La razón de riesgo ajustada para la muerte por Covid-19 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,10 (intervalo de confianza del 95%, 0,07 a 0,14; P <0,001).
CONCLUSIONES
Los participantes que recibieron un refuerzo al menos 5 meses después de una segunda dosis de BNT162b2 tuvieron un 90% menos de mortalidad debido a Covid-19 que los participantes que no recibieron un refuerzo.
El despliegue de la vacuna de ARN mensajero BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) y otras vacunas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resultó en una disminución significativa de la mortalidad debido a la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). 1 Israel implementó las vacunas rápidamente y, en consecuencia, la incidencia de Covid-19 se redujo de casi 1000 casos por 1 millón de personas por día en enero de 2021 a 1 a 2 casos por 1 millón de personas por día en junio de 2021. 2 Sin embargo, el surgimiento de la variante 3 de B.1.617.2 (delta) y la eficacia reducida de BNT162b2 a lo largo del tiempo 4 llevaron a un resurgimiento de los casos de Covid-19 en Israel 5y en otras poblaciones que se habían vacunado temprano, como el personal sanitario de EE. UU. 6 En agosto de 2021, Israel tenía la mayor incidencia de Covid-19 en todo el mundo. 2 El 30 de julio de 2021, el Ministerio de Salud de Israel aprobó el uso de una tercera dosis de BNT162b2 (refuerzo). El refuerzo estaba inicialmente indicado para su uso en personas de 60 años o más que habían recibido una segunda dosis al menos 5 meses antes. Dos semanas después, la edad de elegibilidad se redujo a 50 años. Esta aprobación regulatoria local se realizó a pesar de la falta de evidencia sólida de eficacia y la ausencia de aprobación regulatoria por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos.
Está en curso un debate mundial sobre la aprobación de los refuerzos de la vacuna Covid-19. 7 Los datos sobre la eficacia del refuerzo BNT162b2 para reducir la mortalidad debida a Covid-19 aún no están disponibles en todos los grupos de edad. Por lo tanto, nuestro objetivo fue evaluar cualquier disminución de la mortalidad asociada con el uso del refuerzo BNT162b2.
Métodos
DISEÑO DEL ESTUDIO
El período de estudio comenzó el 6 de agosto de 2021, que fue 7 días después de la aprobación del refuerzo para su uso en personas de 60 años o más en Israel. El período de estudio finalizó el 29 de septiembre de 2021, que fue la última fecha para la que los datos sobre muertes confirmadas por Covid-19 estaban disponibles el día en que se extrajeron los datos (3 de octubre de 2021). El cronograma del estudio se muestra en la Figura S1 en el Apéndice complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
El Comité de Helsinki de la Comunidad de Clalit Health Services (CHS) y el Comité de Utilización de Datos de CHS aprobaron el estudio. El estudio estuvo exento del requisito de obtener el consentimiento informado.
POBLACIÓN DE ESTUDIO
El estudio incluyó a todos los miembros de CHS que tenían 50 años o más en la fecha de inicio del estudio y habían recibido dos dosis de BNT162b2 al menos 5 meses antes. CHS cubre aproximadamente el 52% de la población israelí y es la más grande de las cuatro organizaciones de atención médica en Israel que brindan atención médica obligatoria. Los participantes con datos faltantes con respecto a la fecha de nacimiento o el sexo fueron excluidos del estudio. Además, los participantes fueron excluidos si habían sido infectados con SARS-CoV-2 o habían recibido un refuerzo antes del 6 de agosto de 2021; La administración temprana del refuerzo estaba indicada en personas inmunodeprimidas. Finalmente, se excluyó a los participantes que recibieron el refuerzo y tuvieron un caso confirmado de Covid-19 dentro de los 3 días anteriores a la fecha de refuerzo efectivo (definida como 7 días después de la administración del refuerzo).
La población de estudio se dividió en dos grupos: los que habían recibido un refuerzo durante el período de estudio (grupo de refuerzo) y los que no habían recibido un refuerzo (grupo sin refuerzo). Los participantes fueron incluidos en el grupo de refuerzo en la fecha de refuerzo efectivo para dar tiempo a que los anticuerpos se acumulen de manera efectiva. 4,8 Hasta 7 días después de recibir el refuerzo, los participantes todavía estaban incluidos en el grupo sin refuerzo. En la Figura S2 se proporciona una descripción de la transición de los participantes del grupo sin refuerzo al grupo de refuerzo.
FUENTES DE DATOS Y ORGANIZACIÓN
Analizamos los datos a nivel de paciente que se extrajeron de los registros médicos electrónicos de CHS. Se creó una base de datos específica para este estudio que integró datos a nivel de paciente de dos fuentes principales: la base de datos operativa de CHS y la base de datos Covid-19 de CHS. La base de datos operativa de CHS incluye datos sociodemográficos e información clínica completa, como condiciones crónicas coexistentes, visitas de atención comunitaria, hospitalizaciones, medicamentos y resultados de pruebas de laboratorio y estudios de imágenes. La base de datos de CHS Covid-19 incluye información recopilada de forma centralizada por el Ministerio de Salud israelí y transferida diariamente a CHS, como fechas de vacunación, fechas y resultados de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcriptasa inversa (RT-qPCR), y hospitalizaciones y muertes relacionadas con Covid-19.
Las bases de datos de CHS se utilizaron en los estudios primarios que evaluaron la eficacia 1 y la seguridad 9 de la vacuna BNT162b2 en un entorno del mundo real. Además, la base de datos Covid-19 del Ministerio de Salud de Israel se utilizó como base del estudio inicial que evaluó la eficacia del refuerzo BNT162b2 en personas de 60 años o más. 10 En el Apéndice complementario se proporciona una descripción de los repositorios de datos de CHS que se utilizaron en este estudio .
Para cada participante en el estudio, se extrajeron los siguientes datos sociodemográficos: edad, sexo, sector de la población (población judía en general, población árabe o población judía ultraortodoxa) y puntuación para el nivel socioeconómico (las puntuaciones van de 1 [más bajo] a 10 [más alto]; los detalles se proporcionan en el Apéndice complementario ). Se extrajeron los siguientes datos clínicos: fechas de vacunación (primera, segunda y dosis de recuerdo), fechas y resultados de la prueba RT-qPCR, muerte por Covid-19 y cualquier factor de riesgo clínico de muerte por Covid-19 que haya sido identificado en la población general, 11 tales como diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, insuficiencia renal crónica, hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca crónica, obesidad, cáncer de pulmón o antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o tabaquismo.
RESULTADOS DEL ESTUDIO
El resultado primario fue la muerte por Covid-19. En el análisis primario de la efectividad del refuerzo con respecto a este resultado, comparamos la mortalidad debida a Covid-19 en el grupo de refuerzo con la del grupo sin refuerzo.
Debido a que la aprobación inicial del refuerzo por la Administración de Drogas y Alimentos fue para su uso en personas de 65 años de edad o más, realizamos un análisis de subgrupos según el grupo de edad. Realizamos un análisis de subgrupos adicional según el sexo.
En un análisis secundario de la eficacia del refuerzo en la prevención de la infección por SARS-CoV-2, comparamos la frecuencia de pruebas de RT-qPCR positivas en el grupo de refuerzo con la del grupo sin refuerzo.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se utilizó una prueba de chi-cuadrado para comparar las variables categóricas según el grupo de estudio. Dado que la variable independiente (estado de refuerzo) varió a lo largo del tiempo, se realizaron análisis de supervivencia univariados y multivariados con covariables dependientes del tiempo, de acuerdo con el diseño del estudio. 12 Se utilizó un análisis de Kaplan-Meier con una prueba de rango logarítmico para el análisis univariado. La comparación de las curvas de supervivencia y la prueba global de Schoenfeld se utilizaron para probar el supuesto de riesgos proporcionales para cada variable dependiente. Las variables que cumplieron con los criterios de prueba sirvieron como entradas para el análisis de regresión multivariante.
Se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo para estimar la asociación del estado de refuerzo con la muerte por Covid-19. El modelo de regresión se utilizó para estimar la razón de riesgo de muerte por Covid-19 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, con el uso de características sociodemográficas y clínicas basales como variables independientes.
La suposición de un lapso de tiempo de 7 días entre la administración del refuerzo y la fecha del refuerzo efectivo, durante la cual los participantes se incluyeron en el grupo sin refuerzo, se probó adicionalmente para verificar que esta agrupación no creaba ningún sesgo. La validación del tiempo de demora utilizado para asegurar la efectividad del refuerzo se realizó mediante la estimación del cociente de riesgos instantáneos de muerte por Covid-19 en los participantes hasta 7 días después de la administración del refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo. También se probó el uso de un tiempo de retraso alternativo de 14 días con el mismo método.
Se utilizó el software estadístico R, versión 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing), para los análisis de supervivencia univariados y multivariados con covariables dependientes del tiempo. Se utilizó el software SPSS, versión 26 (IBM), para todos los demás análisis estadísticos. Se consideró que un valor de AP inferior a 0,05 indicaba significación en todos los análisis.
Resultados
POBLACION DE PACIENTES
Figura 1.Evaluación de elegibilidad.Tabla 1.Características de los participantes al inicio del estudio
Un total de 843,208 participantes cumplieron los criterios de elegibilidad ( Figura 1 ). Las características de la población de estudio se muestran en la tabla 1 . La edad media fue de 68,5 años; El 60% de los participantes tenían 65 años o más. Las condiciones coexistentes más comunes fueron hipertensión (46%), obesidad (33%) y diabetes (29%). Para la mayoría de las características sociodemográficas y clínicas, la diferencia entre el grupo de refuerzo y el grupo sin refuerzo fue significativa.
RESULTADO PRIMARIO
Figura 2.Cociente de riesgo acumulado de muerte debida a Covid-19.
Durante el período de estudio, la muerte debido a Covid-19 ocurrió en 65 participantes en el grupo de refuerzo (0,16 por 100.000 personas por día) y en 137 participantes en el grupo sin refuerzo (2,98 por 100.000 personas por día). La razón de riesgo ajustada para la muerte por Covid-19 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,10 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,07 a 0,14; P <0,001). Las curvas de razón de riesgo acumulada se muestran en la Figura 2 . Al final del período de estudio, 758,118 participantes (90%) habían recibido el refuerzo.Tabla 2.Asociación de variables de confusión con muerte debida a Covid-19.
Los resultados del modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con covariables dependientes del tiempo se muestran en la Tabla 2.. El modelo incluyó solo variables que cumplieron con los criterios para el supuesto de riesgos proporcionales sobre la base de los resultados de la prueba global de Schoenfeld (Tabla S1). Por lo tanto, el sector de la población, el asma y la hipertensión no se incorporaron al modelo. En el modelo de regresión de Cox, la edad, el sexo masculino, la insuficiencia renal crónica, el cáncer de pulmón y los antecedentes de accidente cerebrovascular fueron variables de confusión que tuvieron una asociación significativa con la muerte por Covid-19. El estado socioeconómico, la diabetes, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca crónica, la obesidad, los antecedentes de ataque isquémico transitorio y los antecedentes de tabaquismo no tuvieron una asociación significativa con la muerte por Covid-19.
VALIDACIÓN DEL TIEMPO DE ESPERA DE 7 DÍAS PARA GARANTIZAR LA EFICACIA DEL REFUERZO
El cociente de riesgos instantáneos de muerte por Covid-19 en los participantes hasta 7 días después de la administración del refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,95 (IC del 95%, 0,86 a 1,05; P = 0,32). Sin embargo, el cociente de riesgo de muerte por Covid-19 en los participantes hasta 14 días después de la administración del refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,67 (IC del 95%, 0,60 a 0,74; P <0,001). Por lo tanto, se confirmó nuestra suposición de un lapso de tiempo de 7 días entre la administración del refuerzo y la efectividad del refuerzo. Los detalles de los resultados de estos análisis se proporcionan en las Tablas S2 y S3.
ANÁLISIS DE SUBGRUPOS
Entre los participantes de 65 años de edad o más, la muerte por Covid-19 ocurrió en 60 de 470,808 participantes en el grupo de refuerzo y en 123 de 35,208 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0.09; IC del 95%, 0.07 a 0.13; P <0,001) (Tabla S4). Entre los participantes menores de 65 años, la muerte por Covid-19 ocurrió en 5 de 287,310 participantes en el grupo de refuerzo y en 14 de 49,882 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0.13; IC del 95%, 0.04 a 0.40; P <0,001) (Tabla S5).
Entre las mujeres participantes, la muerte por Covid-19 ocurrió en 13 de 400,300 participantes en el grupo de refuerzo y en 54 de 47,972 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0.06; IC del 95%, 0.03 a 0.11; P <0.001) (Tabla S6). Entre los participantes masculinos, la muerte por Covid-19 ocurrió en 52 de 357,818 participantes en el grupo de refuerzo y en 83 de 37,118 participantes en el grupo sin refuerzo (índice de riesgo ajustado, 0,12; IC del 95%, 0,08 a 0,18; P <0,001) (Tabla S7).
RESULTADO SECUNDARIO
Durante el período de estudio, se observó infección confirmada por SARS-CoV-2 en 2888 participantes en el grupo de refuerzo y en 11 108 participantes en el grupo sin refuerzo. La razón de riesgo ajustada para la infección por SARS-CoV-2 en el grupo de refuerzo, en comparación con el grupo sin refuerzo, fue de 0,17 (IC del 95%, 0,16 a 0,18; P <0,001) (Tabla S8).
Discusión
Nuestro estudio mostró que entre los participantes que tenían 50 años de edad o más y habían recibido una segunda dosis de la vacuna BNT162b2 al menos 5 meses antes, los que recibieron un refuerzo tuvieron un 90% menos de mortalidad debido a Covid-19 que los que no la recibieron. recibir un refuerzo.
Las autoridades israelíes aprobaron la administración de un refuerzo el 30 de julio de 2021. En Israel, la decisión de recibir el refuerzo se basa completamente en las preferencias personales. Los retrasos en la obtención de un refuerzo pueden estar relacionados con problemas logísticos, incluida la posibilidad de programar una cita en un momento conveniente y en una clínica cerca de casa o en el trabajo. Las demoras en recibir un refuerzo o evitarlo también pueden estar relacionadas con preocupaciones de seguridad personal. Sin embargo, encontramos que al final de nuestro período de estudio, la mayoría (90%) de las personas elegibles de 50 años o más habían recibido el refuerzo.
El efecto menguante de la vacuna que se observó en Israel y en otras poblaciones que habían sido vacunadas temprano 5,6,13,14 puede ocurrir en los próximos meses en muchas otras poblaciones, de acuerdo con el momento de las dos primeras dosis de BNT162b2 en la masa. Campaña de vacunación. Sin embargo, la aprobación regulatoria o la recomendación del refuerzo, especialmente para los participantes menores de 65 años, todavía se debate en muchos países. La evidencia generada en este estudio, que muestra un potencial significativo para salvar vidas al proporcionar el refuerzo, puede ayudar a resolver este problema.
El 90% menos de mortalidad debida a Covid-19 con el uso del refuerzo es algo menos sustancial que el efecto observado en un estudio preliminar basado en datos del Ministerio de Salud israelí, 15 que mostró aproximadamente un 93% menos de mortalidad debido a Covid- 19 con el refuerzo. La diferencia podría reflejar los diferentes diseños de estudio; el uso de un tiempo de retraso de 12 días para asegurar la efectividad del refuerzo en el estudio del Ministerio de Salud, en comparación con un tiempo de retraso de 7 días en nuestro estudio; el período de seguimiento de 32 días en el estudio del Ministerio de Salud, que fue considerablemente más corto que el período de seguimiento de 54 días en nuestro estudio; y nuestro uso de la base de datos operativa de CHS para ajustar las condiciones coexistentes.
La principal limitación de nuestro estudio es el período de estudio relativamente corto (54 días). Sin embargo, durante este tiempo, la incidencia de Covid-19 en Israel fue una de las más altas del mundo. 2 Además, las restricciones de distanciamiento social impuestas al público en Israel eran limitadas. Por lo tanto, la exposición al SARS-CoV-2 fue sustancial y, en consecuencia, el número de muertes debidas a Covid-19 fue suficiente para mostrar una asociación significativa entre el uso del refuerzo y una menor mortalidad debida a Covid-19.
Las características sociodemográficas y clínicas confusas pueden haber dado lugar a sesgos en el análisis de la eficacia. Intentamos superar dicho sesgo ajustando las variables que se sabe afectan la mortalidad debido a Covid-19. Sin embargo, para algunas fuentes de sesgo, es posible que la medición o corrección no se hayan realizado de manera adecuada.
