Estrategias para revitalizar el encuentro clínico a pie de cama

Brian T. Garibaldi, M.D., M.E.H.P.,1
and Stephen W. Russell, M.D.2

El artículo citado en el contexto presenta una revisión exhaustiva sobre el estado actual y la relevancia del examen físico en la práctica médica, así como los desafíos contemporáneos asociados a la formación y el ejercicio clínico. Se analizan estudios que evalúan la ubicación y el movimiento de los residentes médicos internos en hospitales mediante sistemas de localización en tiempo real, demostrando la importancia de comprender el flujo de trabajo y la exposición clínica en la formación. Asimismo, se abordan investigaciones multicéntricas sobre la competencia en exámenes cardíacos, evidenciando diferencias entre profesores y aprendices de diversas especialidades, lo que subraya la necesidad de fortalecer la educación práctica.

El artículo también reflexiona sobre la seguridad diagnóstica desde una perspectiva de economía de la salud, planteando el dilema entre la accesibilidad de recursos diagnósticos y la calidad asistencial. Se identifican y clasifican los tipos y orígenes de errores diagnósticos en entornos de atención primaria, resaltando la complejidad y las consecuencias de tales fallos en la atención al paciente. Además, se enumeran razones fundamentales que justifican la vigencia del examen físico, enfatizando su valor tanto en el proceso diagnóstico como en la relación médico-paciente.

La revisión incluye una perspectiva sobre el declive de la empatía en estudiantes y residentes de medicina, analizando causas y posibles repercusiones en la calidad asistencial. La comunicación entre paciente y proveedor, y el impacto de factores raciales y étnicos en los resultados de la atención, son discutidos en el contexto de disparidades persistentes en los sistemas de salud. Finalmente, el artículo aborda la autoconfianza y la utilidad percibida del examen físico entre diferentes etapas de la formación médica, así como la influencia de regulaciones laborales y nuevas tecnologías en los patrones de trabajo y comunicación clínica.

En conclusión, el artículo resalta la importancia de preservar y fortalecer las competencias clínicas tradicionales, como el examen físico, en un entorno cada vez más tecnológico y regulado, sin descuidar los aspectos humanos y comunicacionales esenciales para una atención médica de calidad.

La educación médica estadounidense temprana se basó en un sistema escalonado, desde precepciones individuales a principios del siglo XIX hasta escuelas de medicina didácticas que otorgaban títulos a mediados de siglo. Pocos médicos podían permitirse la educación proporcionada en Europa, donde los aprendices aprendían junto a la cama con maestros clínicos y luego correlacionaban los signos y síntomas clínicos observados en pacientes vivos con los hallazgos de autopsias y exámenes patológicos. Esta situación comenzó a cambiar a principios del siglo XX, cuando un número cada vez mayor de escuelas de medicina estadounidenses siguieron el ejemplo establecido por maestros educadores clínicos como Sir William Osler en el Hospital Johns Hopkins, cuyos estudiantes «examinaron pacientes, hicieron diagnósticos, escucharon los estertores crepitantes de un pulmón enfermo, sintieron la textura de mármol extraña e inhumana de un tumor».10

Este método con base científica de combinar la observación a pie de cama con el estudio patológico reflejaba un esfuerzo por preparar a los médicos para la enseñanza y el aprendizaje junto a la cama. Pero esas aspiraciones no han perdurado para los estudiantes modernos. Las pruebas basadas en la tecnología han trasladado el proceso de diagnóstico hacia el laboratorio y la sala de radiología, creando una falsa impresión de que lo que los médicos ven, sienten, escuchan y huelen ya no es preciso ni confiable.11 El registro de salud electrónico (EHR) crea flujos de trabajo que obligan a los médicos a pasar más tiempo con la representación digital de un paciente (el «iPatient») que con la persona real.12 Con los cambios en las horas de servicio y las presiones económicas, el rendimiento se prioriza sobre la evaluación y la educación a pie de cama.13 El tiempo limitado que los médicos pasan con los pacientes está cada vez más fragmentado.14

puntos clave

estrategias para reınvıgorate el encuentro de bedsıde clınıcal

Los estudiantes de medicina en el siglo XXI pasan menos tiempo con los pacientes durante la capacitación que sus contrapartes en el siglo XX, lo que disminuye el conocimiento y la práctica de las habilidades clínicas junto a la cama .
La disminución de las habilidades clínicas junto a la cama conduce a errores de diagnóstico, malos resultados clínicos, mayores costos de atención médica y agotamiento de los médicos.
Llevar a los alumnos a la cabecera facilita las habilidades de observación clínica, crea oportunidades para practicar habilidades y permite demostraciones basadas en evidencia de habilidades de examen.
La integración de la tecnología de punto de atención y la inteligencia artificial en el encuentro clínico complementa la observación humana, la toma de decisiones clínicas humanas y la comunicación humana.
Buscar oportunidades para proporcionar retroalimentación sobre las habilidades clínicas de una manera específica del contexto mejora la técnica al lado de la cama, así como la interpretación de la información obtenida del encuentro.
Más allá de los datos de diagnóstico obtenidos en el encuentro clínico junto a la cama, el examen físico ayuda a los alumnos a navegar por la incertidumbre clínica, ayuda a los maestros a modelar las interacciones con los pacientes, mejora la comunicación médico-paciente, aumenta la satisfacción profesional y ayuda a abordar las disparidades en la atención médica.

Algunos médicos y aprendices creen falsamente que ir al lado de la cama es ineficiente.15 A algunos les preocupa que discutir las complejidades de la atención en presencia de los pacientes les cause incomodidad o confusión.16 La incertidumbre que conlleva ir al lado de la cama puede ser intimidante tanto para los educadores como para los estudiantes.17 Aunque el equipo de protección personal protege a los médicos y pacientes de la propagación de enfermedades infecciosas (René Laënnec, el inventor del estetoscopio, murió de tuberculosis18), las barreras físicas pueden prolongar las rondas, disminuir la precisión de actividades como la comunicación, la palpación y la auscultación, y limitar el tiempo total dedicado al contacto con los pacientes.17 Como resultado de estas barreras, las rondas matutinas, tradicionalmente un bastión de la enseñanza junto a la cama, han migrado al pasillo, con menos del 20% del tiempo de ronda dedicado a pacientes activos.1 Esto crea un ciclo en el que las habilidades clínicas de cabecera están infravaloradas, subenseñadas y subutilizadas, lo que contribuye aún más a su erosión entre los médicos en ejercicio y los aprendices.

Los datos recientes respaldan el valor duradero del encuentro junto a la cama. En un estudio de visitas a la sala de emergencias que resultó en ingreso hospitalario, la toma de antecedentes y el examen físico condujeron al diagnóstico en casi el 40% de los casos, con otro 33% de los diagnósticos realizados agregando investigaciones simples.19 Un examen físico apropiado puede obviar la necesidad de pruebas diagnósticas adicionales, sin embargo, el error más comúnmente reportado con respecto al examen físico es simplemente no realizarlo.20 Un estudio mostró que entre los pacientes que ingresaron durante la noche, un asistente

El médico descubrió un diagnóstico fundamental en el 26% de los casos después de realizar un examen físico a la mañana siguiente.21 Cuando los equipos van al lado de la cama después de una transferencia de atención, el diagnóstico diferencial cambia sustancialmente el 20% de las veces.22 Además de la importancia diagnóstica de las rondas junto a la cama, los pacientes a menudo las prefieren y sienten que sus equipos se preocupan más por ellos como individuos cuando las rondas se realizan junto a la cama.15,23,24

El gráfico interactivo describe un escenario común encontrado por los educadores clínicos. Utilizando este escenario como punto de partida, ofrecemos seis estrategias para ayudar a revitalizar una cultura de medicina de cabecera y responder a las necesidades de pacientes, médicos y estudiantes (Tabla 1).

Ve a las camas y observa

El notorio criminal Willie Sutton supuestamente dijo una vez: «Robo bancos porque ahí es donde está el dinero».25 Aplicada a la medicina, la ley de Sutton ha significado tradicionalmente «proceder inmediatamente a la prueba de diagnóstico con más probabilidades de proporcionar un diagnóstico».26 Una ley de Sutton revisada podría establecer que para mejorar las habilidades clínicas junto a la cama, debe ir a donde están los pacientes: al lado de la cama.27 La «cabecera» moderna incluye no solo una habitación de hospital o un consultorio ambulatorio, sino también un encuentro de telemedicina o una visita de salud en el hogar.