Los participantes mayores (≥60 años) comenzaron a recibir el refuerzo antes que los participantes más jóvenes (<60 años) y tuvieron una mayor mortalidad. Esto podría haber introducido un sesgo en la estimación de la supervivencia, lo que resultó en una mayor mortalidad en el grupo de refuerzo de lo que se esperaría en la población general del estudio. Además, los datos de los participantes mayores se censuraron antes en el análisis de supervivencia, ya que los participantes pasaron al grupo de refuerzo. Esto puede ser una fuente potencial de sesgo debido a la censura informativa. Sin embargo, la inclusión de la edad como covariable en el modelo de regresión de Cox minimizó dicho sesgo.
Los principales sectores de la población de Israel (la población judía en general, la población árabe y la población judía ultraortodoxa) tienen diferentes patrones de comportamiento relacionados con la salud. Nuestro análisis se ajustó para estas subpoblaciones, pero el ajuste no afectó significativamente los resultados del estudio. Esta observación puede explicarse por el hecho de que todos los participantes incluidos en nuestro estudio habían optado por recibir las dos primeras dosis al principio de la campaña de vacunación y, por lo tanto, es posible que tuvieran un comportamiento similar de búsqueda de atención médica.
La incidencia de Covid-19 y, por lo tanto, la exposición al SARS-CoV-2 cambió durante el período de estudio. Sin embargo, asumimos que después del ajuste para todas las covariables, incluido el nivel socioeconómico, estos cambios tuvieron un efecto similar en el grupo de refuerzo y en el grupo sin refuerzo.
Otra limitación importante de este estudio es la falta de datos sobre eventos adversos graves. Se necesitarán estudios futuros para evaluar la seguridad de la administración del refuerzo.
Finalmente, nuestros hallazgos se limitan a la vacuna BNT162b2. Otras vacunas han mostrado diferentes patrones de inmunidad menguante a lo largo del tiempo. 16 La investigación en curso que compara las vacunas (por ejemplo, un estudio planificado en el Reino Unido 17 ) puede proporcionar información sobre este tema.
A pesar de estas limitaciones, nuestro estudio puede proporcionar respuestas significativas a preguntas cruciales sobre la política de vacunación que permanecen parcialmente sin respuesta en los ensayos clínicos. 18 Aunque este estudio es de naturaleza observacional, creemos que los hallazgos significativos y el potencial observado para salvar muchas vidas podrían ayudar a los tomadores de decisiones a evaluar el beneficio de proporcionar el refuerzo a poblaciones amplias, especialmente personas de 50 años de edad o más.
Nuestro estudio mostró que los participantes que recibieron un refuerzo al menos 5 meses después de una segunda dosis de BNT162b2 tuvieron un 90% menos de mortalidad debido a Covid-19 a corto plazo que los participantes que no recibieron un refuerzo. Sin embargo, aún se justifican estudios con períodos de seguimiento a más largo plazo para evaluar la efectividad y seguridad del refuerzo.
Dr. Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular Universidad ISALUD. Buenos Aires. Argentina.
No sabemos qué hacer, estamos confundidos, la incertidumbre supera el avance del conocimiento científico y el esfuerzo de los equipos, la inversión de los estados, los próximos doce meses definirán qué haremos dijo Anthony Fauci. No sabemos cuando una persona está completamente vacunada. Los títulos de anticuerpos bajan a los seis meses. ¿La inmunidad baja proporcionalmente o hay memoria inmunológica?. No será necesario investigar más esto, y concentrar los esfuerzos realizar vacunas contra las variantes de preocupación. Estas nuevas vacunas Con la tecnología de ARNm patentada por Pfizer y Moderna, pero que debería ser concesionada a los países que pueden multiplicar su fabricación. Producir vacunas con el componente antigénico de la cepa de preocupación que hoy son delta y omicron. Este es un posteo basado en un un trabajo publicado hoy en el JAMA que plantea estas controversias editorializadas. No saber qué hacer implica tener buena información centralizada, testear mucho más, vacunar rápidamente, aumentar la atención en las medidas no farmacológicas de aislamiento. Esperamos un Tsunami de contagios como dice la OMS.
Definir «completamente vacunado«
Algunos científicos creen que la evidencia muestra que las personas están completamente vacunadas después de solo 2 dosis y que los llamados refuerzos ahora recomendados para muchas personas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Italia, Francia, Alemania e Irlanda logran poco más que «pulir la respuesta inmune de los afortunados», como Giovanna Borsellino, MD, PhD, profesora de inmunohematología en la Fundación Santa Lucía de Roma. Con el SARS-CoV-2 «galopando libremente» en países de bajos ingresos donde pocas personas han sido vacunadas, dijo, «esto es científicamente irresponsable y moralmente inaceptable». -Esto más que un concepto científico habla de que es una desigualdad injusta, porque los que tienen dosis en exceso se aplican un refuerzo, mientras que una parte importante de la humanidad no puede acceder. Como ocurre con muchos otros servicios de salud. Pero en este caso afecta, claramente la contención de la variante. Ya que las dos últimas cepas de preocupación una surgió en la India y la otra en Sudáfrica. Por la inmunización asimétrica de la humanidad.
Los miles de millones necesarios para pagar las vacunas de refuerzo para todos los adultos estadounidenses, según lo prometido por la administración Biden en agosto, podrían proporcionar un mayor rendimiento por el dinero si se gastan en otras políticas, como mejorar la aceptación de la vacuna entre 1 de cada 5 adultos estadounidenses que no han recibido una sola dosis o revender o donar dosis a países que no tienen suficientes primeras o segundas dosis para todos. como autores de la Escuela de Medicina de Harvard señalaron en un reciente artículo de opinión.
Pero algunos científicos argumentan que no se puede esperar que las primeras 2 dosis de las vacunas de ARNm COVID-19 proporcionen inmunidad duradera porque se administraron con solo 3 o 4 semanas de diferencia. La tercera dosis representa la finalización del régimen de vacunación primaria, no un refuerzo, según esta hipótesis.
«Cuando lanzaron las vacunas de 2 ARNm [ARN mensajero], las colocaron bastante juntas. Lo hicieron porque estaban en una situación desesperada. El problema con eso es que cuando se colocan tan juntas, no obtienes una protección duradera», explicó Peter Hotez, MD, PhD, en una entrevista. «Cuando dimos esas primeras 2 dosis tan juntas, básicamente nos compramos una vacuna de 3 dosis».
De acuerdo con la «Guía general de mejores prácticas para la inmunización»de los CDC, «como regla general, disminuir el intervalo entre las dosis en una serie de vacunas de dosis múltiples puede interferir con la respuesta y la protección de los anticuerpos». Hotez P señaló que la respuesta inmune se dispara más alto y más rápidamente después de una tercera dosis de vacuna de ARNm administrada 8 meses después de la segunda dosis que después de las primeras 2 dosis administradas con solo unas pocas semanas de diferencia. La incertidumbre, el avance de los casos, la mortalidad, la carencia de un tratamiento antiviral efectivo, y la necesidad de combatir la crisis económica desencadenada por el aislamiento, el lockdown, la disminución de la producción industrial, el cierre de fronteras, de los viajes, amenazó con causar más daño que la pandemia.
Sin embargo, es poco probable que las dosis anuales sean necesarias, dijo Hotez, decano de la Escuela Nacional de Medicina Tropical del Baylor College of Medicine y codirector del Centro para el Desarrollo de Vacunas del Hospital Pediátrico de Texas. «Creo que hay una alta probabilidad de que podría ser 3 [dosis] y hecho».
Todo lo que se afirma, por el momento forma parte de un inventario de conocimientos que requieren más tiempo de comprobación.
Dado que los primeros participantes de ensayos clínicos recibieron vacunas contra el COVID-19 hace solo un año y medio, es difícil predecir cuánto tiempo durará la inmunidad que provocan. Sin embargo, la experiencia con otras vacunas y los estudios recientes que examinan la durabilidad de la respuesta inmune a las vacunas COVID-19 hasta ahora proporcionan sólo indicios.
Memoria larga
Uno de los principales argumentos para los refuerzos de la vacuna COVID-19 ha sido la observación de que los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 disminuyen con el tiempo,lo que se ha visto con otras vacunas. Si bien los anticuerpos son relativamente fáciles de evaluar, los ensayos aún no están estandarizados, y los científicos aún no han determinado qué tan bajos pueden ir los títulos y aún así ser protectores, lo que se conoce como un correlato de inmunidad.
Además, los anticuerpos neutralizantes son solo 1 componente del sistema inmunológico. «Afortunadamente, el sistema inmunológico tiene múltiples capas de protección», dijo en una entrevista Akiko Iwasaki, PhD, inmunobióloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale y el Instituto Médico Howard Hughes. Los glóbulos blancos llamados células T y B de memoria se mantienen en guardia durante años, listos para montar una defensa, incluida la generación de anticuerpos, contra un antígeno en particular en caso de que alguna vez aparezca o reaparezca. Las células de memoria «se reclutan rápidamente en el sitio de la infección», explicó Iwasaki. «Responden rápidamente haciendo más clones de sí mismos, por lo que comienzan a defenderse».
Son esas células de memoria las que mantienen a las personas infectadas con SARS-CoV-2 fuera del hospital, anotó Paul Offit, MD, director del Centro de Educación sobre Vacunas del Hospital Infantil de Filadelfia.
«Para prevenir enfermedades graves, todo lo que realmente necesitas es memoria inmunológica. Si nos fijamos en las vacunas COVID, eso se está retrasando», dijo Offit, miembro del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA, que recomendó que la agencia autorice el uso de emergencia de los refuerzos de las 3 vacunas COVID-19 disponibles en los Estados Unidos. «Creo que la premisa para administrar dosis de refuerzo es aún débil».
El 19 de noviembre, la FDA autorizó ambas vacunas de ARNm como refuerzo para las personas de 18 años o más que han sido completamente vacunadas.
Gran parte de la evidencia de los disparos de refuerzo ha venido de Israel, el primer país en impulsarlos. «Las tasas de enfermedad comenzaron a bajar», anotó Offit. «Israel afirmó que era debido a sus impulsores». Sin embargo, señaló, las tasas de COVID-19 también habían comenzado a caer casi al mismo tiempo en los Estados Unidos, que aún no habían comenzado a ofrecer vacunas de refuerzo.
Un estudio reciente de Borsellino y sus coautores respalda a Offit. Los investigadores monitorearon las respuestas de células T y anticuerpos a la proteína espiga del SARS-CoV-2 en 71 trabajadores de la salud y científicos sanos durante un tiempo de hasta 6 meses después de recibir la primera de sus 2 dosis de la vacuna BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) COVID-19.
El estudio encontró que la vacunación indujo una respuesta sostenida de las células T. «Creo que la respuesta celular inducida por las vacunas tiene todos los requisitos previos para durar mucho más de 6 meses», anotó Borsellino.
«Por supuesto, uno desearía tener títulos altos de anticuerpos esterilizantes para siempre, y este no es el caso de estas vacunas», agregó. «Pero los datos clínicos muestran claramente que la protección contra la enfermedad grave sigue siendo alta».
Ella y sus coautores ahora tienen datos de hasta 10 meses después de la primera dosis de la vacuna, lo que confirma una respuesta persistente de células T, dijo Borsellino. «Nuestros datos, y los de otros, se superponen con lo que se sabe de otras vacunas exitosas, incluso si no son para virus respiratorios».
Fuera de un estudio de investigación, no es posible que las personas vacunadas o sus médicos determinen con precisión si la inmunidad ha disminuido, a menos que se enfermen gravemente con COVID-19. La FDA ha autorizado el uso de emergencia de una serie de pruebas deanticuerpos, pero la agencia aconseja que no deben usarse para evaluar la inmunidad al SARS-CoV-2, especialmente después de la vacunación.
Y en marzo, la FDA autorizó el uso de emergencia de la prueba T-Detect COVID de Adaptive Biotechnologies para evaluar la respuesta de las células T en personas que sospechan que anteriormente podrían haber sido infectadas con SARS-CoV-2. Sin embargo, Adaptive Biotechnologies señala en su sitio web: «No se ha establecido la importancia clínica de un resultado positivo o negativo después de la vacunación contra covid-19, y el resultado de esta prueba no debe interpretarse como una indicación o grado de protección contra la infección después de la vacunación».
Como explicó Iwasaki, «No sabemos si un ‘sí’ [resultado positivo] significa que estás protegido o un ‘no’ [resultado negativo] significa que no estás protegido».
Aún así, Fauci insiste y mantiene la esperanza de la posibilidad de kits de prueba estandarizados en el hogar para medir los anticuerpos neutralizantes en una gota de sangre, dado que la tecnología ya existe. «No va a ser una ciencia perfecta», señaló, «pero creo que a medida que pase el tiempo, obtendremos mejores y mejores pruebas».
Grandes expectativas
Los datos emergentes muestran consistentemente que la efectividad de la vacuna contra las infecciones asintomáticas y leves por COVID-19 disminuye con el tiempo, aunque la protección contra la enfermedad lo suficientemente grave como para requerir hospitalización generalmente sigue siendo alta, señaló recientemente la Organización Mundial de la Salud.
«En general, no se encuentran personas en cuidados intensivos [con COVID-19] que hayan sido vacunadas», dijo en una entrevista Norman Baylor, PhD, ex director de la Oficina de Investigación y Revisión de Vacunas de la FDA. «Así que sabemos que las vacunas están funcionando».
Sin embargo, para muchas personas, la protección contra el COVID-19 grave no es lo suficientemente buena, una actitud que parece ayudar a impulsar la demanda de refuerzos.
Por supuesto, nadie quiere estar enfermo y faltar al trabajo, la escuela o las actividades sociales. Pero, dijo Offit, hay otra razón por la que las personas quieren evitar incluso el más leve de los síntomas de COVID-19: les preocupa desarrollar COVID prolongado,síntomas que persisten durante semanas o incluso meses después de la fase aguda de la enfermedad.
«Se puede contraer COVID durante mucho tiempo incluso por una infección leve», anotó Iwasaki. «Creo que el miedo es justificable».
Solo unos pocos estudios han investigado la probabilidad de que las personas vacunadas experimenten COVID durante mucho tiempo después de infectarse con SARS-CoV-2. Un estudio reciente de 1497 trabajadores de la salud en Israel que estaban completamente vacunados con BNT162b2 encontró que solo 39 de ellos habían documentado infecciones irruptivas por SARS-CoV-2, la mayoría con síntomas leves o sin síntomas. Sin embargo, 7 u 8 tenían síntomas que duraban más de 6 semanas, incluyendo una pérdida persistente del olfato, tos y fatiga.
Otro estudio reciente recopiló datos autoinformados de 8400 adultos comunitarios en el Reino Unido que habían confirmado la infección por SARS-CoV-2 después de su primera o segunda vacuna contra el COVID-19. En comparación con un grupo de control de individuos infectados no vacunados, los individuos infectados que habían tenido 2 dosis de vacuna tenían aproximadamente la mitad de probabilidades de experimentar síntomas durante 28 días o más. Los participantes del ensayo habían sido vacunados con BNT162b2, ARNm-1273 (Moderna) o ChAdOx1-S/nCoV-19 (AstraZeneca), que no está disponible en los Estados Unidos.
Y un estudio que utiliza las bases de datos electrónicas de atención médica del Departamento de Asuntos de Veteranos (VA) de los Estados Unidos, que se publicó el 15 de noviembre antes de que se completara la revisión por pares, encontró que entre las personas con COVID-19 confirmado, las que habían sido vacunadas tenían menos probabilidades que las que no lo habían experimentado secuelas posagudas, incluida la muerte. Sin embargo, entre las 16 035 personas vacunadas con COVID-19, incluidas las que no habían sido hospitalizadas durante la fase aguda, los riesgos de muerte y secuelas posagudas fueron leves pero no triviales, anotaron los autores. Mantener la efectividad de la vacuna mediante la optimización de los calendarios de vacunación y los refuerzos y el empleo de intervenciones no farmacéuticas como el enmascaramiento puede reducir las infecciones irruptivas y, por lo tanto, reducir el riesgo de COVID-19 prolongado, concluyeron los autores.
Aspirando a prevenir incluso los estornudos de la infección por SARS-CoV-2 pone el listón más alto para las vacunas COVID-19 que para otras vacunas, Iwasaki, Offit y Fauci estuvieron de acuerdo.
«Nunca le hemos pedido a las vacunas contra la influenza que hagan eso», dijo Fauci. «No se puede esperar que una vacuna lo proteja por completo de infectarse». Sin embargo, las personas hospitalizadas con influenza estacional eran menos propensas a experimentar cualquier tipo de secuelas que las personas vacunadas hospitalizadas con COVID-19, encontró el estudio de VA.
Los malos mensajes de salud pública que agrupan erróneamente las infecciones asintomáticas y graves no han ayudado a reducir las expectativas del público sobre las vacunas COVID-19, dijo Offit.
Por ejemplo, señaló que los informes de noticias sobre el juez de la Corte Suprema Brett Kavanaugh recientemente vacunado que recientemente dieron positivo por COVID-19 a menudo lo describieron como una infección «innovadora», lo que implica que la vacuna no había hecho su trabajo, a pesar de que era asintomático.
Y cuando el presidente Joe Biden dijo en un discurso del 18 de agosto que un refuerzo era la mejor manera de protegerse contra las variantes del SARS-CoV-2 que podrían surgir, «simplemente le dijo a la nación que no está completamente vacunado a menos que reciba una tercera dosis», dijo Offit.
¿Boosters vs Variants?
Algunos panelistas en las recientes reuniones del comité asesor de la FDA para discutir las terceras dosis de las vacunas COVID-19 mRNA-1273 y BNT162b2 cuestionaron por qué los fabricantes no consideraron actualizar sus llamados refuerzos para apuntar a la variante Delta, ahora responsable de prácticamente todas las infecciones por SARS-CoV-2 en todo el mundo, de la misma manera que las vacunas contra la influenza estacional cambian cada año.
En respuesta, la vicepresidenta sénior de Moderna, Jacqueline Miller, MD, dijo a los miembros del comité el 14 de octubre que su compañía está investigando vacunas dirigidas a variantes de SARS-CoV-2 en lugar del aislado de SARS-CoV-2 de tipo salvaje, u original de Wuhan-Hu-1. Por ahora, sin embargo, los refuerzos de ARNm-1273 y BNT162b2 son los mismos que las primeras 2 inyecciones (aunque la de Moderna es la mitad de la dosis), que se basan en la proteína espiga del SARS-CoV-2 de Wuhan-Hu-1.
Hasta ahora, sin embargo, las vacunas contra el SARS-CoV-2 parecen estar resistiendo a la variante Delta.
En un estudio reciente, Iwasaki y sus coautores analizaron el desarrollo de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y respuestas de células T en 40 trabajadores de la salud que habían recibido 2 dosis de la vacuna mRNA-1273 o BNT162b2. Algunos de los participantes tenían una infección previa por SARS-CoV-2.
Los investigadores recolectaron muestras de sangre de los participantes del ensayo 6 veces, desde antes de la vacunación hasta 98 días después de la primera dosis, y expusieron las muestras a 16 variantes diferentes del SARS-CoV-2, incluido Delta.
En general, la sangre de los trabajadores de la salud retuvo la capacidad de neutralización contra todas las variantes, aunque las muestras de individuos previamente infectados mostraron una mejor capacidad de neutralización en general que la sangre de individuos que nunca habían sido infectados.
Los hallazgos apuntan «a los refuerzos de la vacuna como una estrategia futura relevante para aliviar el impacto de las variantes emergentes en la actividad neutralizante de anticuerpos», escribieron Iwasaki y sus coautores.
La mayoría de las vacunas son de 2, 3 o 4 dosis y están hechas, a excepción de las vacunas contra la influenza y el tétanos y la difteria.
Los virus de la influenza cambian lo suficiente cada año como para requerir vacunas anuales contra la influenza (tenga en cuenta que no se llaman refuerzos) modificadas para atacar a las cepas circulantes. Y aunque la Organización Mundial de la Salud no recomienda los refuerzos contra el tétanos y la difteria, los CDC aconsejan obtenerlos cada década (un estudio de 2020, sin embargo, sugirió que los refuerzos contra el tétanos y la difteria son innecesarios).
Son innumerables conceptos que hemos aprendido como médicos, integrantes del equipo de salud, cuidadores, con esta pandemia, que está transcurriendo, en ese sentido hace una semana leí por primera vez un concepto que me interesó investigar, sobre la posibilidad que la zoonosis inversa o reversa sea un mecanismo de mutación-reservorio del SARS Cov 2 o bien sea la persistencia en los inmunocomprometidos o los dos, o también los continentes o países no suficientemente vacunados. Siendo las tres posibilidades capaces de estar prolongando el coronavirus.
Durante la última década, han surgido pandemias causadas por el virus de la influenza pandémica H1N1 (pH1N1) en 2009 y el virus del síndrome respiratorio agudo severo tipo 2 (SARS-CoV-2) en 2019. Ambos son patógenos respiratorios de alto impacto que se originan en animales. Su amplia distribución en la población humana resulta posteriormente en un mayor riesgo de transmisión de persona a animal: conocido como zoonosis inversa.
Eventos de zoonosis inversa de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Los números indican la referencia de la publicación o informe. Las flechas que apuntan de humano a animal representan eventos de zoonosis inversa. Las flechas continuas representan la probable transmisión de persona a animal confirmada por ARN viral, datos de secuenciación o aislamiento del virus. Las flechas discontinuas representan la posible transmisión de persona a animal mostrada por los datos serológicos. «P» representa una infección persistente en una especie animal huésped.
Los factores de riesgo específicos incluyen una interacción suficiente entre los seres humanos infectados y los animales receptores, la idoneidad de los factores del hospedador animal para la infección viral productiva y la idoneidad de la población hospedante animal para la persistencia viral.
Es especialmente preocupante la propagación del virus a especies animales susceptibles, en las que el alojamiento en grupo y la estructura de la red de contactos podrían dar como resultado un reservorio de virus alternativo, a partir del cual puede tener lugar la reintroducción en humanos. La exposición al virus en poblaciones de alta densidad podría permitir una transmisión sostenida en especies animales susceptibles.
La identificación de los factores de riesgo y la vigilancia serológica en las especies animales susceptibles al SARS-CoV-2 que se alojan en grupos deberían ayudar a reducir la amenaza de la zoonosis inversa de COVID-19.
Es especialmente preocupante la propagación del virus a especies animales susceptibles, en las que el alojamiento en grupo y la estructura de la red de contactos podrían dar como resultado un reservorio de virus alternativo, a partir del cual puede tener lugar la reintroducción en humanos.
Para cualquier propagación del virus entre especies, incluida la zoonosis inversa, es necesario romper varias barreras. 24 Debe haber suficiente contacto entre la especie donante (en este caso, un ser humano infectado) y la especie receptora y suficiente compatibilidad entre el virus y el nuevo huésped para permitir la replicación y la posibilidad de transmisión a otros miembros de la especie receptora. Si esta transmisión puede ocurrir, la estructura de la red de contactos de la especie receptora, junto con las variaciones en la transmisión a través de esta red, son críticas para determinar si el virus persistirá o se extinguirá.
Ya existen varios informes de eventos de zoonosis inversa, que involucran perros y gatos domésticos, tigres, leones y visones americanos ( Fig.1). 37 , 38 , 42 , 45 , 60
Para comprender mejor las posibles consecuencias de tales eventos para la salud pública y la salud animal, creemos que vale la pena revisar lo que sucedió durante la pandemia de influenza H1N1 (pH1N1) en 2009 ( Fig. .2).
Aunque la influenza pH1N1 es causada por un virus diferente, es similar al COVID-19 en que se dirige al tracto respiratorio y a menudo se transmite por gotitas respiratorias. Es importante destacar que existe una superposición en el rango de hospedadores de los 2 virus.
También presentamos características clínicas, necropsias y hallazgos histopatológicos de la infección por virus SARS-CoV-2 y pH1N1 en diferentes especies animales con el fin de concienciar a las personas en el campo sobre la inclusión de estas infecciones por virus en su diagnóstico diferencial durante la pandemia en curso.
Eventos de zoonosis inversa de la influenza pandémica H1N1 (pH1N1). Los números indican la referencia de la publicación o informe. Las flechas que apuntan de humano a animal representan eventos de zoonosis inversa. Las flechas que apuntan de animal a humano representan eventos de “zoonosis inversa-inversa”. Las flechas continuas representan la probable transmisión de persona a animal confirmada por ARN viral, datos de secuenciación o aislamiento del virus. Las flechas discontinuas representan la posible transmisión de persona a animal mostrada por los datos serológicos. «P» representa una infección persistente en una especie animal huésped.
Epidemiología y vigilancia serológica en eventos de zoonosis inversa
Para la evaluación del riesgo para animales y humanos involucrados con brotes de zoonosis inversa de pH1N1 o COVID-19, se necesita una combinación de análisis clínicos, epidemiológicos, de secuenciación e investigaciones de laboratorio. En particular, algunos animales infectados no muestran signos clínicos o solo muestran signos leves, lo que puede dificultar la detección o la aplicación de medidas de cuarentena. Sin embargo, esos animales pueden desarrollar anticuerpos contra estas infecciones por virus. Por lo tanto, la realización de estudios seroepidemiológicos en las áreas del brote puede ayudar a identificar los animales susceptibles y la transmisión dentro de la población. 15
Estos enfoques también se utilizan para investigar la zoonosis inversa en brotes a gran escala, por ejemplo, la transmisión de pH1N1 entre granjas de cerdos y la agrupación de brotes de SARS-CoV-2 en 16 granjas de visones dentro de la misma provincia.45 , 46 , 69
Junto con la cronología de la infección, la evidencia serológica de infección por pH1N1 o COVID-19 en empleados y trabajadores en áreas de brote señalan el riesgo ocupacional de transmisión de persona a animal y viceversa. 10 , 46
Una vez que ocurren los eventos de zoonosis inversa, es crucial saber si la infección se mantiene en una población animal y tiene el potencial de extenderse a los humanos. Por tanto, se recomienda la vigilancia serológica continua en animales susceptibles y otras especies animales en la misma zona. Por ejemplo, el aumento de la seroprevalencia del virus pH1N1 en gatos después de la pandemia de 2009 fue detectado por estudios de vigilancia serológica sugirió una transmisión sostenida de este virus en poblaciones de gatos. 19 , 30 , 77 Hasta la fecha, se han realizado pocos estudios de vigilancia serológica para el SARS-CoV-2 en perros, gatos y visones domésticos, lo que indica la necesidad de realizar más estudios de vigilancia serológica en las interfaces humano-animal que representan un punto crítico para las especies cruzadas. transmisión. 45 ,46 , 48 , 76
Mutaciones.
Al igual que otros virus de ARN, los CoV son propensos a mutaciones aleatorias ya que poseen un genoma de ARN relativamente grande con una actividad de corrección limitada. Sin embargo, la tasa de mutación en el SARS-CoV-2 (<25 mutaciones / año) es menor que la del virus de la influenza A (≥50 mutaciones / año; [ 35 , 36 ]). Estudios recientes sugieren que el SARS-CoV-2 continúa evolucionando a medida que surgen nuevos puntos calientes de mutación / cepas mutadas de este virus en diferentes partes del mundo [ 35 , 37]. El objetivo final de virus como el SARS-CoV-2 es alcanzar un punto de equilibrio con su hospedador y volverse endémicos sin causar una alta mortalidad en una población de hospedadores susceptible. Es posible que coexistan cepas virales europeas, norteamericanas y asiáticas, cada una de las cuales se caracteriza por patrones de mutación diferentes en varios genes virales, incluidos los dependientes de ARN – ARN polimerasa (RdRp) y Spike [ 35 , 37 ]. La caracterización de mutaciones virales es importante no solo para comprender la resistencia viral a fármacos, la evasión inmunitaria y los mecanismos relacionados con la patogénesis, sino también para el desarrollo de vacunas y el diseño de fármacos antivirales y ensayos de diagnóstico [ 35 , 37 ].
Conclusiones
Aunque el número de eventos de zoonosis inversa de COVID-19 reportados es limitado hasta el momento, suficiente contacto entre humanos y animales, compatibilidad entre el SARS-CoV-2 y el nuevo animal huésped, alojamiento grupal de un gran número de animales y la estructura del La red de contacto del animal huésped puede superar las barreras de las especies huésped. Para evaluar el riesgo de zoonosis inversa de COVID-19, es crucial determinar si los factores que permiten superar las barreras de las especies hospedadoras están presentes en aquellas situaciones en las que los humanos infectados con el SARS-CoV-2 están en contacto con animales. Además, el conocimiento de las características clínicas y patológicas de la infección por SARS-CoV-2 en diferentes especies animales aumentará la conciencia sobre la posibilidad de este diagnóstico durante el período pandémico en curso. Después de la pandemia, Debe realizarse una vigilancia serológica en las poblaciones animales en riesgo, especialmente en los animales alojados en grupos. Juntos, este conocimiento mejorará nuestra comprensión del riesgo potencial de zoonosis inversa de COVID-19.
Posteo este artículo, porque no solo con el pase sanitario, que se pondrá en vigencia en la argentina, vamos a prevenir los contagios, este servirá para que algunos jóvenes se controlen, se vacunen, pero tendrían que incluir en la entrada el costo de un test rápido, y el uso de barbijo para impedir la transmisión.
Prof. Constance Delauguerre
Lancet November 2021.
Introducción Las reuniones masivas en espacios cerrados fueron prohibidas a principios de 2020 para prevenir la propagación del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés). Los conciertos en vivo en espacios cerrados con una audiencia de pie cumplen se identificaron como entornos de alto riesgo para la propagación del SARS-CoV-2. La industria de eventos se ha estancado, con importantes consecuencias económicas y psicológicas, especialmente entre los más jóvenes. Después de 15 meses de confinamiento, y con vacunas de alta eficacia disponibles, ha surgido la cuestión de la reapertura de las salas de conciertos. El objetivo del presente estudio fue evaluar, en condiciones controladas, si las tasas de infección por SARS-CoV-2 entre los asistentes a un evento masivo en espacio cerrado serían similares a las de los no asistentes, dada la implementación de una estrategia de prevención integral que incluye la prueba de detección de antígenos 3 días antes de concurrir al evento, el uso de mascarillas médicas, y ventilación optimizada.
Métodos La presente prueba prospectiva, abierta, aleatorizada, controlada y de no inferioridad se realizó con los asistentes a un concierto en vivo en un espacio cerrado celebrado en el 29 de mayo de 2021 en París, Francia. Los participantes, de entre 18 y 45 años, reclutados a través de un sitio web dedicado, no tenían comorbilidades, síntomas de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) o contacto reciente con un caso de COVID-19, y habían tenido una prueba de diagnóstico rápido de antígenos negativa en los 3 días anteriores al concierto. Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 2: 1 al grupo experimental (asistentes) o al grupo de control (no asistentes). La secuencia de asignación se generó por computadora mediante bloques permutados de tamaños tres, seis o nueve, sin estratificación. En el momento del evento, el uso de máscara era obligatorio en exteriores e interiores y se impuso un toque de queda a las 2100 horas. Los movimientos en el lugar del concierto fueron dirigidos y controlados por el equipo de seguridad. La ventilación fue suministrada por ocho unidades de tratamiento de aire que trabajaban con aire exterior al 100% y sin aire recirculado. Teniendo en cuenta que estuvieron presentes menos de 5000 participantes durante el evento, la ventilación puede considerarse optimizada. No se requirió distancia física en la sala de concierto. El resultado primario fue el número de pacientes que resultaron positivos para el SARS-CoV-2 mediante la prueba de reacción en cadena de polimerasa (PCR) en la saliva recolectada por ellos mismos 7 días después de la recolección en la población por protocolo (margen de no inferioridad < 0.35%).
Resultados Entre el 11 y el 25 de mayo de 2021, 18 845 personas se registraron en el sitio web dedicado y 10 953 fueron seleccionadas al azar para una visita in situ de preinscripción. Entre 6968 que acudieron a la cita y fueron evaluados, 6678 participantes fueron asignados al azar (4451 fueron asignados para ser asistentes y 2227 para no asistentes; mediana de edad de 28 años; 59% mujeres). Entre los 5864 participantes, 335 (5.7%) habían recibido dos dosis de la vacuna contra el COVID-19 al menos 14 días antes y se consideraron completamente protegidos. El 88% (3917) de los asistentes y el 87% (1947) de los no asistentes cumplieron con los requisitos de seguimiento. La PCR el día 7 fue positivo para 8 de los 3917 asistentes (incidencia observada: 0.20%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.09 a 0.40) y 3 de los 1947 no asistentes (incidencia observada: 0.15%; IC 95%: 0.03 a 0.45). El IC del 95% de la diferencia absoluta de la tasa de positividad entre los grupos de asistentes y no asistentes fue de −0.26% a 0.28%. El límite superior de ese IC del 95% no excedió el margen de no inferioridad preespecificado (0.35%), lo que confirma la no inferioridad. Entre los 14 participantes con prueba de saliva positiva el día 0 y muestra disponible el día 7, ocho (57%; IC 95%: 29 a 82) fueron negativos el día 7, lo que sugiere que se encontraban en una etapa tardía de la infección. Cinco de los 8 asistentes con prueba PCR positivas para el día 7 ya habían sido positivas para PCR el día 0, excluyendo así su contaminación durante el concierto. Después del evento, 6 participantes informaron síntomas leves sugerentes de COVID-19 (cuatro asistentes y dos no asistentes). El cumplimiento general del uso de la máscara, estimado con un algoritmo informático, fue del 91.4% durante las 4 horas del evento.