No importa dónde tenga lugar el encuentro,

Tabla 1. Estrategias para revitalizar el encuentro junto a la cama.
Estrategia	Justificación
Vaya al lado de la cama y observe (tanto al paciente como al aprendiz)	La observación constituye la base de gran parte del examen físico y puede proporcionar pistas valiosas para el diagnóstico de muchas enfermedades, así como para el pronóstico. La observación directa de las habilidades clínicas del aprendiz es fundamental para proporcionar una retroalimentación procesable y específica. Las habilidades de observación se pueden mejorar a través de la práctica en contextos no médicos.
Practicar y enseñar un enfoque basado en la evidencia para el examen físico.	El examen físico debe usarse en un enfoque basado en hipótesis, al igual que cualquier otra prueba de diagnóstico . En muchos casos, el examen físico sigue siendo la prueba diagnóstica estándar de referencia. En otros casos, los cocientes de probabilidad pueden ayudar a seleccionar la maniobra de examen físico adecuada, comparando esa maniobra con una prueba basada en la tecnología.
Crear oportunidades para la práctica intencional	El tiempo al lado de la cama es limitado, por lo que los educadores deben crear oportunidades para la práctica intencional de las habilidades junto a la cama. Las rondas matutinas tradicionales siguen siendo la mejor oportunidad para enseñar habilidades clínicas junto a la cama. Otras sesiones de enseñanza, como el informe de la mañana, la conferencia del mediodía o las sesiones dedicadas al examen físico , pueden brindar oportunidades para la práctica.
Utilizar la tecnología para enseñar y reforzar las habilidades de examen clínico	La tecnología en el punto de atención (p. ej., el uso de estetoscopios digitales y ecografía) es parte del examen de cabecera . Mejora el diagnóstico, permite a los alumnos calibrar las habilidades de examen físico y reúne a educadores, alumnos y pacientes. La telemedicina mejora el acceso a la atención y permite a los médicos visitar a los pacientes en su entorno familiar. La inteligencia artificial puede reducir la carga administrativa, ayudar en el proceso de razonamiento clínico y ayudar en la adquisición de datos. La conciencia de la posibilidad de sesgo es importante cuando se utilizan tecnologías existentes o nuevas al lado de la cama.
Buscar y proporcionar retroalimentación sobre las habilidades clínicas	La observación directa y la retroalimentación sobre las habilidades clínicas con pacientes reales son raras en los Estados Unidos. La evaluación puede impulsar el aprendizaje. Las evaluaciones formativas con pacientes reales pueden informar planes de aprendizaje individuales.
Reconoce el poder de la cama- Abordar cada encuentro con curiosidad puede ayudar a los médicos a navegar por la incertidumbre. Encuentro secundario más allá del diagnóstico Realizar una anamnesis y un examen físico adecuados ayuda a los pacientes a sentirse atendidos y puede tener un efecto curativo. El uso de enfoques basados en la evidencia para estar completamente presente con los pacientes mejora la relación paciente-físico y aumenta la realización profesional. Pasar tiempo junto a la cama puede ayudar a abordar las desigualdades en la atención médica.

La observación es una de las habilidades clínicas más importantes y poco utilizadas que puede ayudar en el establecimiento de un diagnóstico, así como en la enseñanza clínica. La descripción de James Parkinson de la «parálisis temblorosa» se basó casi exclusivamente en su observación directa de los pacientes.28 Observar a un paciente desde los pies de la cama, o incluso desde el pasillo, revela pistas que son críticas para comprender el diagnóstico, el pronóstico y las circunstancias personales del paciente.29 La práctica intencional puede mejorar las habilidades de observación. En los años preclínicos, la práctica de la observación en un contexto no médico (por ejemplo, mirando el arte) mejora la observación en el ámbito clínico.30 Observar a los estudiantes que participan en un encuentro clínico brinda ricas oportunidades para la evaluación y la retroalimentación de sus habilidades clínicas. La competencia y la confianza de los miembros de la facultad para observar directamente las habilidades clínicas se pueden mejorar con la práctica.31

Practique y enseñe un enfoque basado en la conciencia de la física

En la escuela de medicina, el examen físico a menudo se enseña de pies a cabeza en lugar de como parte de un enfoque basado en el umbral para la toma de decisiones clínicas.32 Esta estrategia podría llevar a algunos médicos a priorizar las pruebas basadas en la tecnología por encima del examen físico. Una forma de superar esta tendencia es enseñar y practicar un examen físico basado en hipótesis,33 en el que se considera una maniobra de examen físico de la misma manera que se consideran otras pruebas diagnósticas.

El primer paso en este enfoque es estimar una probabilidad previa a la prueba de hipótesis diagnósticas, con el uso de pistas derivadas de la historia del paciente y el conocimiento de la prevalencia de la enfermedad en un contexto particular. A veces, el diagnóstico es evidente solo a partir de la historia, pero si se justifica la recopilación de datos adicionales, la cian puede seleccionar una maniobra de examen físico apropiada dirigida a un diagnóstico sospechoso. Algunos hallazgos del examen físico son patognomónicos de la enfermedad en cuestión (por ejemplo, la erupción del herpes zóster o la aparición y el calor de la celulitis). Sin embargo, en muchos casos, la precisión y confiabilidad de los hallazgos del examen físico se establecen comparando los hallazgos con los de una prueba basada en tecnología (por ejemplo, un pulso apical desplazado lateralmente y un tercer ruido cardíaco se comparan con un ecocardiograma para diagnosticar insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida).

Utilizando la información derivada de la historia y un examen físico basado en hipótesis, los médicos pueden decidir si se justifican pruebas adicionales o si hay suficiente información disponible para hacer un diagnóstico y ofrecer una recomendación de tratamiento.11 Pero este enfoque requiere buscar oportunidades para demostrar y practicar dicho examen. El gráfico interactivo muestra un examen físico basado en hipótesis de un paciente con disnea de esfuerzo.

Crear oportunidades para la práctica intencional La práctica intencional como parte de un plan de estudios dedicado a las habilidades clínicas mejora las habilidades de examen físico.34 Estar con los pacientes enseña el valor de las habilidades junto a la cama y cómo la adquisición de datos (es decir, Toma de antecedentes y examen físico) Inmediatamente afecta la atención al paciente.17 Pero la práctica intencional comienza con empoderar a los maestros y estudiantes para superar las barreras y volver a la cabecera. La educación médica centrada en el paciente realizada con estudiantes y maestros al lado de la cama durante las rondas puede aumentar la eficiencia y mejorar la satisfacción del médico.35 El redondeo en la habitación del paciente identifica los problemas inmediatos que deben abordarse, ayuda a enmarcar una agenda médica compartida y explica el pedido de pruebas, tratamientos y consultas. Los maestros deben preparar tanto a los pacientes como a los alumnos para saber qué esperar durante las rondas junto a la cama. Una forma de hacerlo es coreografiar la interacción junto a la cama asignando tareas a los miembros del equipo médico, como la entrada de pedidos o la recuperación de datos del EHR. La asignación de roles a los participantes ayuda a enfocar las presentaciones clínicas, sacar tiempo para aclarar datos históricos importantes e integrar detalles del examen físico en la presentación del caso. Estructuración del tiempo con el paciente también brinda oportunidades para la enseñanza.36 Hay varias herramientas disponibles para ayudar a la eficiencia

Estructura de rendición de cuentas de la gobernanza hospitalaria: una revisión exploratoria

Mohammad Ali Jalilvand , Ahmad Reza Raeisi

Introducción

Uno de los factores fundamentales del éxito de una organización es la rendición de cuentas [ 1 ]. En las organizaciones que prestan servicios de salud, la rendición de cuentas se define como la responsabilidad de un individuo o una organización respecto a sus acciones y desempeño [ 2 ]. En los hospitales, la rendición de cuentas se refiere a la responsabilidad por la calidad y seguridad generales de la atención [ 3 ]. La gobernanza hospitalaria puede definirse como el conjunto de estructuras y procesos que definen la dirección estratégica del hospital y los medios por los cuales se reúnen y asignan los recursos para lograrla [ 4 ]. Los órganos de gobierno hospitalarios desempeñan un papel fundamental en la supervisión de la calidad y la seguridad mediante la definición de prioridades y objetivos, la elaboración de estrategias, la configuración de la cultura organizacional y el diseño de sistemas de control [ 3 ]. Un régimen de rendición de cuentas siempre se basará en tres elementos: una definición clara de las metas u objetivos deseables (el objeto de la rendición de cuentas), la capacidad de medir y monitorear el logro de las metas y un conjunto de consecuencias para los proveedores u organizaciones si los logros con respecto a las metas u objetivos no son satisfactorios [ 5 ]. En los últimos años, mejorar la rendición de cuentas de las organizaciones de atención médica ha sido una de las principales motivaciones para las reformas en los sistemas de salud [ 2 ]. Los estudios han introducido la rendición de cuentas como una herramienta para aumentar la transparencia y mejorar la calidad de la atención médica [ 6 , 7 ].

Sin embargo, en los países en desarrollo, las reformas del sector salud se han centrado principalmente en aumentar la rendición de cuentas financiera y han prestado menos atención a otras formas de rendición de cuentas organizacional [ 8 ]. El Programa de Prestación de Servicios de Salud de la Organización Mundial de la Salud introduce cinco componentes de rendición de cuentas: a) rendición de cuentas legal, que incluye la planificación, la contratación y la presupuestación; b) rendición de cuentas financiera, que incluye el seguimiento y la presentación de informes sobre la asignación y el desembolso de fondos, así como el uso ético de los recursos; c) rendición de cuentas profesional, que promueve la prestación de servicios de acuerdo con las normas legales, éticas y profesionales; d) rendición de cuentas política, que garantiza que los gobiernos cumplan con la confianza pública, representen el interés público y respondan a las necesidades e inquietudes de la sociedad; y e) rendición de cuentas pública, que incluye la participación ciudadana en todos los niveles y las estructuras adecuadas para apoyar el flujo de información entre los responsables de la toma de decisiones y los diferentes foros de participación pública [ 9 ].

Tradicionalmente, los juristas especializados en derecho público han interpretado el concepto de rendición de cuentas de forma algo restrictiva, abarcando las obligaciones formales de los organismos públicos de rendir cuentas de sus acciones ante ministros, el parlamento y los tribunales [ 10 ]. Por ello, una concepción común de la rendición de cuentas en la gobernanza hospitalaria es que una entidad superior, como un gobierno, una agencia regional de salud, un consejo de administración o una asociación profesional, puede exigir a los proveedores u organizaciones que rindan cuentas del logro de metas u objetivos específicos [ 5 ]. La gobernanza hospitalaria puede promover o perjudicar el desempeño sanitario [ 11 , 12 ]. La estructura de gobernanza define la dirección estratégica, los objetivos, las políticas, la legislación, las regulaciones y los programas, y supervisa y evalúa su consecución [ 13 ]. En este estudio, consideramos tanto la rendición de cuentas interna como la externa.