Conclusiones La participación en un concierto en vivo, en espacio cerrado y sin distanciamiento físico no se asoció con un mayor riesgo de transmisión del SARS-CoV-2, siempre que se implementara una intervención preventiva integral. En el contexto de baja circulación del SARS-CoV-2, es posible contemplar la reanudación de las actividades culturales aplicando adaptaciones del protocolo de salud. En el caso de variantes altamente transmisibles con un período de incubación más corto, se debe mantener el uso de mascarillas. La cobertura de vacunación también podría afectar el control de la circulación viral durante reuniones masivas
Los primeros datos clínicos de los estudios de la vacuna NVX-CoV2373 (Novavax), una vacuna de nanopartículas recombinantes contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) que contiene la glicoproteína espiga de longitud completa de la cepa prototipo más el adyuvante Matrix-M, mostraron que la vacuna era segura y estaba asociada con una respuesta inmune robusta en participantes adultos sanos. Se necesitaban datos adicionales con respecto a la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de esta vacuna en una población más grande. Es una alternativa a las vacunas de ARNm pero no se probó en menores de 18 años. Pero es una oportunidad para salir de una politización inútil de la compra de vacunas, y enarbolar y embanderarse con vacunas Chinas y Rusas o producidas parcialmente en Argentina, o las producidas en EE.UU Moderna, Pfizer y Janssen. Cuando muchos países en el mundo, lo único que quieren es lo que corresponde vacunar a la población. Además, nadie explica como hoy todavía tenemos casi 5 millones de vacunas en las heladeras, salvo la Ciudad de Buenos Aires y San Luis, que vacunan todo lo que les llega sin especular, como debe ser. Parece que los otras provincias especialmente la Provincia de Buenos Aires, guarda vacunas. No llegando a los valores de 500 mil vacunados por día de Lunes a Lunes, sin descanso. Que es lo que necesitamos. Para terminar con la campaña de vacunación, a fines de Septiembre-Octubre. Evaluar si los más expuestos del sistema de salud requieren un refuerzo.
Un total de 15.187 participantes se sometieron a aleatorización, y 14.039 fueron incluidos en la población de eficacia por protocolo. De los participantes, 27,9% tenían 65 años o más, y 44,6% tenían enfermedades coexistentes. Se notificaron infecciones en 10 participantes del grupo de vacunas y en 96 en el grupo placebo, con un inicio de síntomas de al menos 7 días después de la segunda inyección, para una eficacia de la vacuna del 89,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 80,2 a 94,6). No se reportaron hospitalizaciones ni muertes entre los 10 casos en el grupo de vacunas. Cinco casos de infección severa fueron divulgados, que estaban en el grupo del placebo. Un análisis post hoc mostró una eficacia de 86,3% (IC del 95%, 71,3 a 93,5) contra la variante B.1.1.7 (o alfa) y del 96,4% (IC del 95%, 73,8 a 99,5) contra variantes no B.1.1.7. La reactogenicidad fue generalmente leve y transitoria. La incidencia de eventos adversos graves fue baja y similar en los dos grupos.
Un régimen de dos dosis de la vacuna NVX-CoV2373 administrada a participantes adultos confirió una protección del 89,7% contra la infección por SARS-CoV-2 y mostró una alta eficacia contra la variante B.1.1.7.
Se encontró que un régimen de dos dosis de la vacuna NVX-CoV2373 administrada con 21 días de diferencia era seguro y 89.7% efectivo contra covid-19 sintomático causado por variantes B.1.1.7 y no B.1.1.7. El momento de los casos acumulados en este ensayo permitió una evaluación post hoc de la eficacia de la vacuna contra cepas que incluían la variante B.1.1.7, que ahora está circulando ampliamente fuera del Reino Unido y era la cepa más extendida notificada en los Estados Unidos en el momento de este informe.15 (Cuadro S5). Se sabe que esta variante es más transmisible y está asociada con una tasa de letalidad más alta que las cepas anteriores.7 La eficacia de la vacuna fue mayor que la asociada con la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) (70,4%) en un ensayo de fase 2-3 más pequeño.16
Aunque el ensayo no fue potenciado para evaluar la eficacia de todas las cepas circulantes de SARS-CoV-2, es tranquilizador que se haya demostrado una eficacia sustancial contra todas las cepas que se detectaron en los participantes del ensayo. En particular, la estimación de eficacia de 96.4% contra las cepas no B.1.1.7 (la mayoría de las cuales fueron la cepa prototipo17) es similar a la eficacia del 95,0% notificada contra esta cepa para la vacuna contra el ARN mensajero (ARNm) BNT161b2 (BioNTech/Pfizer) y la eficacia del 94,1% para la vacuna contra el ARNm-1273 (Moderna).3,4 La eficacia de la vacuna también fue mayor que la notificada para las vacunas de vectores adenovirales.5,6 Por último, como se evalúa en otra parte,18 la vacuna NVX-CoV2373 también ha mostrado eficacia frente a la variante B.1.351, aunque a un nivel inferior (51,0%) que se ha mostrado para las cepas B.1.1.7 y no B.1.1.7.
La prevención de enfermedades graves (incluida la hospitalización, el ingreso en cuidados intensivos y la muerte) es un objetivo importante de un programa de vacunación, y el régimen de dos dosis de la vacuna NVX-CoV2373 mostró una eficacia muy alta contra este punto final, similar a la reportada para otras vacunas covid-19 autorizadas.3-6 Además, aunque este ensayo no fue diseñado para evaluar la eficacia de la vacuna después de una dosis única, NVX-CoV2373 proporcionó niveles de protección después de la primera dosis en un rango similar a los de otras vacunas covid-19.3-6 El perfil de seguridad favorable que se observó durante los estudios de fase 1-2 de NVX-CoV2373 se confirmó en este ensayo de fase 3. La reactogenicidad fue generalmente leve o moderada, y las reacciones fueron menos comunes y más leves en los participantes mayores y más frecuentes después de la segunda dosis. La sensibilidad y el dolor en el lugar de la inyección, la fatiga, el dolor de cabeza y el dolor muscular fueron los eventos adversos locales y sistémicos más comúnmente informados. La incidencia de eventos adversos graves fue similar en los grupos de vacunas y placebo (0,5% en cada uno), y no se atribuyó ninguna muerte a la recepción de la vacuna.
Lean Healthcare es la aplicación de ideas “lean” en el cuidado de la salud para minimizar el desperdicio con la mejora continua del proceso. Aprenda a utilizar Lean para mejorar la satisfacción del paciente y los resultados de la atención al tiempo que reduce los costos.
El concepto de manufactura esbelta, magra, estabilizada o Lean se convirtió en un fenómeno global en la década de 1990 después del libro enormemente popular de Womack, que describe su linaje con el fabricante de automóviles japonés Toyota [ 29 , 77 ].
En las operaciones de fabricación, es bien sabido que un sistema esbelto es capaz de manejar fluctuaciones considerables en la demanda de los clientes. Toyota Motor Company había introducido con éxito herramientas y técnicas lean en sus plantas y había documentado sus esfuerzos. Desde entonces, estos han sido ampliamente aceptados y aplicados en la industria y los servicios [ 69].
Dentro del sector de servicios, la atención médica es un contribuyente significativo a la economía de varios países. Los sistemas de prestación de servicios de salud consisten en varios procesos necesarios para mantener o mejorar las condiciones físicas o mentales de los seres humanos, comprometidas debido a una enfermedad o lesión. Los procesos se denominan curativos y tienen como objetivo tratar a los pacientes, prevenir enfermedades y rehabilitarlos para la atención postratamiento [ 38 ].
Los servicios de salud varían significativamente en términos de calidad y accesibilidad según la población, los ingresos y la ubicación [ 20 ]. La mayor demanda de servicios sanitarios hace que sea fundamental revisar los procesos sanitarios para mejorar su rendimiento [ 5 ].
Este artículo que se transcribe a continuación apareció en NEJM Catalyst antes del lanzamiento de la revista NEJM Catalyst Innovations in Care Delivery.
Catalizador NEJM 27 de abril de 2018
El cuidado de la salud Lean es la aplicación de ideas “esbeltas”, magras, estabilizadas, en los centros de salud para minimizar el desperdicio en cada proceso, procedimiento y tarea a través de un sistema continuo de mejora. Utilizando principios lean, todos los miembros de la organización, desde los médicos hasta el personal de operaciones y administración, se esfuerzan continuamente por identificar áreas de desperdicio y eliminar cualquier cosa que no agregue valor para los pacientes.
Para encontrar nuevas soluciones al crecimiento insostenible del 5,5% anual proyectado en el gasto nacional en salud , los miembros de la industria de la salud han estado aplicando los Principios de Manufactura Esbelta para ayudar a controlar los costos y agregar valor para los pacientes. Un área de enfoque es aumentar la satisfacción del “cliente” (pacientes y pagadores) y hacerlo de manera rentable. Debido a que eliminar el desperdicio en todos los niveles de una organización es fundamental para los principios lean, y debido a que el «pensamiento Lean» requiere la participación de todos los miembros del equipo de una organización para tener éxito, se integra profundamente en la cultura, lo que resulta en innovación en todos los niveles. . Al implementar la atención médica ajustada, las organizaciones también están mejorando la satisfacción del paciente a medida que las decisiones y los procesos se centran cada vez más en el paciente.
Lean Six Sigma en el cuidado de la salud
Aunque a veces se confunden, Lean y Six Sigma a menudo se usan en conjunto en la atención médica y otras industrias para crear mejoras, pero lo hacen de diferentes maneras. Six Sigma es un sistema basado en métricas que se utiliza para reducir los errores médicos y eliminar los defectos de los procesos involucrados en la prestación de la atención. Ambas metodologías se esfuerzan por optimizar las operaciones y aumentar el valor para los pacientes. Sin embargo, mientras que Lean se enfoca en eliminar el desperdicio , Six Sigma busca reducir la variación al disminuir los defectos a una medida estadística específica. En las últimas dos décadas, los dos sistemas se han combinado en el proceso de mejora híbrido llamado «Lean Six Sigma».
Las organizaciones que están instituyendo principios lean en el cuidado de la salud, como Virginia Mason, creadoras del Virginia Mason Production System (VMPS) , argumentan que Lean es el mejor enfoque general para la mejora en el cuidado de la salud porque valora a todos los miembros del equipo de atención al paciente y puede ser implementado por cualquier persona. A diferencia de Six Sigma, Lean no requiere métodos estadísticos avanzados, capacitación costosa o plataformas y sistemas costosos. Más importante aún, los valores lean se pueden aplicar gradualmente en un viaje continuo hacia la atención médica basada en valores . Cada episodio de atención y cada interacción con el paciente representan oportunidades para cultivar valor y reducir el desperdicio.
Metodología ajustada en el cuidado de la salud: elimine los «ocho desperdicios»
Los desperdicios en los procesos que ejecutamos son ocho, reducir los tiempos de espera, el movimiento innecesario de cosas o personas-pacientes-equipo de salud, el sobrestock, minimizar los inventarios, hacer las cosas mal en calidad, sobreutilizar, sobreprestar, no escuchar a las personas.
Taiichi Ohno de Toyota, el creador de los principios lean, describió siete áreas de desperdicio que ocurren en todas las industrias. (Toyota identificó más tarde el octavo desperdicio). Puede parecer contrario a la intuición aplicar lo que ha funcionado en la fabricación en un entorno hospitalario, pero al implementar lean en el cuidado de la salud y revisar los procesos y sistemas a través de la lente de los ocho desperdicios, las organizaciones pueden potencialmente:
Reducir el tiempo de espera / inactividadDe acuerdo con los principios lean, cada vez que se requiere que los pacientes o los empleados estén en espera, se produce un desperdicio. Los pacientes sentados en las áreas de espera, las reuniones estancadas para los que llegan tarde, las listas de espera de citas y los equipos inactivos de alta tecnología son áreas que representan oportunidades para que las organizaciones de atención médica aprovechen la creatividad y la imaginación de sus equipos para reducir el desperdicio.
Minimizar el inventario El inventario representa el capital inmovilizado y el costo de almacenamiento. Los suministros y medicamentos excedentes, el equipo superfluo, los datos extraños o las reservas de formularios preimpresos se traducen en desperdicio de inventario. Además, el inventario excesivo aumenta el riesgo de pérdida por robo o obsolescencia. Se puede capacitar a los empleados de toda la organización para que reconozcan el inventario excesivo y encuentren formas novedosas de reducirlo.
Erradicar defectos para mejorar la calidad de la atención y aumentar el reembolso Las fallas del proceso o del sistema, los errores médicos y los diagnósticos erróneos son ejemplos de desperdicio de defectos en la atención médica. Las afecciones adquiridas en la atención médica, como coágulos de sangre e infecciones, errores de medicación o quirúrgicos , readmisiones evitables, reacciones alérgicas evitables, registros médicos incompletos o erróneos, todos ilustran el desperdicio de defectos en la atención médica. A medida que los pagadores avanzan hacia modelos de pago por desempeño que recompensan / penalizan los resultados, las organizaciones pueden aprovechar los principios lean para movilizar a cada empleado para erradicar el desperdicio de defectos y mejorar la calidad para impactar positivamente en los resultados y, lo más importante, para evitar errores.
Transporte: disminuya el movimiento de pacientes, suministros y equipos para mejorar el flujo de pacientes El transporte de desechos en la atención médica implica el traslado innecesario de personas, suministros y equipos médicos. Transportar a los pacientes a diferentes departamentos y correr para recolectar suministros también aumenta el riesgo de lesiones del paciente o del cuidador (desperdicio de defectos) y genera retrasos en la atención (desperdicio de espera). El pensamiento esbelto se puede utilizar para analizar el movimiento del paciente y del cuidador en las instalaciones del hospital para ahorrar tiempo, reducir las lesiones y mejorar el flujo de pacientes .
Evite lesiones y ahorre tiempo reduciendo el movimientoEl desperdicio en movimiento ocurre cuando los trabajadores del hospital realizan movimientos dentro de su espacio de trabajo que no agregan valor para los pacientes. Estirarse o agacharse para buscar suministros y equipos de uso frecuente, caminar más debido a un diseño deficiente del edificio o traslados de pacientes no ergonómicos entre camas, sillas de ruedas o mesas de operaciones son casos potenciales de desperdicio de movimiento.
Maximice los recursos minimizando la sobreproducción de atención médicaEl desperdicio de sobreproducción implica redundancias, crear demasiado de algo o crearlo en momentos inapropiados. La preparación de medicamentos para un paciente dado de alta, la duplicación de pruebas o la prolongación de la estadía en el hospital más allá de la necesidad médica son ejemplos de sobreproducción que las organizaciones de atención médica pueden abordar.
Eliminar los desechos del procesamiento excesivo El procesamiento excesivo ocurre cuando se realiza un trabajo innecesario para tratar a los pacientes. Pruebas innecesarias, completar diferentes formularios con la misma información y realizar la entrada de datos en más de un sistema son ejemplos. Cuando el tiempo, el esfuerzo y los recursos no se suman a la calidad de la atención o no mejoran los resultados del paciente, tiene el potencial de cambiarse o eliminarse a través del análisis lean. Al ver todos los procesos a través de la lente de la atención médica ajustada, el personal puede ayudar a identificar procesos repetitivos, redundantes o poco valiosos para ahorrar tiempo y dinero.
Comprenda cómo el desperdicio de la atención médica conduce a un potencial humano desaprovechado: el pináculo del desperdicio en la atención médica Cuando el tiempo de los trabajadores es consumido por cualquiera de los anteriores, no pueden usarlo para aprovechar su creatividad y talento para el trabajo que promueve la atención al paciente y operaciones optimizadas. El desperdicio en la atención médica resta tiempo que los empleados podrían usar para actividades educativas, entablar relaciones con los pacientes o implementar mejoras basadas en sistemas. Adoptar una cultura esbelta no solo conduce a mejoras en la calidad de la atención y reduce los costos, sino que también conduce a una mejor moral y compromiso de los empleados.
Ejemplos de Lean Healthcare
Mejorar la satisfacción del paciente, programar citas, disminuir el trabajo de horas extra, procesar el papeleo y aumentar los ingresos de la clínica son solo algunas de las áreas en las que los hospitales y otras instalaciones de atención médica están implementando principios lean. Aquí se destacan algunos ejemplos interesantes de atención médica ajustada:
Habitaciones de pacientes rediseñadas En ThedaCare , los suministros, los medicamentos y los sistemas de mantenimiento de registros electrónicos se trasladaron a las habitaciones de los pacientes, lo que permitió a las enfermeras dedicar un 70% más de su tiempo a los pacientes. Además, se mejoró la seguridad del paciente al equipar las salas con elevadores de techo, camas con alarmas y básculas, y otros equipos.
Inspecciones de carros de emergencia Nicklaus Children’s Hospital redujo los tiempos de inspección de carros de emergencia de tres horas a diez minutos mediante la optimización visual y la reducción del exceso de suministros y equipos.
Programación ajustada: citas para madres y recién nacidos para atención posparto La Clínica Eastside de Denver Health experimentó una gran cantidad de ausencias para los controles posparto maternos debido a las barreras del transporte y los largos tiempos de espera en las citas. Para resolver este dilema y promover la atención centrada en el paciente, la clínica combinó las citas de la madre y el bebé en una. El resultado fue una disminución de las ausencias de más del 50% a solo el 15%.
Sistema de Alerta de Seguridad del Paciente (PSA) Una de las numerosas iniciativas de Virginia Mason es su Sistema de Alerta de Seguridad del Paciente (PSA) a través del cual todo el personal debe informar posibles problemas de seguridad del paciente. Las inquietudes comunicadas se investigan rápidamente y las intervenciones se implementan con prontitud. Debido a este sistema, las reclamaciones de responsabilidad en Virginia Mason disminuyeron en un 74% de 2005 a 2015.
Implementar los principios Lean en la atención médica
Desde que los primeros pioneros compartieron sus aprendizajes en la Cumbre Global Lean Healthcare en 2007, cada vez más organizaciones de atención médica han implementado métodos Lean en su misión de controlar los costos al tiempo que mejoran la calidad y los resultados de la atención. La aplicación de los conceptos desarrollados en la fabricación a la atención médica ha requerido un enfoque reflexivo para adaptar estas innovaciones al entorno hospitalario.
Los líderes de la atención médica aprecian las perspectivas de los médicos de primera línea para brindar nuevos conocimientos. Todos en la organización aprenden a preguntar: ¿Esto agrega valor para el paciente?
Al aplicar los principios lean en el cuidado de la salud, las organizaciones aprovechan un conjunto de herramientas para implementar el cambio. El foco pasa a ser la eliminación de pasos y procesos que no contribuyen a la satisfacción del paciente y a una atención superior. Los líderes de la atención médica aprecian las perspectivas de los médicos de primera línea para brindar nuevos conocimientos. Todos en la organización aprenden a preguntar: «¿Esto agrega valor para el paciente?» Según Gary Kaplan , director ejecutivo de Virginia Mason Health System, implementar el cambio requiere que los líderes vayan más allá de la lean y creen un «sentido de urgencia», desarrollen una «visión compartida», «alineen las expectativas» y demuestren un «liderazgo visible y comprometido». De esta manera, las organizaciones están utilizando lean para aprovechar de manera efectiva el capital intelectual colectivo de todos los miembros de su equipo para maximizar el valor para los pacientes y desacelerar la trayectoria de costos insostenibles de la atención médica.
Este análisis lo publique el 27 de octubre lo re-instaló para que se vea su vigencia y lo apropiado del análisis oportuno. Luego de algunas dudas, y controversias, los países de Europa y EE UU impulsan el comienzo de la aplicación de la tercer dosis. Esto nos lleva a indagar fuertemente los porqué, con qué, cuándo y a quién, por ello les ofrezco lo que hicieron en otros países, para que saquemos nuestras propias conclusiones. Recordando que si hicimos las cosas mal, porque vamos a tener buenos resultados.
Reino Unido
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible?
El Reino Unido ha dicho que espera implementar refuerzos para los más vulnerables. La primera etapa incluiría a los inmunocomprometidos; los que viven en residencias de ancianos; adultos mayores de 70 años; y personas consideradas clínicamente extremadamente vulnerables, así como trabajadores de la salud y de atención social de primera línea.
La segunda etapa abarcaría a adultos de 50 años o más; los contactos domésticos de personas inmunocomprometidas; y adultos de 16 a 49 años que se encuentren en un grupo de riesgo de coronavirus.
Sin embargo, la luz verde final para el programa debe provenir del Comité Conjunto de Vacunación e Inmunización, un grupo de expertos independientes que asesoran al gobierno sobre las vacunas.
¿Cuándo comienza la implementación?Tendrá lugar a partir de octubre.
¿Qué vacunas se utilizarán? Pfizer y Oxford.
Estados Unidos
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible?
La administración del presidente Joe Biden ha recomendado una dosis de refuerzo ocho meses después de completar la primera ronda de vacunación. Esto actualmente solo se aplica a las personas que han recibido vacunas de Moderna o BioNTech / Pfizer, pero se espera que también ofrezcan refuerzos a las personas que han recibido la vacuna johnson & johnson de una sola inyección.
La decisión está supeditada a la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y a una revisión por parte del comité asesor de vacunas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
¿Cuándo comienza la implementación?
comenzo la semana del 20 de septiembre.
¿Qué vacunas se utilizarán?
Actualmente, solo se utilizarán vacunas de ARNm.
Austria
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible?
Austria dijo que se ofrecerá una vacuna de refuerzo de seis a nueve meses después del primer curso de vacunación a los residentes de hogares de ancianos; personas de 65 años o más; aquellos con ciertas enfermedades que los ponen en mayor riesgo de COVID-19 grave; y cualquier persona que haya recibido una inyección de Johnson & Johnson o Oxford/AstraZeneca como vacuna inicial. Todos los demás mayores de 18 años pueden recibir una tercera vacuna de nueve a 12 meses después de su última dosis.
¿Cuándo comienza la implementación?
Las personas podrán presentarse a partir del 17 de octubre, pero el ministro de Salud, Wolfgang Mückstein, ha dicho que para algunos grupos, como las personas inmunocomprometidas, podrían recibir una tercera dosis antes después de consultar con su médico.
¿Qué vacunas se utilizarán? Vacunas de ARNm de BioNTech/Pfizer o Moderna.
Bélgica
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible?
Bélgica anunció el pasado 18 de agosto que daría refuerzos a los inmunodeprimidos,un grupo que está formado por entre 300.000 y 400.000 personas. Se trata de personas que, por ejemplo, son VIH positivas y tienen recuentos bajos de CD4; pacientes con cáncer de la sangre; y personas que han tenido un trasplante de órganos.
¿Cuándo comienza la implementación?
El otoño, con los elegibles siendo invitados automáticamente en función de sus registros de su compañía de seguros y médico.
¿Qué vacunas se utilizarán?
Vacunas de ARNm de BioNTech/Pfizer o Moderna.
Bulgaria
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Bulgaria no ha decidido si ofrecerá terceras dosis. Bogdan Kirilov, de la Agencia Búlgara de Medicamentos, indicó el 16 de agosto que estaban esperando una recomendación oficial de la Agencia Europea de Medicamentos, que se espera dentro de unas semanas.
Croacia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? El jefe del Instituto Croata de Salud Pública ha dicho que es probable que se necesite una tercera dosis,pero el país aún no ha anunciado planes formales para un programa de refuerzo.
Chipre
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Chipre aún no tiene planes de proporcionar vacunas de refuerzo, aunque un miembro de la junta asesora de coronavirus de la nación dijo esta semana que es probable que se necesiten refuerzos, especialmente para los ancianos y los grupos vulnerables. El país está a la espera de las recomendaciones de los grupos internacionales de salud.
República Checa
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? La República Checa sabrá si usar terceras dosis para fines de agosto, ya que aún no hay suficientes datos para decidir, según el ministro de Salud, Adam Vojtěch. Los expertos dicen que es probable que las personas mayores, con enfermedades crónicas e inmunocomprometidas necesiten una tercera inyección pronto.
Hasta ahora, el país solo considera que los pasaportes de vacunación, actualmente requeridos para ir al gimnasio y restaurantes, son válidos durante nueve meses después de una segunda dosis. Esto significa que después de nueve meses, las personas que se vacunan tendrán que mostrar una prueba negativa o prueba de que tuvieron COVID-19 en los últimos seis meses. El ministerio, sin embargo, está considerando dar terceras vacunas o extender la validez del pasaporte a un año y medio, según los medios locales.
Dinamarca
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Dinamarca aún no ha decidido si dará vacunas de refuerzo, aunque los expertos en enfermedades infecciosas dicen que el país tendrá que decidir en el otoño.
Estonia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Hasta ahora, los funcionarios estonios dijeron que no hay pruebas suficientes para administrar terceros disparos. La jefa del Consejo Asesor Científico de la nación, Irja Lutsar, dijo que el país esperará los datos de los ensayos clínicos antes de seguir los pasos de Israel y Estados Unidos.
Finlandia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Finlandia decidirá si ofrece una tercera vacuna a finales de agosto. Los expertos dicen que las terceras dosis son probables, pero no están seguros de cuándo, posiblemente a finales de este año o principios del próximo.
Francia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Francia está lista para ofrecer una tercera dosis a los ancianos y a los más vulnerables, pero el presidente Emmanuel Macron dijo el 5 de agosto que no se había tomado la decisión de ofrecer un refuerzo a la población en general.
¿Cuándo comienza la implementación? Se espera que comience en las primeras semanas de septiembre.
¿Qué vacunas se utilizarán? Se espera que las vacunas de ARNm de BioNTech / Pfizer o Moderna se usen independientemente de cuál fue la primera dosis de una persona.
Alemania
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Alemania está lista para ofrecer una vacuna de refuerzo a las instalaciones donde viven los grupos vulnerables; los ancianos; y los que están inmunodeprimidos. Todas las personas vacunadas con las vacunas de Oxford/AstraZeneca o Johnson & Johnson también serán elegibles para una tercera dosis.
¿Cuándo comienza la implementación? Enseptiembre, pero en Baviera, las citas de refuerzo ya están disponibles.
¿Qué vacunas se utilizarán? Vacunas de ARNm de BioNTech/Pfizer o Moderna.
Grecia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Grecia no ha anunciado ningún plan para terceras dosis, y la presidenta del Comité Nacional de Vacunación, Maria Theodoridou, dijo el 16 de agosto que aún no hay suficientes datos que indiquen la necesidad de un refuerzo en la población general. También señaló el llamado de la OMS para una moratoria sobre los refuerzos. Sin embargo, el comité está evaluando los datos disponibles, con Theodoridou destacando las cifras que sugieren que puede ser necesaria una tercera dosis para los inmunocomprometidos.
Hungría
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Hungría está ofreciendo una tercera dosis a cualquiera que quiera una, siempre y cuando el refuerzo sea al menos cuatro meses después de su última dosis. Pero el director médico del país está alentando particularmente a los ancianos, aquellos con una enfermedad crónica o aquellos que están inmunocomprometidos a presentarse.
¿Cuándo comienza la implementación? Las vacunas de refuerzo han estado disponibles desde principios de agosto.
¿Qué vacunas se utilizarán? La decisión sobre qué vacuna administrar será tomada por el médico que administra la inyección, pero el gobierno ha emitido una guía oficial que pide un enfoque de mezcla y combinación. Eso significa que si alguien recibió una vacuna de vector viral fabricada por Oxford / AstraZeneca, Johnson & Johnson o Sputnik V, ahora recibe una vacuna de ARNm o una vacuna inactivada, como la de Sinopharm. Si recibieron una vacuna de ARNm como BioNTech / Pfizer, el consejo oficial recomienda una vacuna viral-vector o inactivada para la vacuna de refuerzo.
Irlanda
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Irlanda planea ofrecer terceras dosis a mayores de 80 años; residentes de centros de atención de 65 años o más; trabajadores de la salud; y personas con ciertas afecciones médicas. Las personas de 60 a 79 años son las siguientes en la lista, pero el gobierno ha dicho que aún se están evaluando decisiones sobre a quién se le debe ofrecer un refuerzo después del primer grupo.
¿Cuándo comienza la implementación? Irlanda no ha anunciado oficialmente la fecha en que comenzaría lacampaña, y el gobierno indicó que las vacunas de refuerzo podrían ofrecerse junto con una vacuna contra la gripe a partir de septiembre u octubre.
¿Qué vacunas se utilizarán? El gobierno no ha establecido formalmente qué vacunas se utilizarán, pero el jefe del servicio de salud ha dicho que el gobierno está deteniendo más entregas de las vacunas de Oxford / AstraZeneca y Johnson & Johnson, según el Belfast Telegraph.
Italia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Italia aún no ha establecido su plan para las dosis de refuerzo. En un artículo publicado por Corriere Della Sera el 19 de agosto, Giovanni Rezza, epidemiólogo del Ministerio de Salud, escribió que necesitan mirar la información de manera granular y que no pueden hacer recomendaciones generales. La decisión final dependerá de los grupos de riesgo individuales.
Letonia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Letonia ha dicho que no es posible determinar si se necesitarán dosis de refuerzo, pero el gobierno está comprando vacunas para garantizar que se puedan administrar refuerzos en los próximos dos años.
Lituania
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Lituania ha autorizado una tercera dosis para pacientes inmunocomprometidos,y este grupo puede recibir un refuerzo 180 días después de su segunda dosis. El Ministerio de Salud ha dicho que es probable que otras personas que quieran una tercera dosis sean elegibles en el cuarto trimestre.
¿Cuándo comienza la implementación? Comenzó a principios de agosto.
¿Qué vacunas se utilizarán? Solo BioNTech / Pfizer se está utilizando como refuerzo en este momento.
Luxemburgo
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Las personas inmunocomprometidas son el único grupo al que se les da la oportunidad de recibir una vacuna de refuerzo en Luxemburgo, y aún no hay un plan para abrir la oferta a la población en general. Pero el gobierno ha dicho que está considerando una vacuna para personas mayores de cierta edad o para personas que viven en hogares de ancianos.
¿Cuándo comienza la implementación? El despliegue para las personas inmunocomprometidas ya ha comenzado.
¿Qué vacunas se utilizarán? El Consejo Superior de Enfermedades Infecciosas ha recomendado vacunas de ARNm.
Malta
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Malta planea administrar una tercera dosis a las personas inmunocomprometidas y a los ancianos que viven en hogares de ancianos.
¿Cuándo comienza la implementación? El lanzamiento del refuerzo tendrá lugar a mediados de septiembre.
¿Qué vacunas se utilizarán? El gobierno aún no ha establecido qué vacunas se utilizarán.
Países Bajos
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? El gobierno holandés pidió a su consejo de salud que asesore sobre si debe proporcionar una tercera dosis de la vacuna de BioNTech / Pfizer, y espera tener una respuesta a mediados de septiembre. Cuando se le preguntó al consejo en junio, dijo que era «plausible» que eventualmente se ofreciera un refuerzo. La mayoría del público holandés también apoya dar una tercera oportunidad, pero el 47 por ciento dijo que preferiría que esas vacunas fueran a otros países necesitados primero.
Polonia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Polonia no se ha decidido. A principios de agosto, el consejo médico del país dijo que estaba estudiando la posibilidad de dar una tercera oportunidad a las personas vulnerables, pero el ministro de salud del país, Adam Niedzielski, dijo que la investigación aún no apoyaba hacerlo. «Estoy tratando de sopesar cuánto hay valor agregado para la salud pública y cuánto está en el interés de las compañías farmacéuticas dispuestas a vender más», dijo Niedzielski.
Portugal
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? La ministra de Salud portuguesa, Marta Temido, dijo el jueves que el país está esperando la recomendación de la EMA sobre las terceras dosis de la vacuna antes de tomar una decisión.
Rumania
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Rumanía decidirá en septiembre si ofrece terceras vacunas a las personas en riesgo, incluido el personal médico y los trabajadores sociales; personas con enfermedades crónicas; y los ancianos mayores de 65 años. Valeriu Gheorghiță, coordinador de la campaña de vacunación del país, dijo que es «muy probable» que el país lo haga, ya que la variante Delta aumenta las infecciones.
Eslovaquia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Eslovaquia se está preparando para preparar una tercera inyección, pero fue considerada «prematura» este verano por Martin Pavelka, epidemiólogo del Ministerio de Salud.
Eslovenia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Eslovenia está administrando terceras dosis a personas vulnerables, un grupo que incluye receptores de trasplantes de órganos, personas inmunocomprometidas y pacientes con afecciones crónicas.
¿Cuándo comienza la implementación? El lanzamiento comenzó este verano. Las personas tienen que esperar al menos cuatro semanas entre recibir su segunda vacuna y la tercera.
¿Qué vacunas se utilizarán? Solo vacunas de ARNm.
España
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? España dijo esta semana que estaba esperando una recomendación de la EMA sobre si ofrecer terceras inyecciones. «Respecto al tema de las terceras dosis, hay que evitar introducir nuevas polémicas y dejar que los técnicos de la presentación trabajen con la evidencia existente», dijo a El Mundoel consejero de Sanidad de Asturias, Pablo Ignacio Fernández Muñiz.
Suecia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Suecia ha anunciado un programa de refuerzo para las personas que están en riesgo de enfermedad grave por el virus, como los ancianos.
¿Cuándo comienza la implementación? El despliegue para personas vulnerables comenzará este otoño. Sin embargo, la Agencia Sueca de Salud Pública ha dicho que espera que se administre una tercera dosis a la mayoría de los adultos solo el próximo año.
¿Qué vacunas se utilizarán? La Agencia Sueca de Salud Pública ha dicho que en los próximos años las vacunas probablemente se llevarán a cabo utilizando vacunas de ARNm o «posiblemente» una vacuna adyuvante basada en proteínas (como las vacunas de Novavax y Sanofi, ambas aún en desarrollo).
Israel
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? Israel fue el primer país en recomendar refuerzos y actualmente los ofrece a cualquier persona que tenga al menos 50 años de edad y personas en riesgo de enfermedad grave por coronavirus, así como a prisioneros y guardias.