El liderazgo en la gobernanza hospitalaria difiere del de otras instituciones o sectores [ 14 , 15 , 16 , 17 ]. El entorno externo del hospital está constantemente sometido a la presión de la opinión pública y los gobiernos para optimizar el uso de los recursos [ 14 ]. El entorno interno del hospital cuenta con diversos especialistas independientes, como médicos, enfermeros, paramédicos, personal de finanzas y administración, quienes se comunican entre sí y son responsables del logro de los objetivos hospitalarios, lo cual constituye una tarea compleja [ 18 ].

Los directivos hospitalarios deberían cuestionarse si la estructura de gobernanza organizacional actual es óptima para convertir los recursos en resultados clínicos y financieros [ 19 , 20 , 21 ]. Los problemas detectados para garantizar la rendición de cuentas de los hospitales y la eficiencia de su desempeño impulsaron a los gobiernos a implementar diversas iniciativas de gobernanza. Los hospitales autónomos, los hospitales corporativos, los hospitales con consejo de administración, los hospitales con alianzas público-privadas y los hospitales presupuestarios son ejemplos de estas iniciativas estructurales [ 22 , 23 ]. Estas reformas estructurales tuvieron resultados diversos, tanto positivos como negativos [ 23 ].

Los profesionales clínicos se esfuerzan por alcanzar los objetivos de salud, mientras que el equipo directivo busca alcanzar los objetivos financieros y de gestión. Esto evidencia la necesidad de alinear estos equipos con una estructura de administración y gestión hospitalaria específica y sólida. El principal problema en muchos hospitales radica en la existencia de áreas clínicas y no clínicas, y en lograr que ambas rindan cuentas [ 18 , 24 , 25 ]. La gobernanza hospitalaria se refiere a los mecanismos de equilibrio y control que dan forma al proceso de toma de decisiones en los hospitales. La participación clínica y el profesionalismo de la gerencia son aspectos esenciales de la estructura de gobernanza en un hospital [ 20 ]. Los actores clínicos y no clínicos presentan diferentes patrones de pensamiento y acción en los distintos niveles organizacionales de los distritos hospitalarios, así como diferentes perspectivas sobre la rendición de cuentas. En este contexto, la brecha entre la responsabilidad de la identidad gerencial (es decir, el cumplimiento de las políticas de gobernanza emitidas por la institución política) y la responsabilidad de los profesionales médicos en su ámbito genera tensiones en materia de rendición de cuentas [ 26 ].

La toma de decisiones hospitalarias es un proceso complejo y a menudo difuso que involucra a personas clave, como médicos, administradores y juntas directivas. Los médicos son esenciales en las decisiones clínicas y deben ser responsables de brindar una atención segura y de alta calidad. Los administradores influyen en las políticas y la planificación hospitalarias [ 27 ]. El personal médico, que suele participar en la estructura de gobierno del hospital como miembros de la junta directiva o estar organizado en una estructura separada, ha recibido diversas denominaciones, como consejo médico o comité asesor médico, para crear departamentos clínicos responsables [ 28 , 29 ].

La tarea más importante del hospital es brindar servicios clínicos seguros y de calidad [ 30 ]. Si esto no se contempla en la estructura de gobierno del hospital, no se puede garantizar la rendición de cuentas de la capacidad para cumplir esta función [ 31 ]. La gobernanza hospitalaria solo puede comprenderse plenamente al considerar el papel del personal médico. Por lo tanto, los hospitales deberían incorporar al personal médico en los comités financieros y de planificación de su estructura de gobierno [ 32 ]. En consecuencia, si bien las estructuras administrativas del hospital son legalmente responsables de supervisar la calidad y la seguridad, delegan dicha autoridad en el consejo médico [ 21 ].

Un modelo típico de gobernanza hospitalaria para superar los problemas de rendición de cuentas consiste en incorporar estructuras de apoyo, como el Consejo de Administración, a la estructura de gobernanza del hospital [ 33 , 34 ]. Contar con un consejo profesional, vigilante e independiente tiene un gran impacto en el desempeño de cualquier organización, incluidos los hospitales [ 35 ]. Un consejo sólido y eficaz permite a un hospital con buen desempeño garantizar el cumplimiento de las obligaciones sociales y que los pacientes reciban el tratamiento y la atención adecuados, manteniendo al mismo tiempo la sostenibilidad económica y financiera [ 36 ]. Algunos estudios demuestran que un factor común en la ineficiencia de diversas estructuras de gobernanza es la debilidad en el seguimiento y la respuesta a los problemas de calidad en los hospitales públicos [ 37 ]. La importancia de la gobernanza para la rendición de cuentas de los sistemas de salud es ampliamente reconocida. A pesar de este reconocimiento, las definiciones de gobernanza responsable siguen siendo objeto de debate, y persisten las discusiones y la confusión sobre cómo las intervenciones en la estructura de gobernanza influyen en la rendición de cuentas de los hospitales y en los resultados de salud. A menudo es necesario comprender y documentar mejor los vínculos o las intervenciones relacionadas con la gobernanza. Esta falta de evidencia puede generar reticencia a invertir en mejoras de la estructura de gobernanza hospitalaria o una excesiva confianza en un conjunto limitado de intervenciones de gobernanza exitosas [ 36 , 38 ]. Una estructura de gobernanza responsable es necesaria porque los hospitales públicos desempeñan un papel esencial en los sistemas de salud. Sin embargo, la identificación de las características y actividades de esta estructura para lograr la rendición de cuentas ha recibido menos atención. El presente estudio tuvo como objetivo identificar estructuras de gobernanza responsables en hospitales públicos mediante una revisión exploratoria de la literatura de investigación global

Gobernanza inclusiva

Los hospitales son entidades complejas. Los hospitales públicos se enfrentan a la presión de la opinión pública y de los políticos para rendir cuentas sobre el uso de los recursos públicos. Además, el entorno interno del hospital involucra diversas especialidades. La administración, los expertos en economía y el personal médico y de enfermería se esfuerzan por alcanzar sus objetivos. La alineación de los objetivos financieros y clínicos representa un desafío para la gobernanza hospitalaria [ 26 ]. Asimismo, es probable que los departamentos clínicos y administrativos no puedan rendir cuentas entre sí, por lo que se requiere una estructura intermedia que permita la rendición de cuentas simultánea de ambos departamentos [ 18 , 24 , 26 ]. Para ello, el hospital público debería contar con un consejo directivo [ 19 , 43 , 53 ]. Este consejo puede denominarse Junta de Administración, Consejo de Gobierno o Junta Directiva [ 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Esta estructura puede estar compuesta por personal médico o por una estructura equivalente denominada consejo médico [ 26 , 44 , 45 , 48 , 50 , 51 , 55 , 56 , 57 ]. [ 49 , 50 , 55 , 59 , 60 ]. Además, la presencia de representantes de enfermería en la estructura de gobierno contribuye a que los departamentos de enfermería y paramédicos rindan cuentas [ 50 , 51 , 54 , 58 ]. La formación de diversos comités hospitalarios también ayuda a minimizar la brecha entre los grupos clínicos y no clínicos. Estos comités fomentan una comprensión común de las barreras y los recursos [ 26 , 46 , 52 , 53 , 54 ].

Compromiso con la rendición de cuentas

La rendición de cuentas tiene diversas dimensiones y formas. Sin embargo, los países en desarrollo suelen definirla principalmente como una cuestión financiera [ 70 ]. Dado que los hospitales públicos consumen fondos públicos, la población se define como sus partes interesadas [ 8 , 44 , 45 , 46 , 48 , 52 , 60 , 61 , 63 ]. Esta definición ignora su papel en la prestación de atención médica, función esencial de los hospitales. Por lo tanto, se requiere una definición integral. Una parte esencial de la rendición de cuentas de los hospitales es su responsabilidad clínica. La estructura de gobernanza del hospital debe estar comprometida con brindar atención segura y de alta calidad, y con evaluar sus resultados [ 52 , 61 , 71 ]. Otro tipo de rendición de cuentas es la política y social del hospital. Como organización de atención médica, el hospital tiene la responsabilidad política y social de asumirla y no puede ignorarla. La responsabilidad social y política abarca la responsabilidad del hospital en materia social y política, haciendo hincapié en su papel más crucial: el clínico [ 45 , 46 , 52 , 61 , 64 ]. Esta responsabilidad se refiere al grado en que los gobiernos e instituciones cumplen sus promesas, actúan en el mejor interés de la ciudadanía y responden eficazmente a las necesidades sociales [ 61 ].

Autonomía

En los modelos tradicionales de rendición de cuentas, los hospitales deben rendir cuentas a una entidad superior, como el Ministerio de Salud, el departamento de salud local o la universidad. Sin embargo, implementar la rendición de cuentas externa es complejo y puede resultar impreciso [ 72 ]. En cambio, el hospital puede contar con una estructura que trascienda las burocracias administrativas de las organizaciones gubernamentales para supervisar su desempeño y tomar las medidas necesarias [ 52 , 57 , 68 , 69 ]. El hospital debe poder rendir cuentas a su estructura de gobierno (consejo directivo, consejo médico) sobre todos sus aspectos, incluyendo los financieros, clínicos, sociopolíticos, estratégicos y operativos [ 26 , 36 , 46 , 52 ]. Contar con una estructura de gobierno totalmente independiente o híbrida es una estrategia que los hospitales están adoptando para mejorar su rendición de cuentas. El significado de gobernanza híbrida es que, además de tener una estructura interna de rendición de cuentas, el hospital también puede rendir cuentas a las partes gubernamentales, como el Ministerio de Salud, por brindar servicios seguros y de calidad a un costo razonable [ 47 , 52 , 54 , 55 , 69 ].