¿Cuándo comienza la implementación? Israel comenzó a ofrecer refuerzos a las personas inmunocomprometidas en julio.
¿Qué vacunas se utilizarán? Israel ha confiado en las vacunas de BioNTech / Pfizer para su lanzamiento, pero se espera que comience a usar Moderna para la primera y segunda dosis, lo que podría traducirse en que Moderna también se use como refuerzo.
Serbia
¿Ya ha anunciado refuerzos y, de ser así, quién es elegible? El país recomienda específicamente una tercera inyección a las personas inmunocomprometidas y a los ancianos, pero cualquier persona que haya sido vacunada hace al menos seis meses puede recibir una tercera inyección, según la AFP.
¿Cuándo comienza la implementación? Los jabs de refuerzo comenzaron a mediados de agosto.
¿Qué vacunas se utilizarán? Los serbios pueden elegir qué vacuna quieren, independientemente de sus vacunas anteriores. El país ofrece una amplia variedad de jabs de Rusia, China y compañías occidentales.
Inmunogenicidad, seguridad y reactogenicidad de la vacunación primaria COVID-19 heteróloga que incorpora vacunas de ARNm, vector viral y adyuvantes de proteínas en el Reino Unido (Com-COV2): un ensayo simple ciego, aleatorizado, de fase 2, de no inferioridad
Nota Propia: Este trabajo es importante porque genera evidencia sobre la posibilidad de usar esquemas mixtos, e incorporar una vacuna de nano partículas que por sus características pueden almacenarse en condiciones que favorecen su logística, mostrando resultados similares que con las vacunas de ARNm en este ensayo simple ciego de no inferioridad. Dando a la humanidad otra alternativa. Deberemos pensar en cada uno de nuestros países de estas opciones similares cuales están disponibles y nos permiten inmunizar a la población y evitar la propagación y prolongación de la pandemia.
Dada la importancia del uso flexible de diferentes vacunas COVID-19 dentro del mismo programa para facilitar el despliegue rápido, estudiamos programas de mixtos que incorporan una vacuna con vector adenoviral (ChAdOx1 nCoV-19 [ChAd], AstraZeneca), dos vacunas de ARNm (BNT162b2 [ BNT], Pfizer-BioNTech y mRNA-1273 [m1273], Moderna) y una vacuna de nanopartículas que contiene glucoproteína de pico de SARS-CoV-2 y adyuvante Matrix-M (NVX-CoV2373 [NVX], Novavax).
Com-COV2 es un ensayo simple ciego, aleatorizado, de no inferioridad en el que se asignaron al azar adultos de 50 años o más, previamente inmunizados con una dosis única de ChAd o BNT en la comunidad (en bloques aleatorios de tres y seis). dentro de estas cohortes en una proporción de 1: 1: 1 para recibir una segunda dosis por vía intramuscular (8-12 semanas después de la primera dosis) con la vacuna homóloga, m1273 o NVX.
El criterio de valoración principal fue el cociente de la media geométrica (GMR) de las concentraciones séricas de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 medidas por ELISA en programas heterólogos versus homólogos a los 28 días después de la segunda dosis, con un criterio de no inferioridad de GMR por encima de 0 · 63 para el 98 · 75% CI unilateral.
El análisis principal se realizó en la población por protocolo, que era seronegativa al inicio del estudio. Se realizaron análisis de seguridad para todos los participantes que recibieron una dosis de la vacuna del estudio.
Interpretación
La segunda dosis heteróloga con m1273, pero no NVX, aumentó la reactogenicidad sistémica transitoria en comparación con los esquemas homólogos. Varias vacunas son apropiadas para completar la inmunización primaria después del cebado con BNT o ChAd, lo que facilita el despliegue rápido de vacunas a nivel mundial y respalda el reconocimiento de dichos programas para la certificación de vacunas.
La pandemia de COVID-19 que comenzó en 2019 ha provocado más de 5 millones de muertes hasta la fecha.1 Al 20 de octubre de 2021, más de 3 mil millones de personas en todo el mundo habían recibido al menos una dosis de la vacuna contra el SARS-COV-2, pero solo el 28% de las personas en los países de bajos ingresos.1 Aunque ahora hay 24 vacunas diferentes aprobadas en todo el mundo, los problemas de fabricación, la escasez de materias primas y los aumentos repentinos de infecciones han provocado interrupciones y retrasos en la cadena de suministro.2, 3, 4La aparición de nuevos problemas de seguridad con las vacunas disponibles provocó cambios en la política de despliegue de vacunas. A principios de 2021, varios países implementaron restricciones de edad para la vacuna ChAdOx1 n-CoV-19 (AstraZeneca, en lo sucesivo denominada ChAd) después de la aparición de trombocitopenia y trombosis inducidas por la vacuna, y pausas recientes en la inmunización de jóvenes con vacunas de ARNm debido a las preocupaciones sobre la miocarditis.5, 6, 7, 8
Dichos cambios han interrumpido los planes de implementación y tienen el potencial de hacerlo en el futuro. Además, las preocupaciones sobre la disminución de la inmunidad a las vacunas y la posibilidad de que los programas existentes protejan contra las nuevas variantes preocupantes del SARS-CoV-2 han generado dudas sobre la optimización de los programas de vacunación.9
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
La mayoría de los países de ingresos altos han vacunado a sus poblaciones adultas con un ciclo primario de vacuna COVID-19, pero el despliegue sigue siendo bajo en las regiones de ingresos más bajos.
Los cronogramas de refuerzo primario heterólogo son una medida que podría mejorar la flexibilidad de implementación y mejorar el acceso a las vacunas. La evidencia que respalda el uso de horarios mixtos está evolucionando rápidamente.
Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados entre el inicio de la base de datos y el 20 de octubre de 2021 utilizando los términos “(COVID) AND (heterologous) AND (vaccin *) NOT (BCG)” sin restricciones de idioma. Se realizó una búsqueda adicional en el servidor de preimpresión medRxiv.
Hay pocos ensayos controlados aleatorios que examinen esquemas heterólogos, pero muchos estudios observacionales. Los esquemas heterólogos estudiados incluyeron: ChAdOx1 nCoV-19 (ChAd) / BNT162b2 (BNT), BNT / ChAd, ChAd / mRNA-1273, Ad26 / Ad5, ChAd / BBV152, Coronavac / ChAd, Coronavac / Convidecia y Ad26 / BNT. Cuando se incluyó un comparador homólogo, la reactogenicidad pareció incrementada en el refuerzo heterólogo, pero fue tolerada. No se identificaron problemas de seguridad en ningún estudio.
Los esquemas heterólogos fueron inmunogénicos, con un refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd que indujo concentraciones más altas de anticuerpos neutralizantes en comparación con el ChAd homólogo.
El refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd indujo una respuesta de células T superior a la de los comparadores homólogos.
La estimulación vectorizada por adenovirus después de la preparación inactivada parece mejorar la inmunogenicidad sobre la de la estimulación inicial inactivada. Los esquemas heterólogos fueron inmunogénicos, con un refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd que indujo concentraciones más altas de anticuerpos neutralizantes en comparación con el ChAd homólogo.
El refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd indujo una respuesta de células T superior a la de los comparadores homólogos. La estimulación vectorizada por adenovirus después de la preparación inactivada parece mejorar la inmunogenicidad sobre la de la estimulación inicial inactivada. Los esquemas heterólogos fueron inmunogénicos, con un refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd que indujo concentraciones más altas de anticuerpos neutralizantes en comparación con el ChAd homólogo. El refuerzo de ARNm después del cebado de ChAd indujo una respuesta de células T superior a la de los comparadores homólogos. La estimulación vectorizada por adenovirus después de la preparación inactivada parece mejorar la inmunogenicidad sobre la de la estimulación inicial inactivada.
Valor agregado de este estudio
Estos datos son los primeros de un ensayo controlado aleatorio de vacunas COVID-19 de refuerzo de ARNm heterólogo y refuerzo de subunidades de proteínas. Hemos demostrado que la reactogenicidad en el refuerzo aumenta constantemente en programas heterólogos versus homólogos de vacunas de ChAd y ARNm, pero no aumenta con el refuerzo de NVX-CoV2373 (NVX) después de la preparación de ChAd o BNT. El ARNm-1273 como refuerzo heterólogo después de la preparación de ChAd o BNT induce una respuesta de anticuerpos neutralizante y de unión más alta que cualquier programa homólogo. El refuerzo heterólogo con NVX después de la preparación de ChAd fue superior al ChAd homólogo para la inducción de inmunidad humoral y celular.
NVX después de BNT primero no cumplió los criterios de no inferioridad para la unión de anticuerpos en comparación con BNT homólogo; sin embargo, en una comparación no aleatoria, Las concentraciones de anticuerpos de unión estaban todavía muy por encima de la concentración media geométrica observada después de ChAd / ChAd.
Las disminuciones en las respuestas de anticuerpos neutralizantes a las variantes beta y delta de interés se conservaron en gran medida a través de los programas, mientras que las respuestas de las células T no se vieron afectadas.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Este estudio se suma al cuerpo de evidencia de que la vacuna COVID-19 heteróloga es segura, tolerada e inmunogénica. Se debe considerar la flexibilidad de los horarios para mejorar el acceso a la vacunación COVID-19 a nivel mundial.La vacunación heteróloga con COVID-19 de refuerzo primario podría ser útil para responder a estos desafíos. Muchos grupos asesores de inmunización nacionales implementaron esta estrategia de manera pragmática luego de los eventos de trombocitopenia y trombosis inducidos por la vacuna relacionados con el ChAd antes de que se acumularan las pruebas.10, 11, 12 Desde entonces, varios estudios han mostrado un perfil de seguridad aceptable a corto plazo de la vacunación heteróloga de ChAd y BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, en lo sucesivo, BNT), aunque con cierto aumento de la reactogenicidad transitoria.13, 14, 15, dieciséis, 17 Existe una creciente evidencia de que el uso de un refuerzo de ARNm después de la preparación del vector adenoviral podría mejorar las respuestas humorales y celulares contra el SARS-CoV-2, y que esta respuesta se traduce en eficacia contra COVID-19.8, 14, 15, dieciséis, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29
Los únicos otros datos disponibles con respecto a los esquemas heterólogos provienen de preimpresiones que sugieren que las vacunas adenovirales podrían ser un refuerzo efectivo para el cebado de virión completo inactivado.30, 31
Hasta la fecha, no hay datos publicados de ensayos controlados aleatorios que examinen la inmunogenicidad y la seguridad de esquemas heterólogos de vacunación COVID-19 de ciclo primario con ARNm mixto, y ninguno examina regímenes que contienen una vacuna de subunidad proteica.
NVX-CoV2373 (Novavax, en lo sucesivo NVX), una vacuna de proteína de pico de nanopartículas recombinantes adyuvada con Matrix-M, ha demostrado seguridad y eficacia en ensayos de fase 3 y se ha presentado a múltiples agencias reguladoras, incluida la OMS, para su autorización.32
Esta vacuna se puede transportar y almacenar a temperaturas de refrigeración estándar, lo que la hace particularmente adecuada para su implementación en entornos de bajos recursos.33
Una vacuna de ARNm ARNm-1273 (Moderna, en adelante m1273) también ha mostrado alta eficacia en ensayos clínicos, con un perfil de seguridad aceptable, aunque con reactogenicidad apreciable después de la segunda dosis.34
Anteriormente informamos sobre los resultados preliminares del estudio Com-COV, un ensayo controlado aleatorio de vacunación heteróloga de ChAd y BNT.8, 13 A continuación, presentamos los resultados del estudio relacionado Com-COV2, un ensayo controlado aleatorio de no inferioridad que examina la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de regímenes heterólogos de COVID-19 que incluyen m1273 y NVX como vacunas de refuerzo para personas que recibieron una primera dosis de ChAd o BNT en el programa comunitario de vacunación contra COVID-19 en el Reino Unido, administrado después del mejor momento a las 8-12 semanas.
Métodos
Diseño del estudio
Com-COV2 es un estudio de no inferioridad, de fase 2, aleatorizado, simple ciego, multicéntrico del Reino Unido, que investiga la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de los esquemas de vacunación COVID-19 de refuerzo heterólogo. La contratación se llevó a cabo en nueve instituciones académicas y del Servicio Nacional de Salud en Inglaterra ( apéndice p 4 ). El ensayo fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de Investigación de South-Central Berkshire (21 / SC / 0119), la Universidad de Oxford y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios.La mayoría de los participantes se inscribieron en la cohorte general, mientras que un subconjunto (n = 150, seleccionado sobre la base de la capacidad del sitio y la disponibilidad de los participantes) se inscribió en una cohorte de inmunología que tenía muestras de mucosa y saliva recolectadas, junto con dos análisis de sangre adicionales para explorar la cinética de las respuestas inmunes.Informamos los resultados del criterio de valoración principal y el perfil de reactogenicidad de la visita del día 28. Los datos de seguridad se recopilaron hasta el 5 de octubre de 2021. El protocolo se proporciona en el apéndice (págs. 45-123) y en línea.
Participantes
Los criterios de inclusión del estudio fueron tener 50 años o más y haber recibido una dosis única de ChAd o BNT mediante inmunización de rutina 8-12 semanas antes. Los criterios de exclusión importantes fueron antecedentes de infección confirmada por SARS-CoV-2, comorbilidades que se consideraron graves o mal controladas, anafilaxia o alergia a un componente de la vacuna, embarazo o intención de concebir, lactancia y uso de anticoagulantes. Los detalles completos de los criterios de inclusión y exclusión se pueden encontrar en el protocolo ( apéndice págs. 69-71 ).
Aleatorización y enmascaramiento
El estadístico del estudio preparó listas de asignación al azar generadas por computadora. Los participantes fueron asignados al azar (1: 1: 1) para recibir una sola dosis de la misma vacuna que su dosis principal (esquema homólogo de BNT o ChAd), m1273 o NVX (esquemas heterólogos).La asignación al azar se realizó mediante bloques de tamaño aleatorio de tres y seis. La asignación al azar se estratificó por sitio de estudio, cohorte (inmunología o general) y vacuna principal (ChAd / BNT). Las enfermeras de investigación clínica que no participaron en la evaluación del punto final hicieron la asignación al azar utilizando REDCap versión 10.6.13 y prepararon y administraron la vacuna.Los participantes estaban enmascarados para aumentar la asignación de vacunas en el momento de la inscripción. El cegamiento se mantuvo completando páginas y preparando vacunas fuera de la vista de los participantes, y usando el mismo tipo de jeringa en todas las vacunas, con el volumen extraído oculto aplicando una cinta adhesiva. Después de la introducción de la certificación de la vacuna COVID-19 en el Reino Unido, el estudio se modificó el 21 de junio de 2021 para permitir que los participantes individuales desenmascararan cuando fuera necesario para evitar desventajas en el acceso a las instalaciones o los viajes. Esto tuvo lugar después de que todos los participantes hubieran completado el período de seguimiento del diario posterior a la vacunación de 28 días. El personal involucrado en la realización del estudio, incluida la evaluación de eventos adversos, conocía la asignación de vacunas. El personal de laboratorio que procesaba las muestras de inmunología permaneció ciego a la asignación de vacunas.
Procedimientos
Se invitó a los participantes que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión en la selección en línea (y la selección telefónica posterior adicional para algunos participantes) a asistir a una visita de selección e inscripción (día 0). Los participantes que cumplieron con los criterios finales de elegibilidad y proporcionaron su consentimiento informado por escrito fueron asignados al azar a un grupo de estudio y vacunados en la visita del día 0. Se realizaron análisis de sangre hematológicos y bioquímicos de referencia antes de la vacunación el día 0.En este estudio se utilizaron cuatro vacunas. El ChAd se administró como una inyección intramuscular de 0,5 ml en la parte superior del brazo. El BNT se administró como una inyección intramuscular de 0,3 ml en la parte superior del brazo. El m1273 se administró como una inyección intramuscular de 0,5 ml en la parte superior del brazo y NVX como una inyección de dosis intramuscular de 0,5 ml en la parte superior del brazo.Los participantes fueron observados durante al menos 15 minutos después de la vacunación. Durante la visita del día 0, los participantes recibieron un termómetro oral, una cinta métrica y una tarjeta de diario (electrónica o en papel) para registrar los eventos adversos solicitados, no solicitados y atendidos por un médico con instrucciones. Los médicos del centro del estudio revisaron la tarjeta del diario con regularidad para identificar, actuar clínicamente y registrar los eventos adversos, los eventos adversos de especial interés y los eventos adversos graves, con un registro adicional de los eventos que no se ingresaron en los diarios recopilados en persona en las visitas del estudio. El programa de visitas de seguimiento se puede encontrar en el protocolo ( apéndice págs. 116-17 ).Se pidió a los participantes que notificaran a los equipos de prueba si recibían una prueba de SARS-CoV-2 positiva en la comunidad. Luego fueron invitados a una visita de estudio para permitir la evaluación clínica, la recolección de muestras de sangre y un hisopo nasofaríngeo, y se les pidió que completaran un diario de síntomas de COVID-19 durante 7 días.Los sueros se analizaron en Nexelis (Laval, QC, Canadá) para determinar las concentraciones de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 mediante ELISA (informado como unidades de laboratorio ELISA [ELU] / mL) y el título de anticuerpos neutralizantes al 50% (NT 50 ) para Ensayo de neutralización del virus del pseudotipo SARS-CoV-2, utilizando una columna vertebral del virus de la estomatitis vesicular adaptada para llevar la proteína de pico 2019-nCOV SARS-CoV-2.35Los factores de conversión a unidades estándar internacionales se pueden encontrar en el apéndice (págs. 3-4) . Los sueros del día 0 fueron analizados en Porton Down, Public Health England, por ECLIA (plataforma Cobas, Roche Diagnostics) para determinar el estado de IgG nucleocápsida anti-SARS-CoV-2 (informado como negativo si está por debajo de un índice de corte de 1 · 0). Las muestras de la cohorte de inmunología (n = 25) también se analizaron en Porton Down, Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido para medir el título de anticuerpos neutralizantes normalizados al 80% (NT 80 ) para el virus vivo del SARS-CoV-2 (linaje Victoria / 01/2020). ) mediante ensayos de microneutralización.35Para los participantes de cinco de los nueve sitios seleccionados, se detectaron células T secretoras de IFN-γ específicas para epítopos de proteínas de espigas completas, diseñadas en base a la secuencia de Wuhan-Hu-1 (YP_009724390.1), usando una prueba T-SPOT-Discovery modificada realizada en Oxford Immunotec (Abingdon, Reino Unido) dentro de las 32 h posteriores a la venopunción, utilizando la adición de reactivo T-Cell Xtend para extender la supervivencia de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Los participantes de los otros cuatro sitios no se tomaron estos datos ya que sus sitios estaban demasiado lejos del laboratorio de procesamiento para permitir la integridad de la muestra. Las frecuencias de células T se notificaron como células formadoras de manchas (SFC) por 250 000 PBMC con un límite inferior de detección de una de cada 250 000 PBMC. La tinción de citocinas intracelulares se realizó en PBMC criopreservadas, estimuladas durante 16 h con antígenos de SARS-CoV-2 (según la secuencia de Wuhan-Hu-1). Las células se tiñeron con tinte de viabilidad y anticuerpos conjugados con fluorocromo para CD3, CD4 y CD8 y se tiñeron adicionalmente con anticuerpos conjugados con fluorocromo específicos para IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5 e IL. -13. Los datos se presentan como porcentaje de linfocitos T CD4 o CD8 que expresan citocinas específicas.36Las muestras recolectadas el día 28 después de la inmunización de refuerzo de un subgrupo de participantes seronegativos (aproximadamente 50 por brazo) se seleccionaron pragmáticamente para probar la inmunogenicidad contra Victoria / 01/2020 (representativa de variantes de tipo salvaje), beta y delta. Las muestras criopreservadas se probaron frente a la proteína de pico completo de estas variantes utilizando ELISpot en Oxford Immunotec.
Los ensayos de microneutralización para determinar los títulos de neutralización de reducción de foco al 50% (FRNT 50 ) para linajes vivos del virus SARS-CoV-2 (Victoria / 01/2020, variante beta B.1.351, variante delta B.1.617.1) se realizaron en la Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido. La reducción del número de focos infectados se compara con un pocillo de control negativo sin un anticuerpo.37
Resultados
El resultado primario fue la no inferioridad de la concentración sérica de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 28 días después del refuerzo heterólogo en comparación con el refuerzo homólogo (el cociente de la media geométrica [GMR]) en participantes que eran seronegativos para IgG de nucleocápside de CoV-2 del SARS en el momento de la inscripción.
Los resultados secundarios incluyeron seguridad y reactogenicidad, medidos a través de eventos adversos solicitados locales y sistémicos durante 7 días después del refuerzo, eventos adversos no solicitados durante 28 días después del refuerzo, eventos adversos atendidos médicamente hasta 3 meses después del refuerzo y eventos adversos de especial interés y eventos adversos graves a lo largo del estudio.
Los parámetros sanguíneos hematológicos y bioquímicos se midieron el día 0 y el día 28 después del refuerzo para todos los participantes, y además el día 7 para los de la cohorte de inmunología. Las definiciones completas de los resultados de seguridad se pueden encontrar en el protocolo ( apéndice págs. 95-103). Los resultados inmunológicos secundarios incluyen la cinética de la concentración de IgG anti-unión a picos de SARS-CoV-2, títulos de neutralización de virus vivos, títulos de neutralización de virus pseudotipo, respuestas celulares (medida por IFNγ ELISpot) en sangre periférica y citocinas intracelulares. La lista completa de medidas de resultado se puede encontrar en el protocolo .
Análisis estadístico
El análisis principal de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 se llevó a cabo por protocolo. La población por protocolo consistió en participantes que eran seronegativos para el SARS-CoV-2 al inicio del estudio (definido por la negatividad de IgG anti-nucleocápsida), que no tenían infección confirmada del SARS-CoV-2 dentro de los 14 días posteriores a la vacunación de refuerzo, recibieron la vacuna del estudio como asignados al azar, tenían datos de criterio de valoración primarios disponibles y no tenían desviaciones del protocolo, mientras que la población por intención de tratar modificada (mITT) incluía la población por protocolo y los participantes con desviaciones del protocolo. La GMR se calculó como el antilogaritmo de la diferencia entre la media del log 10título transformado en los brazos heterólogos y el brazo homólogo correspondiente como ajuste de referencia para el sitio de estudio y la cohorte (general o inmunología) en el modelo de regresión lineal. Los resultados se presentan por separado para los participantes preparados con ChAd y BNT en la comunidad. Hicimos cuatro comparaciones primarias y, por lo tanto, presentamos IC unilaterales de 98 75% para ajustar las pruebas múltiples para el resultado primario. La no inferioridad de un brazo heterólogo con respecto a su correspondiente brazo homólogo se concluyó si el IC inferior del 98 · 75% de una GMR estaba por encima del margen de no inferioridad de 0 · 63. Este margen se eligió después de discutirlo con los encargados de formular políticas y las agencias reguladoras para permitir un tamaño de muestra consistente con la entrega rápida del estudio, sin dejar de estar cerca del criterio de la OMS de 0 · 67 para la autorización de nuevas vacunas.38También presentamos medias geométricas, GMR ajustadas y los correspondientes IC del 95% de dos lados en la población mITT. Un brazo heterólogo se consideró superior a su brazo homólogo si el límite inferior del IC del 95% de dos lados estaba por encima de uno, y el brazo de refuerzo homólogo era superior si el límite superior del IC del 95% de dos lados estaba por debajo de uno. Los análisis para el resultado inmunológico secundario también se llevaron a cabo entre la población mITT. Para todos los resultados inmunológicos, los datos censurados informados por debajo del límite inferior de detección o del límite inferior de cuantificación se imputaron con un valor igual a la mitad del umbral antes de la transformación. Las correlaciones entre diferentes resultados inmunológicos se evaluaron mediante coeficientes de correlación de Pearson. Los participantes que recibieron al menos una dosis de las vacunas del estudio se incluyeron en el análisis de seguridad.El cálculo del tamaño de la muestra asumió un margen de no inferioridad de una diferencia de 0,63 veces entre la concentración media geométrica (GMC) en los brazos de refuerzo heterólogos y homólogos, una DE de 0,456 en la escala log 10 y una diferencia real en GMC. en log 10 escala de cero. El estudio necesitaba reclutar a 175 participantes en cada brazo para lograr el 90% de poder a un nivel de significancia unilateral de 1 · 25%, después de ajustar para una tasa de deserción del 25% debido a la seropositividad inicial al SARS-CoV-2 o la pérdida de seguimiento. arriba. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando R versión 4.1.1 y SAS versión 9.4.
Papel de la fuente de financiación
Los patrocinadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.
Resultados
Del 19 de abril al 14 de mayo de 2021, se evaluaron 1174 participantes en nueve sitios de estudio en Inglaterra, con un total de 1072 inscritos y asignados al azar a un grupo de estudio: 921 a la cohorte general y 151 a la cohorte de inmunología ( figura 1 ).
El reclutamiento se estratificó según las principales vacunas de la comunidad, con 540 participantes que recibieron ChAd y 532 BNT. El reclutamiento del sitio de estudio por parte de la comunidad principal se presenta en el apéndice (p 4) . Todos los participantes fueron inmunizados.La mediana de edad de los participantes preparados con ChAd fue de 63 años (rango 50-75 años), 241 (45%) eran mujeres y 50 (9%) pertenecían a minorías étnicas. En los participantes preparados con BNT, la mediana de edad fue de 62 años (rango 50-78 años), 210 (40%) eran mujeres y 28 (5%) de minorías étnicas ( tabla 1 ). Hubo tasas más altas de comorbilidad cardiovascular, respiratoria y diabética en los grupos preparados con BNT; como reflejo de la disponibilidad anterior de BNT en el Reino Unido y la priorización de la vacunación en las fases iniciales del lanzamiento nacional de la vacuna. La mediana del intervalo de estimulación inicial fue de 9 · 4 (rango 4 · 7-12 · 0) semanas para el grupo primario comunitario de ChAd, y 9 · 6 (8 · 0-12 · 0) semanas para el grupo primario comunitario BNT ( tabla 1 ).Tabla 1 Características basales por brazo de estudio
Los datos son n (%), media (DE) o mediana (rango). BNT = vacuna BNT162b2, Pfizer – BioNTech. ChAd = Vacuna ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca. m1273 = vacuna mRNA-1273, Moderna. NVX = vacuna NVXCoV2373, Novavax.* Los participantes informaron sobre las comorbilidades y el médico del equipo del estudio las revisó para evaluar la gravedad. Cuando fue necesario, se buscó la confirmación del médico de cabecera. Las severidades incluidas fueron las clasificadas como leves, moderadas o bien controladas.† Un solo participante aumentó por error a los 33 días, desviación del protocolo.
Dentro de cada grupo principal, las características estaban bien equilibradas entre los tres brazos asignados al azar, excepto por un predominio masculino en el grupo BNT / NVX (34% mujeres; tabla 1 ). Al inicio, 54 (5%) de 1072 participantes fueron positivos para IgG anti-nucleocápsida (índice de corte ≥1 · 0), con un rango de 4-6% en los grupos preparados con ChAd y 3-7% en el BNT- grupos cebados ( figura 1 ).Los participantes que recibieron un cebado comunitario con ChAd tuvieron un GMC de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 a los 28 días de 20114 ELU / mL (95% CI 18160 a 22279) en el grupo m1273, 5597 ELU / mL (4756 a 6586) en el grupo NVX y 1971 ELU / mL (1718 a 2262) en el grupo homólogo de ChAd (análisis por protocolo; tabla 2 ). Las RMG en la población por protocolo fueron 10 · 2 (unilateral 98 · 75% CI 8 · 4 a ∞) para ChAd / m1273 y 2 · 8 (2 · 2 a ∞) para ChAd / NVX en comparación con ChAd / ChAd, con límites inferiores de ambos IC por encima del margen de no inferioridad. Se observaron GMR similares en la población mITT, y la respuesta IgG anti-pico de SARS-CoV-2 a ChAd / m1273 y ChAd / NVX fueron estadísticamente superiores a la de ChAd / ChAd homólogos ( tabla 2 ).Tabla 2 Resumen de inmunogenicidad entre los programas de refuerzo de refuerzo heterólogo y homólogo a los 28 días posteriores al refuerzo
En el análisis por protocolo, los datos son n / N, GMC (95% CI) y GMR (98 · 75% CI); en el análisis por intención de tratar modificado, los datos son n / N, GMC (IC del 95%) y GMR (IC del 95%). BNT = vacuna BNT162b2, Pfizer – BioNTech. ChAd = Vacuna ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca. ELU = Unidades de laboratorio ELISA. FRNT 50 = 50% del título de anticuerpos neutralizantes de reducción del foco. GMC = concentración media geométrica. GMR = razón de la media geométrica. m1273 = vacuna mRNA-1273, Moderna. NT 80 = título de anticuerpo neutralizante al 80%. NVX = vacuna NVXCoV2373, Novavax. NT 50 título de anticuerpos de neutralización = 50%. SFC = células formadoras de manchas. PBMC = célula mononuclear de sangre periférica.* Las RMG se ajustaron para las variables de estratificación de la aleatorización, incluido el lugar del estudio y la cohorte, con un IC unilateral de 98,75% en los análisis por protocolo y se ajustaron adicionalmente para el intervalo entre la primera y la segunda dosis y la inmunogenicidad inicial, con un 95% de dos caras IC en los análisis por intención de tratar modificados; el margen de no inferioridad es 0 · 63.† Una cepa relacionada con Wuhan aislada al principio de la pandemia en Australia.‡ Los datos de respuesta celular estaban disponibles en alrededor del 60% de los sitios, el resto de los sitios de estudio no recolectaron muestras de plasma debido a problemas logísticos.
En aquellos que recibieron BNT Community Prime, la GMC de IgG anti-pico fue 22 978 ELU / mL (IC del 95% 20 597 a 25 636) en el grupo m1273, 16 929 ELU / mL (15 025 a 19075) en el BNT homólogo grupo y 8874 ELU / mL (7391 a 10 654) en el grupo NVX (análisis por protocolo, tabla 2 ). La GMR del grupo BNT / m1273 fue 1 · 3 (unilateral 98 · 75% IC 1 · 1 a ∞), con el límite inferior del IC por encima del margen de no inferioridad, y fue estadísticamente superior a BNT / BNT. Aunque BNT / NVX no cumplió con el criterio de no inferioridad en 0 · 5 (unilateral 98 · 75% CI 0 · 4 a ∞) hubo un aumento de 18 veces (95% CI 15 a 21) desde el valor inicial ( apéndice págs. 8-10 ). Se informaron resultados similares para el análisis mITT ( tabla 2 ).En la población mITT, las GMR entre los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus vivo (FRNT 50 normalizado ) contra la cepa Victoria, los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus vivo (NT 80 normalizado mediante ensayos de microneutralización) y los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus pseudotipo (NT 50 ) del análisis de mITT a los 28 días después del refuerzo son ampliamente consistentes con los de los anticuerpos de unión ( tabla 2 ).Las respuestas celulares por ELISpot de células T para los participantes preparados por la comunidad de ChAd fueron mayores en aquellos potenciados con NVX a 190 SFC por millón de PBMC (IC del 95%: 159–227), con una GMR de 4 · 8 (3 · 6–6 · 6 ) en comparación con los participantes que recibieron ChAd homólogo (45 SFC por millón de PBMC, 34–61). Para aquellos potenciados con m1273, estos valores respectivos fueron 148 SFC por millón de PBMC (118–187) y una GMR de 3 · 5 (2 · 5–4 · 8; tabla 2 ).En los grupos preparados por la comunidad BNT, las respuestas celulares por ELISpot de células T fueron más altas en aquellos que recibieron m1273 a 76 SFC por millón de PBMC (95% CI 58-99) que en el grupo de refuerzo homólogo a 49 SFC por millón de PBMC (39-63 ); sin embargo, el GMC para el impulso NVX fue inferior al del impulso homólogo a 29 SFC por millón de PBMC (22-38; tabla 2 ).Las correlaciones entre las respuestas celulares y humorales muestran una correlación moderada para el grupo ChAd / ChAd (coeficiente de correlación de 0 · 46) y una correlación débil (coeficientes de correlación de Pearson <0 · 3) para todos los demás programas ( figura 2A ). Existe una fuerte correlación entre los ensayos de neutralización en vivo realizados en laboratorios de referencia nacionales y locales ( figura 2D ).
En la población modificada por intención de tratar, las GMC de IgG anti-pico al inicio fueron 381 (IC del 95%: 347–418) y 526 (480–577) en las poblaciones previamente inmunizadas con ChAd y BNT, respectivamente. Si bien se observó un aumento en las concentraciones de anticuerpos en el día 7 en comparación con la línea base en todos los grupos, estos tendieron a permanecer estables o disminuir en todos los grupos el día 28, excepto aquellos que recibieron un refuerzo de NVX-CoV2373, donde hubo un aumento adicional del día 7 al día 28 ( figura 3 , apéndice págs. 6–9 ).