Planificación para la rendición de cuentas

La existencia de un programa específico de rendición de cuentas ayuda a todos los actores involucrados en los hospitales, incluyendo al personal clínico y no clínico, los pacientes y la comunidad, a conocer sus responsabilidades y facultades. Este documento contiene un conjunto definido de responsabilidades y las correspondientes obligaciones financieras, clínicas, sociales y políticas. El personal del hospital, los pacientes y la sociedad saben qué estructura de rendición de cuentas se aplica en el hospital y cómo pueden utilizarla en caso necesario [ 43 , 48 , 58 , 65 , 66 ]. La existencia de una línea jerárquica clara que permite a cada empleado saber a qué estructura y personas es responsable ayuda a reducir la confusión y permite a los empleados tomar decisiones correctas en situaciones delicadas y beneficiarse del asesoramiento de otros. La línea jerárquica llega hasta la estructura de gobierno del hospital, es decir, el consejo o la junta directiva del personal médico. Los empleados deben rendir cuentas a estas estructuras sobre su desempeño [ 44 , 47 , 50 , 52 , 55 , 66 , 67 ].

Discusión

La rendición de cuentas es fundamental en las relaciones sociales. Tanto individuos como organizaciones deben responder por sus acciones y omisiones. Las organizaciones que utilizan fondos públicos requieren altos niveles de rendición de cuentas y transparencia. La rendición de cuentas garantiza la correcta asignación de los fondos públicos y su adecuación a los resultados previstos. Este concepto se considera clave en el sistema de salud. Dado que los hospitales consumen la mayor parte de los recursos sanitarios, es imprescindible que rindan cuentas. La relación entre la estructura de gobernanza hospitalaria y la rendición de cuentas es evidente. La estructura de gobernanza en los hospitales públicos debe sentar las bases para lograr la rendición de cuentas en diversas áreas.

La estructura de gobierno del hospital debe ser una combinación de sus principales actores. La presencia de expertos en gestión y economía, médicos y enfermeros, y representantes de la comunidad en dicha estructura puede aumentar eficazmente su rendición de cuentas. Estas personas pueden formar parte del Consejo de Administración, sus comités o estructuras similares. Atuesta et al. demostraron que los hospitales cuya estructura de gobierno también incluye grupos médicos pueden brindar servicios de mayor calidad y seguridad [ 73 ]. El personal de enfermería es uno de los grupos más importantes en los hospitales. El presente estudio destaca su papel en la estructura de gobierno hospitalario. Este hallazgo coincide con el estudio de Esfandnia en Irán. Dicho estudio también muestra que la presencia de enfermeros en la estructura de gobierno hospitalario puede mejorar la seguridad del paciente [ 74 ]. En el presente estudio se consideró la presencia de representantes de la comunidad en el Consejo de Administración del hospital. Wright también critica la estructura del Consejo de Administración de los hospitales en Gran Bretaña y aboga por que los representantes de la comunidad desempeñen un papel más activo [ 75 ]. La presencia de estas categorías puede servir de enlace con los departamentos especializados en cada área. El hospital es una estructura especializada, y la existencia de diferentes grupos en él probablemente requerirá una estructura de gobernanza que pueda gestionar profesionalmente cada departamento y cada persona para que rindan cuentas de su desempeño, independientemente del tipo de especialización.

Aunque no existe una definición única de rendición de cuentas, diversos estudios han identificado diferentes tipos. El compromiso del sistema de salud y de los directivos hospitalarios con la rendición de cuentas financiera, clínica y sociopolítica es uno de los hallazgos importantes de este estudio. El compromiso con la rendición de cuentas es fundamental para el objetivo principal del hospital: la rendición de cuentas clínica. Estos hallazgos se confirman en el estudio de Cornock, donde se menciona el papel vital de la rendición de cuentas clínica de los profesionales de la salud [ 76 ]. Sin embargo, algunos estudios, como el de Cornelese, argumentan que si esta rendición de cuentas se basa en la responsabilidad hacia otros médicos y especialistas debido a la influencia psicológica de los pares, tendrá efectos adversos cuando se produzca un error [ 77 ]. En el presente estudio, la rendición de cuentas sociopolítica se considera una forma de rendición de cuentas necesaria para los hospitales. Estos hallazgos del estudio de Gorji también se confirman, enfatizando que incluso el desempeño clínico del hospital enfrenta desafíos si no cumple con su responsabilidad social y política [ 78 ]. Sin embargo, estudios como el de Byrkjeflot recomiendan que este tipo de rendición de cuentas no limite la responsabilidad de los hospitales en cuanto a su desempeño clínico [ 79 ]. La rendición de cuentas financiera mejora la situación económica del hospital y reduce sus costos, mientras que la rendición de cuentas clínica garantiza servicios seguros y de alta calidad para los pacientes. La rendición de cuentas social y política, además de facilitar el logro de los objetivos del hospital, puede desempeñar un papel fundamental al brindar apoyo político y fomentar la responsabilidad social del hospital. Cuando se considera el compromiso de los directivos con la rendición de cuentas en su conjunto, se puede esperar que el hospital alcance el éxito organizacional y proporcione beneficios suficientes a todas las partes interesadas.

Los hospitales son una parte fundamental del sistema de salud. Si se trata de un hospital público, funciona como un departamento bajo la supervisión del Ministerio de Salud o de las organizaciones regionales de salud. Esto genera una oportunidad para la rendición de cuentas externa en el hospital. Dicha rendición de cuentas puede aplicarse en todos los contextos financieros, clínicos y sociopolíticos. Sin embargo, probablemente no sea suficiente por sí sola. Los hospitales públicos tienen un entorno interno complejo, lo que puede impedir que las organizaciones externas respondan con precisión. Por lo tanto, también debe prestarse atención a la rendición de cuentas interna. Esta requiere cierta autoridad en la estructura de gobierno y hace necesaria la independencia del hospital en muchos asuntos financieros y administrativos. Se han llevado a cabo numerosas iniciativas a nivel mundial para reducir la dependencia de los hospitales del gobierno. Preker clasifica los hospitales en cinco categorías: presupuestarios, independientes, corporativos, sin fines de lucro y privados [ 22 ]. De manera similar al presente estudio, la investigación de Badr también destaca la necesidad de independencia en la estructura de gobierno del hospital [ 80 ]. La independencia del hospital puede aumentar su rendición de cuentas interna y la capacidad de la administración para ejercer autoridad. Al ejercer el poder de gobernanza, el hospital puede tomar las medidas necesarias en caso de desviación del desempeño adecuado en los ámbitos financiero, clínico y sociopolítico, de acuerdo con las regulaciones específicas.

El plan de rendición de cuentas del hospital, que detalla claramente las responsabilidades y obligaciones de cada persona y departamento, evita confusiones en materia de rendición de cuentas y posibles omisiones. El personal clínico, médico y de enfermería, así como la sociedad y las autoridades políticas, deben comprender con claridad cómo responde el hospital y beneficiarse eficazmente de su respuesta. Austin sostiene que contar con un programa de rendición de cuentas y una estructura de informes transparente contribuirá a que los hospitales rindan cuentas con mayor eficacia [ 43 ]. Cada hospital requiere programas distintos para responder en todas las dimensiones, y estos programas no pueden comunicarse de forma unificada por una institución de alto nivel como el Ministerio de Salud. Además de exigir responsabilidades a los diferentes departamentos, este programa también facilita la ejecución del hospital, ya que define claramente los límites de las funciones y atribuciones de cada persona, y la estructura de gobierno del hospital puede solicitar información específica sobre las funciones desempeñadas.

Conclusión

Los profundos cambios sociales y económicos han provocado que los sistemas de salud se enfrenten inevitablemente a desafíos de rendición de cuentas a nivel mundial. Los hospitales son una de las entidades más importantes del sistema de salud y solo pueden continuar su actividad práctica con rendición de cuentas. La rendición de cuentas del hospital está principalmente relacionada con su estructura de gobernanza. Los resultados de la presente investigación destacan las cuatro dimensiones de una gobernanza receptiva en el sistema de salud.

Primero, la estructura de gobernanza debe ser integral e incluir representantes de la administración, el personal médico, de enfermería y la comunidad. Segundo, la estructura de gobernanza debe estar abierta a todo tipo de rendición de cuentas, incluyendo la financiera, la clínica y la sociopolítica. Tercero, la estructura de gobernanza del hospital debe ser independiente para ejercer su soberanía y poder cuando sea necesario, al tiempo que supervisa la rendición de cuentas. El cuarto aspecto importante será la definición de un plan de rendición de cuentas para el hospital, en el que las funciones y la autoridad de cada departamento y cada persona estén claramente definidas.

Se sugiere investigar la determinación cuantitativa del impacto de cada uno de los temas del presente estudio en la rendición de cuentas y, en última instancia, en la calidad de los servicios de salud. El uso de los resultados de la presente investigación puede ayudar a los hospitales a brindar sus servicios de manera más receptiva y lograr mejores resultados de salud.

Evaluación de la necesidad de estudios prequirúrgicos de rutina en cirugías de bajo riesgo

Dr Tobías Franzetti. Dr. Carlos Alberto Díaz

Introducción: La práctica de solicitar estudios prequirúrgicos de rutina en cirugías de bajo riesgo está ampliamente extendida en Argentina, a pesar de no ser un requerimiento legal. Instituciones y financiadores suelen demandar pruebas como evaluación cardiológica, análisis de laboratorio, radiografías de tórax y electrocardiogramas, aunque la evidencia científica acumulada cuestiona su utilidad real en pacientes sin factores de riesgo.

Objetivo: Analizar la necesidad, utilidad clínica, justificación normativa y recomendaciones internacionales respecto a los estudios prequirúrgicos rutinarios en cirugías de bajo riesgo, con el propósito de fundamentar el desarrollo de una guía nacional para la evaluación preoperatoria selectiva.

Metodología: Se revisó la literatura científica, incluyendo revisiones sistemáticas y guías internacionales, y se consideraron estudios sobre impacto económico y clínico de la realización de estudios preoperatorios en pacientes sanos sometidos a intervenciones de bajo riesgo.

Resultados: La evidencia disponible demuestra que la solicitud rutinaria de estos estudios rara vez modifica la conducta médica ni mejora los resultados clínicos, salvo en pacientes ancianos o con comorbilidades relevantes. Revisión sistemática (Munro et al., 1997) y estudios posteriores coinciden en que la mayoría de los hallazgos son infrecuentes y de escaso valor clínico. Se estima que entre el 60% y el 70% de los estudios solicitados resultan innecesarios (García-Miguel et al., The Lancet, 2003), y su reducción podría traducirse en significativos ahorros económicos y administrativos, sin aumentar el riesgo para el paciente.

Conclusiones: La indicación de estudios prequirúrgicos debe basarse en la evaluación individual del riesgo y en guías clínicas actualizadas, priorizando la optimización de recursos y la seguridad del paciente. La implementación de una política de evaluación preoperatoria selectiva permitiría disminuir los costes y las demoras, favoreciendo la sostenibilidad del sistema sanitario sin comprometer la calidad asistencial.

En Argentina, la realización de estudios prequirúrgicos previos a una intervención no es obligatoria por ley, aunque sí constituye una práctica extendida y frecuentemente requerida por instituciones y financiadores del sistema de salud. Esta incluye estudios tales como evaluación cardiológica, análisis de laboratorio, radiografía de tórax y electrocardiograma, entre otros. Sin embargo, la evidencia científica previo al 2000 cuestiona la necesidad y el beneficio real de estas prácticas en cirugías de bajo riesgo, considerando el impacto que generan tanto en el paciente como en el sistema sanitario.

En un contexto de creciente preocupación por la eficiencia en el gasto en salud y la sostenibilidad del sistema, revisar las prácticas que no aportan beneficios clínicos significativos se vuelve una prioridad, impulsando una cultura de desinversión. La conducta de solicitar estudios preoperatorios de manera rutinaria parece responder más a una tradición médica o a la búsqueda de protección legal que a una práctica basada en evidencia.

El presente informe tiene como objetivo analizar la utilidad clínica, el sustento normativo y las recomendaciones internacionales sobre los estudios prequirúrgicos de rutina, con el fin de aportar fundamentos para la elaboración de una guía nacional de evaluación preoperatoria selectiva. Esto permitiría optimizar recursos, reducir listas de espera y disminuir los costos tanto para el paciente como para el sistema de salud, sin comprometer la seguridad ni los resultados clínicos.

Fundamentación y evidencia científica

Los estudios preoperatorios fueron concebidos originalmente para identificar comorbilidades relevantes o contraindicaciones para la cirugía. En la práctica actual, sin embargo, su indicación rutinaria se ha transformado en una conducta defensiva o protocolar, más asociada a la búsqueda de respaldo legal que a la evaluación clínica individual.

Una revisión sistemática publicada por el National Institute for Health and Care Research (Munro et al., 1997) ya señalaba la escasa utilidad de los estudios de rutina. Se observó que las radiografías de tórax mostraban hallazgos anormales en apenas entre 2,5 y 37% de los casos, con impacto clínico que lleve a un cambio de conducta entre el 0 y 2%. Los electrocardiogramas, hemogramas, pruebas de coagulación y análisis bioquímicos presentaban tasas similares: resultados anormales poco frecuentes y escaso o nulo cambio en la conducta terapéutica.

Los hallazgos fueron consistentes: los test preoperatorios rutinarios en pacientes sanos probablemente aportan escaso o ningún beneficio clínico, siendo útiles solo en pacientes de edad avanzada o con enfermedades preexistentes. Estos resultados se replicaron en múltiples revisiones posteriores.

Según García-Miguel et al. (The Lancet, 2003), entre el 60% y el 70% de los estudios prequirúrgicos solicitados resultan innecesarios. Su eliminación o reducción no conlleva mayor riesgo para el paciente, mientras que representa un ahorro sustancial para el sistema. En Estados Unidos, se estimó que una política restrictiva, basada exclusivamente en la indicación clínica, podría generar un ahorro anual de 2.900 millones de dólares sin afectar los resultados en salud.

Entre las desventajas de los estudios innecesarios se incluyen los costos directos e indirectos para el paciente, el riesgo de falsos positivos que derivan en nuevas pruebas y demoras quirúrgicas, y el aumento de la carga administrativa y económica sobre el sistema. Por otro lado, los estudios que realmente aportan valor pueden ser definidos con mayor precisión a través de guías clínicas actualizadas y basadas en riesgo quirúrgico y clasificación ASA.

Recomendaciones internacionales y guías clínicas

Diversas agencias sanitarias y sociedades científicas de referencia han desarrollado guías clínicas orientadas a limitar los estudios prequirúrgicos de rutina.

El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido establece recomendaciones según el tipo de cirugía (menor, intermedia o mayor) y el nivel de riesgo ASA del paciente. Para cirugías menores y pacientes ASA I o II, la mayoría de los estudios, incluidos hemogramas, coagulograma, glucemia, función renal, radiografía de tórax y electrocardiograma, no están indicados de rutina, reservándose solo para situaciones específicas (por ejemplo, enfermedad renal o cardiovascular conocida).

La Canadian Association of General Surgeons junto con Choosing Wisely Canada publicaron en 2022 guías en el mismo sentido, desaconsejando radiografía de tórax, laboratorio general, hemograma, panel metabólico y estudios de coagulación en cirugías ambulatorias de bajo riesgo sin enfermedades sistémicas relevantes.

La European Society of Anaesthesiology y la European Society of Cardiology recomiendan una aproximación similar, indicando estudios solo ante antecedentes clínicos o signos relevantes (por ejemplo, ecocardiografía en presencia de soplos nuevos o síntomas cardíacos, o glucemia/HbA1c en pacientes diabéticos u obesos).

En Norteamérica, la Winnipeg Regional Health Authority establece que en cirugías menores y ambulatorias no deben solicitarse radiografía de tórax, panel metabólico, glucosa, ECG, coagulograma ni función hepática o tiroidea, salvo casos con comorbilidades específicas.

Finalmente, intervenciones basadas en sistemas de soporte a la decisión clínica (Clinical Decision Support Systems) han mostrado reducir hasta un 46% el uso innecesario de radiografías y un 39% de paneles metabólicos, con un ahorro global de aproximadamente 22% en el costo de estudios preoperatorios (The Lancet EBioMedicine, 2024).

A pesar de la evidencia acumulada y las recomendaciones internacionales, la práctica de solicitar estudios prequirúrgicos de rutina continúa siendo habitual en numerosos sistemas de salud. Según Torres-Ruiz et al., en un trabajo publicado por la European Society of Medicine, existen dos causas principales que explican la baja adherencia de los profesionales a las guías clínicas de evaluación preoperatoria:

Conocimiento médico inadecuado. Muchos profesionales no están plenamente informados sobre las recomendaciones actualizadas o carecen del tiempo necesario para revisar la creciente cantidad de publicaciones y avances tecnológicos disponibles.
Actitud de los médicos hacia las guías clínicas. Modificar o abandonar una práctica médica arraigada suele ser más difícil que incorporar una nueva, especialmente cuando se percibe que dicha práctica ofrece protección legal o representa un estándar culturalmente aceptado.

Estas razones contribuyen a la persistencia de la sobreutilización de estudios preoperatorios, incluso en contextos donde su utilidad clínica ha sido ampliamente cuestionada.

(Torres-Ruiz M. et al., European Society of Medicine, 2024)

Marco legal y situación en Argentina

En Argentina, no existe normativa nacional que establezca la obligatoriedad de los estudios prequirúrgicos para cirugías de bajo riesgo. La Resolución 43/97 del Ministerio de Salud fija estudios mínimos, pero únicamente para evaluaciones preocupacionales, mientras que la Resolución 28/2012 aprueba el “Listado de verificación para cirugía segura”, sin detallar requerimientos de estudios prequirurgicos.

La normativa actual deja a criterio de las instituciones sanitarias la definición de protocolos de evaluación preoperatoria, lo cual ha derivado en que la exigencia de estudios de rutina sea de carácter administrativo más que clínico. Obras sociales, prepagas y entidades financiadoras suelen requerir la documentación del “riesgo quirúrgico” previo a autorizar una cirugía, lo que en la práctica convierte una recomendación clínica en una obligación burocrática.

En 2022, el INSSJP (PAMI) incorporó la evaluación prequirúrgica al nomenclador prestacional, pero su inclusión tiene fines administrativos y no implica obligatoriedad legal. Solo en cirugías pediátricas o con riesgo elevado de pérdida sanguínea existen requerimientos normativos específicos, como la determinación de grupo y factor sanguíneo.