Con respecto a las respuestas celulares, los participantes que habían recibido una prima comunitaria con ChAd tenían frecuencias de referencia numéricamente más altas que los grupos BNT; las respuestas alcanzaron su punto máximo en todos los grupos el día 14 pero se mantuvieron por encima de la línea de base el día 28 ( figura 3B ). Las respuestas de las citocinas intracelulares a los péptidos pico del SARS-COV-2 por citometría de flujo en el día 0 y 14 después del refuerzo fueron similares en todos los grupos, con una respuesta predominantemente de células T-helper-1 ( apéndice págs. 11-14 ).En los grupos preparados con ChAd, los títulos de anticuerpos neutralizantes de virus vivos (FRNT 50 ) se redujeron de acuerdo con estimaciones puntuales en todos los grupos para las variantes beta y delta, en relación con Victoria, con el mayor descenso observado para beta ( tabla 3 , apéndice págs. 15-17 ). Sin embargo, ambos grupos heterólogos mantuvieron títulos numéricamente más altos que ChAd / ChAd, con los títulos más altos en los receptores de ChAd / m1273, con GMR de 15 · 8 (95% CI 9 · 6–26 · 1) contra la variante beta y 17 · 4 (10 · 2–29 · 5) contra la variante delta. De manera similar, en los grupos cebados con BNT, los títulos de anticuerpos neutralizantes de virus vivos (FRNT 50 ) entre los grupos fueron numéricamente más bajos contra las variantes beta y delta que contra Victoria ( tabla 3). No hubo evidencia de una diferencia en la actividad neutralizante contra las variantes Victoria, beta y delta entre los grupos preparados con BNT. En todos los grupos, se observó poca diferencia en las respuestas celulares a las variantes ( tabla 3 , apéndice p 15 ).Tabla 3 Resumen de inmunogenicidad frente a variantes de interés entre los programas de refuerzo de refuerzo heterólogo y homólogo a los 28 días después del refuerzo
Los datos mostrados son la media geométrica (IC del 95%), a menos que se especifique lo contrario. BNT = vacuna BNT162b2, Pfizer – BioNTech. ChAd = Vacuna ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca. ELU = Unidades de laboratorio ELISA. FRNT 50 = 50% del título de anticuerpos neutralizantes de reducción del foco. GMC = concentración media geométrica. GMR = razón de la media geométrica. m1273 = vacuna mRNA-1273, Moderna. NVX = vacuna NVXCoV2373, Novavax. PBMC = células mononucleares de sangre periférica. SFC = células formadoras de manchas.* Una cepa relacionada con Wuhan aislada al principio de la pandemia en Australia.† Los IC del 95% de dos caras de los GMR se ajustaron para el sitio del estudio, la cohorte, el intervalo entre la primera y la segunda dosis y la inmunogenicidad inicial.
Las reacciones locales y sistémicas fueron más frecuentes después de la vacunación de refuerzo con m1273 en comparación con los grupos de refuerzo homólogos, con fiebre notificada por 60 (33%) de 181 receptores de ChAd / m1273 en comparación con nueve (5%) de 176 receptores de ChAd / ChAd (diferencia 28%, IC del 95% 20-36), y en 39 (22%) de 176 receptores de BNT / m1273, en comparación con 16 (9%) de 175 receptores de BNT / BNT (13%, 5-21; figura 4 ). Se observaron aumentos similares para escalofríos, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, dolor articular, malestar, dolor muscular y náuseas ( figura 4 ). La mayor parte del aumento en la reactogenicidad se observó dentro de las 48 h posteriores a la inmunización ( apéndice págs. 18-19 ).
Por el contrario, para los receptores de NVX, se observaron patrones similares en la reactogenicidad sistémica en comparación con los programas de estudio homólogos. Las reacciones locales fueron generalmente menos frecuentes para los receptores de NVX, por ejemplo, una diferencia en el dolor en el lugar de la inyección de -49% (IC del 95%: -50 a -30) para BNT / NVX en comparación con BNT / BNT. El uso de paracetamol reflejó el perfil de reactogenicidad sistémica ( apéndice p. 20 ).Entre la inscripción y el 5 de octubre de 2021, hubo 589 eventos adversos en 357 participantes ( apéndice p 21 ). La cantidad de eventos adversos fue similar en todos los grupos de vacunas. En el apéndice se presentan descripciones de todos los eventos adversos no graves de grado 3 o peor (págs. 22-25) . Hubo cinco eventos adversos de especial interés (excluidos los eventos de SARS-CoV-2 y COVID-19) y uno que se consideró posiblemente relacionado con la vacunación del estudio (eosinofilia, grado de gravedad 2; apéndice p 26 ).18 participantes dieron positivo por SARS-CoV-2 o tuvieron un episodio de COVID-19 después de la inscripción ( apéndice págs. 26-28 ). Todos los casos ocurrieron al menos 2 meses después de un impulso, coincidiendo con un aumento epidemiológico de la infección a nivel nacional. Un solo participante fue hospitalizado pero no requirió ventilación invasiva ( apéndice págs. 28-30 ). Hubo 15 eventos adversos graves, ninguno de los cuales se consideró relacionado con la vacunación del estudio ( apéndice págs. 28-30 ).Los resultados de sangre bioquímicos y hematológicos se tomaron en la inscripción, el día 7 y el día 28 después de la dosis de refuerzo y se clasificaron según la escala de toxicidad modificada de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. ( Apéndice págs. 31–32, 120 ). No hubo diferencias notables en los eventos adversos bioquímicos entre los grupos, con algunas variaciones menores informadas en los índices de glóbulos blancos. Un solo participante tenía neutropenia de grado 3 en el momento de la inscripción y el día 7, que progresó al grado 4 el día 28 y se informó como un evento adverso grave no relacionado.
Discusión
Los resultados de este ensayo demuestran que la inmunogenicidad del refuerzo heterólogo con m1273 después del cebado comunitario con ChAd o BNT no fue inferior al programa de refuerzo homólogo.
Cuando la estimulación heteróloga fue con NVX, solo los cebados con ChAd tuvieron títulos de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 que no fueron inferiores al programa homólogo, mientras que BNT / NVX no alcanzó el umbral de no inferioridad contra BNT homólogo.
Sin embargo, dentro de las limitaciones de la comparación entre cohortes no aleatorias, los títulos de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 inducidos por BNT / NVX todavía estaban por encima de los de ChAd homólogo, un programa con efectividad demostrada del 65-70% contra el SARS sintomático.
Infección por CoV-2 y más del 90% contra hospitalización y muerte.39 Además, la respuesta de las células T en todos los grupos fue mayor con ChAd / NVX, que podría resultar importante en términos de durabilidad de la protección y protección contra las nuevas variantes del SARS-CoV-2.40
Estos datos se alinean con la evidencia del mundo real de la sólida efectividad de los esquemas mixtos contra la enfermedad.24, 25, 26
Juntos, estos hallazgos respaldan el uso de los programas mixtos estudiados aquí en el despliegue global rápido y flexible de las vacunas COVID-19. En consecuencia, estos horarios deben ser ampliamente reconocidos para viajes y certificaciones.De acuerdo con nuestros resultados anteriores, los esquemas que contenían al menos una dosis de ARNm mostraron las mayores respuestas de anticuerpos neutralizantes y de unión, y la vacuna de ARNm heterólogo estudiada (BNT / m1273) generó una mayor respuesta inmune humoral que el esquema de BNT / BNT homólogo. Dado que m1273 contiene una dosis de ARNm (100 μg) superior a tres veces la de BNT (30 μg), y que los esquemas que contienen m1273 (BNT / m1273 y ChAd / m1273) generaron las dos concentraciones de anticuerpos más altas observadas en Com-COV y esto estudio, esto podría reflejar una mayor inmunogenicidad humoral de m1273 en comparación con BNT, en lugar de un beneficio específico de mezclar vacunas de ARNm.8Es interesante observar que en los grupos que recibieron un refuerzo de NVX, hay un aumento modesto en los títulos de anticuerpos después del día 7; aunque el tamaño de las muestras es pequeño, este hallazgo justifica una mayor investigación.
La respuesta inmune celular más fuerte se observó con programas heterólogos preparados con ChAd. ChAd / NVX mostró la respuesta celular más alta medida por IFN-γ ELISPOT, y es similar a la observada con ChAd / BNT en un intervalo de refuerzo de 28 días.8El programa ChAd / m1273 también produjo una respuesta celular sustancial, mientras que los programas de ARNm tanto heterólogos como homólogos (BNT / m1273 y BNT / BNT) mostraron respuestas más bajas.
Sorprendentemente, el programa BNT / NVX produjo una respuesta inferior a la de todos los demás programas estudiados, lo que sugiere diferencias importantes en la capacidad de las vacunas con vectores adenovirales y de ARNm para preparar las células T para la estimulación posterior por antígenos proteicos.Estos datos no muestran ninguna evidencia convincente de un beneficio adicional de los esquemas mixtos para mantener la actividad neutralizante contra variantes de interés, más allá de lo que confiere una mayor actividad neutralizante contra la cepa Victoria, es decir, la disminución en la actividad neutralizante provocada por esquemas mixtos y homólogos fue en general similar.
Sin embargo, para los receptores de BNT / NVX, es notable que las diferencias aparentes en la actividad neutralizante contra Victoria fueron menos evidentes cuando se realizaron pruebas contra las cepas beta y delta. Si este resultado es un artefacto de un tamaño de muestra relativamente pequeño o sugiere una mejor preservación de la neutralización frente a variantes de interés para este programa, este hallazgo justifica una mayor investigación. De acuerdo con el trabajo anterior, la respuesta de las células T se mantuvo en todas las variantes de interés,40Este estudio respalda nuestro hallazgo anterior de que los esquemas mixtos de vacuna COVID-19 con vectores adenovirales y ARNm son más reactogénicos que los esquemas homólogos, de acuerdo con otros estudios que examinan BNT / ChAd.13, 41Además, hubo evidencia de una mayor reactogenicidad para los heterólogos sobre el programa de ARNm homólogo (BNT / m1273 frente a BNT / BNT). Este efecto podría deberse a la mezcla de diferentes vacunas de ARNm, o que m1273 sea más reactogénico que BNT, potencialmente consistente con una dosis de ARNm más alta; sin embargo, no es posible diferenciar estas posibles causas en nuestro estudio. Por el contrario, no hubo evidencia de una mayor reactogenicidad para los esquemas que contienen NVX. Es importante destacar que, dentro de los límites del tamaño de la muestra de este estudio, ninguno de los programas planteó problemas de seguridad.Si bien la mayoría de los países de ingresos altos han completado ciclos primarios de dos dosis de vacunación COVID-19 en adultos, estos datos siguen siendo extremadamente relevantes para el 94% de las personas en países de ingresos bajos que aún no han recibido ninguna dosis.1De los esquemas mixtos estudiados, quizás el más relevante para estos países sea el ChAd / NVX, dado que ninguna de estas vacunas requiere almacenamiento a temperatura ultrabaja y el bajo costo del ChAd. NVX ha sido objeto recientemente de una licencia de uso de emergencia de la OMS y debería estar disponible bajo el esquema COVAX.42 Además, los datos para los horarios mixtos en todas las plataformas podrían ayudar a informar el uso de refuerzos de tercera dosis, además de los datos de CoV-BOOST (ISRCTN12348322)43 y el trabajo reciente de Atmar y colegas44apoyo al uso de vacunas de ARNm para individuos preparados con adenovirus. Dichos programas también podrían permitir evitar una segunda dosis de vacuna de ARNm en adolescentes, dadas las preocupaciones sobre la miocarditis, y esta hipótesis se está estudiando más a fondo en Com-COV3.45, 46
El rango de edad (50-78 años) y el origen étnico (90,7% de los participantes preparados con ChAd y 94,7% de los preparados con BNT autoidentificados como blancos) de la cohorte del estudio limitan la generalización de los resultados de reactogenicidad e inmunología a poblaciones más jóvenes y personas que no son de etnia blanca. Es más probable que estos grupos reciban esquemas de vacunas COVID-19 heterólogas como curso primario, dadas las preocupaciones de seguridad asociadas a la edad con el uso de ChAd y las limitaciones logísticas en las regiones de bajos ingresos.47 Cualquier aumento de reactogenicidad con regímenes heterólogos podría amplificarse en grupos más jóvenes, como se informó en estudios de esquemas de vacunas homólogas.48, 49, 50, 51Como los participantes se reclutaron después de la preparación comunitaria, esta dosis no se asignó al azar, lo que significa que se requiere cierta precaución al comparar los grupos preparados por la comunidad con ChAd versus BNT, especialmente porque hubo tasas más altas de comorbilidad en los grupos preparados con BNT. Además, la proporción de participantes preparados con ChAd frente a BNT difirió según el sitio, lo que crea la posibilidad de diferentes cantidades de exposición al SARS-CoV-2 entre los grupos. Este hecho es especialmente importante cuando se compara el número de infecciones de avance observadas entre los grupos preparados con ChAd y con BNT. Debido a limitaciones logísticas y pragmáticas, no pudimos incorporar un programa comparativo completo para todas las vacunas y, por lo tanto, no podemos proporcionar evidencia para el uso de esquemas de ARNm mixtos en ambas permutaciones.Esta investigación confirma la evidencia previa de que los esquemas mixtos de adenovirus y mRNA son alternativas seguras, tolerables e inmunogénicas a los esquemas homólogos cuando se administran en un intervalo de 8 a 12 semanas. También proporciona nueva evidencia sobre la respuesta a las vacunas de ARNm mixtas en un ensayo aleatorizado y datos novedosos para la incorporación de vacunas de COVID-19 basadas en proteínas en esquemas heterólogos.
Estos resultados brindan la tranquilidad de que existen múltiples opciones apropiadas para completar la inmunización primaria en personas preparadas con BNT o ChAd, lo que facilitará el despliegue rápido de la vacuna a nivel mundial.
Existen dos corrientes hipotéticas de las mutaciones del virus, que ocurran mutaciones por infección persistente en huésped inmunocomprometido o por una zoonosis inversa, por volver el virus a los animales y retornar como un virus diferente.
Existe esta idea del huésped inmunocomprometido,porque con una infección prolongada se puede obtener el tiempo suficiente para que ocurra esa selección y se acumulen las mutaciones. La otra, que ha recibido menos atención, es la posibilidad de lo que se llama una zoonosis inversa. En esa idea, el SARS-CoV-2 ha pasado a otros animales a lo largo del tiempo. Evolucionará de manera diferente en un huésped animal que en una persona. Y entonces podría potencialmente volver a entrar en la población humana como un virus muy diferente.
En este momento no sabemos cuál de ellos es más probable, pero sí sabemos que ha habido mucha evolución en Omicron.
los pacientes con COVID grave, casi todos no estaban vacunados completamente, y algunos eran muy, muy vulnerables: trasplantes de órganos, edad muy avanzada, enfermedad pulmonar grave. A principios del proximo año, deberíamos impulsar un refuerzo, tal vez generalizado, realmente presionaría y tendría más acuerdos entre los ministros.
Tengo que decir que no podemos desanimarnos, que debemos seguir por este camino. ¿Qué pueden hacer realmente los médicos? Mis propios esfuerzos se han movido hacia tratar de impulsar a las personas que ya están vacunadas que se apliquen refuerzos, pero necesitamos obtener las primeras dosis en las personas que no estén vacunadas.
Este excelente gráfico para seguir el hilo Omicron, que requiere tres dosis, tiene en Sudáfrica una mortalidad menor al 2%.
otro grafico que muestra mayor transmisibilidad, menos requerimientos de internaciones.
Este gráfico está mostrando que la onda generada por Omicrón requiere menos terapia intensiva que la Onda por la delta. También publicaron la mortalidad hospitalaria por edad, que muestra un patrón similar. Punto clave: todos estos datos son para pacientes que ya no están en el hospital, por lo que es una comparación similar a través de las olas, no sesgada por Omicron que tiene pacientes cuyos resultados aún no se han determinado.
Como dije en un anterior posteo, https://wordpress.com/post/saludbydiaz.com/9283 estamos Todavía al principio de esta ola, y su perfil de edad aún es más joven que las olas pasadas, por lo que parte de la caída de la enfermedad grave en toda la población se deberá a la edad, y las tasas pueden cambiar hacia arriba en las próximas semanas. Pero hasta ahora, la evidencia sugiere una caída independiente de la edad también. https://wordpress.com/post/saludbydiaz.com/9349
La única oportunidad es vacunar, vacunar y vacunar, testear, testear, aislar, aumentar la accesibilidad a las vacunas y los testeos. Sigamos usando las medidas no farmacológicas de prevención. Los adolescentes socialmente muy activos están vacunados con dos dosis, menos del 50%.
El punto es que lo que estamos viendo con Omicron puede entenderse mejor no como: «esta variante te enferma menos», sino como «muchas personas que no habrían sido infectadas en absoluto con otras variantes, ahora están recibiendo infecciones leves.
El futuro estará en Autocuidado, testeo y aumentar el ritmo de vacunación. No sabemos el nivel de anticuerpos neutralizantes se requiere para evitar la infección. Todavía la ciencia no lo ha determinado. La vacunación debe ser universal. Por el momento no obligatorio.
Evaluación de elegibilidad.Tabla 1.
Características de los participantes al inicio del estudio
Cociente de riesgo acumulado de muerte debida a Covid-19.
Asociación de variables de confusión con muerte debida a Covid-19.
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