En consecuencia, la obligatoriedad de los estudios preoperatorios en Argentina es de origen institucional y no legislativo, motivada principalmente por la búsqueda de cobertura legal y la exigencia de financiadores. A la fecha, no existe una guía nacional homologada ni avalada por el Ministerio de Salud o sociedades científicas que regule la evaluación preoperatoria basada en evidencia.

Conclusiones

La evidencia internacional y los estudios de referencia coinciden en que los estudios prequirúrgicos de rutina en cirugías ambulatorias o de bajo riesgo no ofrecen beneficios clínicos significativos y pueden generar costos innecesarios, demoras y exposición a procedimientos complementarios injustificados.

En la actualidad, la práctica de solicitar estudios de forma rutinaria en Argentina no está respaldada por una norma legal, sino por costumbres institucionales y administrativas. La adopción de una guía nacional de evaluación preoperatoria selectiva, basada en el riesgo individual del paciente y la evidencia científica disponible, permitiría una mejor asignación de recursos, una reducción de listas de espera, menores costos directos e indirectos y un incremento de la eficiencia del sistema sanitario, sin comprometer la seguridad del paciente.

Resumen sobre Guías internacionales

Estudio	Realización de rutina en cirugías ambulatorias ASA 1 y 2	Situación específica de realización
Radiografia de torax	NO
Electro cardiograma	NO	Pacientes obesos, enfermedad cardiovascular, síntomas cardíacos y antecedentes de miocardiopatía genética
Hemograma	NO	Pacientes obesos o programados para cirugía de alto riesgo
Prueba de coagulación	NO
Glucemia	NO	Pacientes con diabetes y pacientes obesos
HbA1C	NO	Pacientes con diabetes sin uno los 3 meses previos u obesos
Ecocardiografia	NO	Pacientes con signos o síntomas de falla cardiaca o patología valvular sin estudios en el año anterior.
Panel metabolico	NO	En pacientes con obesidad, enfermedad hepatica, renal o

		tiroidea.
Analisis de orina	NO	Únicamente en pacientes donde el resultado de infección urinaria cambiaría la conducta.
Creatinina serica	NO	En pacientes con función renal disminuida

Conclusiones

La evidencia científica y las recomendaciones internacionales coinciden en que la solicitud rutinaria de estudios prequirúrgicos en pacientes sanos y sometidos a cirugías de bajo riesgo no aporta beneficios clínicos significativos. La persistencia de esta práctica parece estar más relacionada con aspectos tradicionales, defensivos o administrativos que con la verdadera necesidad médica. La implementación de una guía nacional basada en la indicación selectiva y el riesgo individual permitiría optimizar recursos, reducir costes y listas de espera, y mejorar la eficiencia del sistema sanitario sin comprometer la seguridad del paciente. En definitiva, avanzar hacia una cultura de desinversión en procedimientos innecesarios es fundamental para la sostenibilidad y calidad del sistema de salud en Argentina.

Determinantes sociales de la salud y conductas recomendadas para la prevención del cáncer

Kathryn E. Chiang, PhD, MPH^{1, 2, 3}Heather M. Padilla, PhD, MS, RD²Tamora A. Callands, PhD, MS²

Red abierta de JAMA

7 de noviembre de 2025 2025;8;(11):e2542330. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.42330

Puntos clave

Pregunta: ¿Existen factores sociales, económicos y geográficos asociados con los comportamientos de salud concurrentes medidos por la puntuación de la Guía de la Sociedad Americana del Cáncer sobre Dieta y Actividad Física para la Prevención del Cáncer?

Resultados En este estudio transversal de 142 085 adultos estadounidenses, los participantes que se identificaron como asiáticos, mujeres, tenían un estatus socioeconómico más alto, residían en áreas metropolitanas sin acceso limitado a alimentos saludables, no estaban expuestos al humo pasivamente o estaban jubilados tenían más probabilidades de participar en comportamientos saludables concomitantes, que incluían dieta, actividad física, consumo limitado de alcohol y un peso corporal saludable.

Significado: Estos hallazgos sugieren que los factores demográficos, socioeconómicos y geográficos están asociados con los comportamientos de salud y presentan oportunidades para mejorar la equidad en salud.

Abstract

Importancia: La puntuación de las guías de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) refleja el grado de cumplimiento colectivo de las recomendaciones sobre conductas saludables, como una alimentación sana, la actividad física, el consumo de alcohol y el índice de masa corporal (IMC). Explorar el papel de los determinantes sociales de la salud (DSS) en la adopción de conductas saludables puede ofrecer oportunidades para mejorar la equidad en salud.

Objetivo: Identificar los determinantes sociales de la salud (DSS) asociados con comportamientos de salud concurrentes capturados por la puntuación de la guía ACS en una gran cohorte de EE. UU.

Diseño, entorno y participantes Este estudio transversal incluyó a adultos del Estudio de Prevención del Cáncer-3 que se inscribieron entre 2006 y 2013 en eventos comunitarios de la ACS en 35 estados de EE. UU., el Distrito de Columbia y Puerto Rico, utilizando datos de encuestas de seguimiento exhaustivas administradas en 2015. Los datos se analizaron de junio a septiembre de 2024.

Se analizaron la raza y etnia autodeclaradas, el estado civil, el nivel educativo, los ingresos familiares, la exposición al humo de segunda mano y la situación laboral. Los códigos de las áreas de desplazamiento rural-urbano y la condición de desierto alimentario se clasificaron según las definiciones del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos.

Resultados y medidas principales: Los comportamientos de salud concomitantes se midieron mediante una escala de 0 a 8 puntos que cuantifica la adherencia a las Guías de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) de 2020 sobre Dieta y Actividad Física para la Prevención del Cáncer en cuanto a dieta, consumo de alcohol, mantenimiento de un IMC saludable y actividad física. Una puntuación de 8 representa la adherencia completa. Se utilizaron modelos de regresión logística ordinal para evaluar transversalmente los factores determinantes sociales de la salud (DSS) asociados con los comportamientos de salud concomitantes medidos mediante las puntuaciones de las Guías de la ACS.

De los 142 085 participantes (edad media [DE], 52,0 [9,6] años; 111 694 mujeres [78,6 %]), 2415 se identificaron como asiáticos, nativos de Hawái o isleños del Pacífico (1,7 %), 3267 como negros (2,3 %), 7814 como latinos (5,5 %), 126 739 como blancos no hispanos (89,2 %) y 1989 como pertenecientes a otro grupo racial o étnico (1,4 %). La puntuación media (DE) de la Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) fue de 4,6 (1,7). En comparación con los participantes blancos, los participantes asiáticos, nativos de Hawái e isleños del Pacífico presentaron una mayor probabilidad de obtener puntuaciones más altas en la Guía de la ACS (razón de momios [RM], 1,99; IC del 95 %, 1,86-2,14). Poseer un título de posgrado se asoció con una probabilidad un 33 % mayor de obtener una puntuación más alta en la Guía de la ACS (OR, 1,33; IC del 95 %, 1,30-1,36) en comparación con los graduados universitarios. En comparación con trabajar a tiempo completo, trabajar a tiempo parcial (OR, 1,62; IC del 95 %, 1,57-1,66) o estar jubilado (OR, 1,26; IC del 95 %, 1,22-1,30) se asoció con una puntuación más alta.

Conclusiones y relevancia: En este estudio transversal, se identificaron múltiples factores determinantes sociales de la salud (DSS) asociados con conductas de salud concomitantes relacionadas con la dieta, la actividad física, el índice de masa corporal (IMC) y el consumo de alcohol. Estos hallazgos pueden ayudar a identificar a las poblaciones más vulnerables a conductas de salud deficientes, orientando así futuros enfoques para promover la equidad en salud.

Introducción

Casi el 50 % de los problemas de salud se ven acelerados por los determinantes sociales de la salud (DSS), los factores sociales y ambientales que influyen en las condiciones de vida, trabajo, crecimiento y envejecimiento de una persona. ^1 El papel de los DSS en diversos resultados de salud puede estar mediado por comportamientos de salud individuales, como la alimentación, la actividad física (AF), el consumo de alcohol y el control del peso. ^{1,2 Por} ejemplo, la raza y la etnia se asocian con diferentes patrones alimentarios, ³ y los entornos vecinales que promueven el acceso a senderos seguros para caminar, parques y supermercados se asocian con comportamientos saludables como la AF, los hábitos alimenticios saludables y la conexión con la comunidad. ² Sin embargo, las asociaciones con otros aspectos de los DSS (p. ej., el estado civil o la exposición al humo de segunda mano) y otros comportamientos de salud concomitantes aún no están claras. Se necesitan investigaciones más rigurosas sobre las asociaciones entre los múltiples DSS y los comportamientos de salud. ^{4 }

Los comportamientos relacionados con la salud son importantes para la prevención de enfermedades y, históricamente, se han investigado por sus efectos individuales, pero la evidencia emergente sugiere mayores éxitos con las intervenciones dirigidas a múltiples comportamientos de salud. ^{ 5,6 } Además, la coexistencia de comportamientos de salud deficientes se asocia con un mayor riesgo de mortalidad y morbilidad en comparación con la suma de los impactos individuales. ^7-9 Esta interrelación entre los comportamientos de salud subraya la necesidad de comprender mejor cómo estos comportamientos coexisten y contribuyen conjuntamente a los resultados de salud. A pesar de ello, la gran mayoría de la literatura evalúa el impacto de los comportamientos de salud de forma individual, en lugar de considerarlos como un conjunto.

La Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) de 2020 sobre Dieta y Actividad Física para la Prevención del Cáncer ofrece recomendaciones sobre el estilo de vida en cuanto a dieta, consumo de alcohol, índice de masa corporal (IMC; calculado como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado) y actividad física. ^10 El cumplimiento de la Guía de la ACS puede servir como una medida combinada e integral de los comportamientos concurrentes relacionados con la dieta, la actividad física, el consumo de alcohol y el control del peso. Numerosos estudios han demostrado que el cumplimiento de la Guía de la ACS se asocia con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas, cáncer y enfermedades cardiovasculares. ^{ 11-13 } Además, se han demostrado asociaciones entre los determinantes sociales de la salud (DSS) y la calidad de la dieta, lo que sugiere específicamente que las personas blancas con ingresos limitados, las personas negras, las personas con bajo nivel educativo y las personas que residen en zonas rurales o con acceso limitado a alimentos saludables tienen una calidad de dieta considerablemente peor. ³ Sin embargo, las asociaciones entre los DSS y otros componentes de la puntuación de la Guía de la ACS, incluida la puntuación en su conjunto, no están claras.

La adhesión a la Guía ACS de 2020 como medida para identificar conductas de salud concomitantes podría ofrecer una mejor comprensión de las asociaciones con los determinantes sociales de la salud (DSS). Este estudio transversal buscó identificar los DSS asociados con conductas de salud concomitantes, como la dieta, la actividad física, el consumo de alcohol y el IMC, en una cohorte amplia y diversa de adultos estadounidenses.

Métodos

Población de estudio

Este estudio transversal utilizó datos del Estudio de Prevención del Cáncer-3 (CPS-3), un estudio de cohorte prospectivo sobre la incidencia y mortalidad por cáncer, iniciado por la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS, por sus siglas en inglés), que incluyó participantes reclutados en 35 estados, el Distrito de Columbia y Puerto Rico. ^{14 El CPS-3 fue aprobado por el comité de ética de la Universidad Emory. Este estudio sigue la guía STROBE} (Fortalecimiento de la Información de Estudios Observacionales en Epidemiología ) y todos los participantes otorgaron su consentimiento informado por escrito.

En el estudio CPS-3, se reclutaron más de 304 000 participantes de entre 30 y 65 años sin antecedentes de cáncer, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel, en diversos eventos comunitarios entre 2006 y 2013. Al momento del reclutamiento, los participantes proporcionaron muestras de sangre e información detallada sobre sus antecedentes familiares y estilo de vida, seguida de la realización de una encuesta inicial en sus domicilios. Se realizaron encuestas de seguimiento cada tres años para actualizar la información sobre la exposición. Debido a limitaciones de espacio y la carga para los participantes, la evaluación dietética no se completó de forma exhaustiva hasta la primera encuesta de seguimiento en 2015. ^14 Un total de 186 638 participantes respondieron a la encuesta de seguimiento de 2015, y 177 345 participantes (el 69,9 % de la cohorte activa) completaron el Cuestionario de Frecuencia de Consumo de Alimentos del CPS-3. ^{3,14 En} otras publicaciones se describen con mayor detalle las características de los participantes, el diseño del estudio de cohorte y el reclutamiento. ^14

Exclusiones

Se excluyeron de este análisis a las personas que no contaban con la siguiente información en la encuesta de 2015: actividad física (930 personas), consumo de alcohol (197 personas), el cuestionario completo de frecuencia de consumo de alimentos (9293 personas) o raza y/o etnia (1446 personas). También se excluyeron los participantes clasificados como con bajo peso (IMC <18,5), ya que este valor no se incluye en la puntuación de las Guías de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS), así como aquellos con datos de IMC faltantes (3719 personas) o con informes dietéticos incompletos (17 200 personas), como se describe detalladamente en otra publicación. ^{15 }

Resultado: Puntuación de la guía ACS

Se desarrolló una puntuación a priori para cuantificar los comportamientos relacionados con el estilo de vida que concuerdan con la Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) de 2020 sobre dieta y actividad física para la prevención del cáncer ¹⁰ y una puntuación anterior basada en la Guía de la ACS de 2006. ^11Cada uno de los cuatro componentes de la guía (IMC, actividad física, consumo de alcohol y dieta) se ponderó por igual y se puntuó de 0 a 2, donde 2 indica el cumplimiento total de las recomendaciones y 0 el incumplimiento (Tabla electrónica 1 del Suplemento 1 ).

La estatura y el peso registrados en la encuesta basal de 2006 a 2013 y el peso de la encuesta de seguimiento de 2015 se utilizaron para calcular el IMC. Quienes presentaban un IMC normal (entre 18,5 y <24,9) en ambos momentos recibieron la puntuación más alta de 2; quienes tenían un IMC ≥30 (es decir, obesidad) en uno o ambos momentos recibieron la puntuación más baja de 0; a todas las demás combinaciones de IMC se les asignó una puntuación de 1. La actividad física se midió mediante los minutos semanales de actividad física moderada a vigorosa (por ejemplo, caminar, andar en bicicleta, nadar, jugar al tenis y otras actividades aeróbicas) autoinformados, que se convirtieron a horas equivalentes metabólicas (MET) por semana. Quienes registraban 15 o más minutos recibían una puntuación de 2, lo que indica que se cumplían o superaban las recomendaciones. Las horas MET semanales comprendidas entre 7,5 y menos de 15 obtuvieron una puntuación de 1, y las inferiores a 7,5, una de 0. En cuanto al consumo de alcohol, la puntuación más baja, 0, se asignó a las mujeres que consumían más de una bebida alcohólica al día y a los hombres que consumían más de dos; 1 a las mujeres que bebían una o menos bebidas alcohólicas al día y a los hombres que bebían dos o menos; y 2 a quienes no bebían.

Se crearon cuartiles específicos para cada encuesta y sexo en cuanto al consumo y la variedad de frutas y verduras, cereales integrales, carnes rojas y procesadas, bebidas azucaradas y alimentos ultraprocesados y cereales refinados. Las puntuaciones más altas se asociaron con el cuartil superior de consumo y variedad de frutas y verduras (0-3 puntos) y de cereales integrales (0-3 puntos). El mayor consumo de carnes rojas y procesadas, bebidas azucaradas y alimentos ultraprocesados y cereales refinados obtuvo las puntuaciones más bajas (combinadas, con un total de 3-0 puntos). Las cuatro subpuntuaciones dietéticas se sumaron para crear una puntuación de dieta que oscila entre 0 y 12, donde 12 indica la mayor calidad de la dieta (Tabla electrónica 2 del Suplemento 1 ). Para garantizar que la dieta tuviera la misma ponderación que los otros tres factores de la Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS), las puntuaciones de la dieta se reescalaron a una escala de 0 a 2 puntos según la distribución aproximada de los terciles dentro de la población del estudio.

Las puntuaciones totales de las Guías de la ACS se calcularon sumando las de cada categoría. Las puntuaciones generales oscilaron entre 0 (incumplimiento total de las recomendaciones) y 8 (cumplimiento total). Las puntuaciones extremas (0, 1 y 2 para las puntuaciones más bajas; 7 y 8 para las más altas) se agruparon debido a su escaso número.

Variables de exposición: determinantes sociales de la salud

El marco conceptual de la Comisión sobre Determinantes Sociales de la Salud de la Organización Mundial de la Salud¹ ^{y los 16} dominios de Salud para los Determinantes Sociales de la Salud de Healthy People 2030 guiaron la selección de los factores sociales, económicos y geográficos medidos en este estudio. Se incluyeron como variables de exposición datos demográficos (edad, sexo, raza, etnia y estado civil), estabilidad económica (situación laboral e ingresos), factores del vecindario y del entorno (residencia urbana o rural, residencia en una zona con acceso limitado a alimentos frescos y exposición al humo de segunda mano) y nivel educativo. Los participantes informaron su raza y etnia por separado al momento de la inscripción, clasificándose en los siguientes grupos: asiático, nativo de Hawái o de las islas del Pacífico; negro (no latino); latino (todas las razas); blanco (no latino) y otros (indígena americano, nativo de Alaska y una opción para especificar la raza). Los datos sobre raza y etnia se incluyen en este estudio debido a las asociaciones conocidas entre raza, etnia y comportamientos de salud individuales. En la encuesta de 2015, se preguntó a 3,40 participantes sobre su exposición al humo de segunda mano, su condición de fumador, sus ingresos brutos anuales del hogar y su situación laboral actual. Los códigos de Área de Desplazamiento Rural-Urbano (RUCA) (metropolitana, micropolitana, pueblo pequeño y rural) se clasificaron a partir de los datos del censo de 2010 y de la Encuesta sobre la Comunidad Estadounidense (ACS) de 2006 a 2010. ^La residencia en un desierto alimentario se evaluó utilizando direcciones geocodificadas de 2015 y se categorizó como residente o no residente en un desierto alimentario según la base de datos del Atlas de Investigación sobre el Acceso a los Alimentos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos ^.

Se crearon variables de exposición conjunta, seleccionadas a priori, para evaluar la interseccionalidad entre los distintos determinantes sociales de la salud y las puntuaciones de las guías. Las variables conjuntas que incluían la variable RUCA agruparon las categorías de pueblos pequeños y zonas rurales debido a la escasez de datos dentro de estas categorías.

Análisis estadístico

Se utilizaron modelos de regresión logística ordinal para evaluar transversalmente los factores de determinantes sociales de la salud (DSS) asociados con conductas de salud concomitantes, medidas mediante las puntuaciones de las Guías de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS). El modelo 1 se ajustó por edad, sexo e ingesta energética; el modelo 2 se ajustó mutuamente por otros DSS (es decir, incluyó todas las exposiciones principales). Se evaluó el supuesto de proporcionalidad de las probabilidades para todos los modelos de regresión ordinal mediante gráficos de diagnóstico y análisis de varianza; no se detectaron violaciones. Se utilizaron siete modelos de interacción de dos vías independientes para explorar la asociación de dos aspectos de los DSS con las puntuaciones de las Guías de la ACS. Todos los modelos de interacción se evaluaron en la escala multiplicativa mediante regresión logística ordinal, y la significación estadística de las interacciones se evaluó mediante análisis de desviación de Wald tipo III. El grupo de referencia del resultado en todos los modelos se estableció en una puntuación de las Guías de la ACS de 0 a 2; por lo tanto, todos los resultados describen la probabilidad de obtener una puntuación más alta que la más baja. Se consideró estadísticamente significativo un valor p bilateral < 0,05. Todos los análisis se realizaron en R Studio Pro 2024.04.1 ejecutando el software estadístico R versión 4.4.0 (R Project for Statistical Computing).

Resultados

Un total de 142 085 participantes se incluyeron en la cohorte analítica final, con una edad media (DE) de 52,0 (9,6) años; 111 694 eran mujeres (78,6 %) y 30 391 eran hombres (21,4 %) ( Tabla 1 ). Solo 2680 mujeres (2,4 %) y 486 hombres (1,6 %) obtuvieron una puntuación de 8, lo que indica que se cumplieron todas las recomendaciones. La puntuación media (DE) de la Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) fue de 4,6 (1,7). En total, 2415 se identificaron como asiáticos, nativos de Hawái o isleños del Pacífico (1,7 %); 3267 se identificaron como negros (2,3 %); 7814 se identificaron como latinos (5,5 %); 126 739 participantes se identificaron como blancos (89,2 %); y 1989 se identificaron como pertenecientes a otro grupo racial o étnico (1,4 %) ( Tabla 1 ).

Tabla 1. Características de los participantes según las puntuaciones de las directrices de la Sociedad Americana del Cáncer entre adultos mayores en el Estudio de Prevención del Cáncer-3

(

Característica	Participantes, n.° (%)
Característica	Puntuación 0-2 (n = 18 744)	Puntuación 3 (n = 20 567)	Puntuación 4 (n = 27 205)	Puntuación 5 (n = 29 808)	Puntuación 6 (n = 25 242)	Puntuación 7-8 (n = 20 519)
Edad, media (DE), años	51 (9)	52 (10)	52 (10)	52 (10)	53 (10)	53 (10)
Sexo
Femenino	15 664 (83,6)	16 311 (79,3)	20 648 (75,9)	22 508 (75,5)	19 513 (77,3)	17 050 (83.1)
Masculino	3080 (16.4)	4256 (20.7)	6557 (24.1)	7300 (24.5)	5729 (22.7)	3469 (16.9)
Raza y etnia
asiático, nativo hawaiano o isleño del Pacífico	125 (0.7)	223 (1.1)	405 (1.5)	513 (1.7)	525 (2.1)	555 (2.7)
Negro	617 (3.3)	546 (2.7)	650 (2.4)	622 (2.1)	480 (1.9)	317 (1.5)
Latino	1115 (5.9)	1199 (5.8)	1510 (5.6)	1547 (5.2)	1350 (5.3)	1046 (5.1)
Blanco	16 640 (88.8)	18 271 (88.8)	24 228 (89.1)	26 716 (89,6)	22 576 (89,4)	18 357 (89,5)
Otro ^a	247 (1.3)	328 (1.6)	412 (1.5)	410 (1.4)	311 (1.2)	244 (1.2)
Ingreso familiar anual, $
<50 000	4013 (22.4)	3732 (18.1)	4360 (16.0)	4156 (13.9)	3107 (12.3)	2350 (11.5)
50 000 a <75 000	3895 (20.4)	3997 (19.4)	5015 (18.4)	5092 (17.1)	3925 (15.5)	3099 (15.1)
75 000 a <100 000	3518 (18.8)	3799 (18.5)	4937 (18.1)	5098 (17.1)	4276 (16.9)	3330 (16.2)
100 000 a <125 000	2903 (15.5)	3277 (15.9)	4422 (16.3)	4819 (16.2)	4099 (16.2)	3277 (16.0)
≥125 000	4208 (22.4)	5452 (26.5)	8030 (29.5)	10 164 (34,1)	9372 (37.1)	8051 (39.2)
Desconocido o desaparecido	207 (1.1)	310 (1.5)	441 (1.6)	479 (1.6)	463 (1.8)	412 (2.0)
Nivel educativo
Secundaria o menos	2052 (10.9)	1972 (9.6)	2211 (8.1)	1932 (6.5)	1268 (5.0)	728 (3.5)
Algunos estudios universitarios o un título de dos años	6796 (36.3)	6635 (32.3)	7894 (29.0)	7526 (25.2)	5490 (21.7)	3676 (17.9)
graduado universitario	5919 (31.6)	6801 (33.1)	9389 (34.5)	10 605 (35,6)	9235 (36.6)	7495 (36.5)
Título de posgrado	3910 (20.9)	5095 (24.8)	7608 (28.0)	9645 (32.4)	9165 (36.3)	8575 (41.8)
Desconocido o desaparecido	67 (0.4)	64 (0.3)	103 (0.4)	100 (0.3)	84 (0.3)	45 (0,2)
zona de desplazamiento rural-urbano
Metropolitano	14 404 (76,8)	16 228 (78,9)	21 677 (79,7)	24 437 (82.0)	21 195 (84.0)	17 527 (85,4)
Micropolitano	1969 (10.5)	1960 (9.5)	2422 (8.9)	2461 (8.3)	1793 (7.1)	1339 (6.5)
Villa	609 (3.2)	595 (2.9)	816 (3.0)	728 (2.4)	564 (2.2)	364 (1.8)
Rural	388 (2.1)	375 (1.8)	524 (1.9)	425 (1.4)	308 (1.2)	224 (1.1)
Desconocido o desaparecido	1374 (7.3)	1409 (6.9)	1766 (6.5)	1757 (5.9)	1382 (5.5)	1065 (5.2)
Vivir en una zona con acceso limitado a alimentos frescos
No	15 749 (84.0)	17 626 (85,7)	23 548 (86,6)	26 205 (88,9)	22 435 (88,9)	18 434 (89,8)
Sí	1615 (8.6)	1528 (7.4)	1887 (6.9)	1838 (6.2)	1422 (5.6)	1020 (5.0)
Desconocido o desaparecido	1380 (7.4)	1413 (6.9)	1770 (6.5)	1765 (5.9)	1385 (5.5)	1065 (5.2)
estado laboral
Jornada completa	13 859 (73,9)	14 651 (71,2)	19 083 (70.1)	20 237 (67,9)	16 344 (64,7)	12 247 (59,7)
Tiempo parcial	1626 (8.7)	1930 (9.4)	2738 (10.1)	3497 (11.7)	3388 (13.4)	3513 (17.1)
Jubilado	1687 (9.0)	2253 (11.6)	3150 (11.6)	3635 (12.2)	3292 (13.0)	2766 (13.5)
Otro	1247 (6.7)	1355 (6.6)	1712 (6.3)	1918 (6.4)	1729 (6.8)	1543 (7.5)
Desconocido o desaparecido	325 (1.7)	378 (1.8)	522 (1.9)	521 (1.7)	489 (1.9)	450 (2.2)
Estado civil
Casado o viviendo en pareja	13 514 (72,1)	15 298 (74,4)	20 643 (75,9)	22 995 (77.1)	19 806 (78,5)	16 104 (78,5)
Nunca se casó	1835 (9.8)	1677 (8.2)	2100 (7.7)	2107 (7.1)	1576 (6.2)	1412 (6.9)
Divorciado, separado o viudo	3180 (17.0)	3324 (16.2)	4109 (15.1)	4291 (14.4)	3537 (14.0)	2817 (13.7)
Desconocido o desaparecido	215 (1.1)	268 (1.3)	353 (1.3)	415 (1.4)	323 (1.3)	186 (0.9)
exposición al humo de segunda mano
Nunca	10 831 (57.8)	12 577 (61,2)	17 259 (63,4)	20 117 (67,5)	18 149 (71,9)	15 803 (77.0)
Cualquier	7832 (41.8)	7883 (38.3)	9810 (36.1)	9559 (32.1)	6976 (27.6)	4625 (22,5)
Desconocido o desaparecido	81 (0.4)	107 (0,5)	136 (0,5)	132 (0.4)	117 (0,5)	91 (0.4)
estado de fumador
Nunca	11 980 (63,9)	13 518 (65,7)	18 564 (68,2)	20 701 (69,4)	18 115 (71,8)	15 403 (75,1)
Actual	966 (5.2)	841 (4.1)	876 (3.2)	714 (2.4)	393 (1.6)	177 (0.9)
Anterior	5788 (30.9)	6191 (30.1)	7737 (28.4)	8371 (28.1)	6716 (26.6)	4913 (23.9)
Desconocido o desaparecido	10 (<0,1)	17 (<0,1)	28 (0.1)	22 (<0,1)	18 (<0,1)	26 (0.1)

Asociaciones entre los determinantes sociales de la salud individuales y las puntuaciones de las guías del síndrome coronario agudo

Tras ajustar por edad, sexo e ingesta energética (modelo 1), todas las exposiciones principales se asociaron de forma estadísticamente significativa e independiente con las puntuaciones de las Guías de la ACS ( Tabla 2 ). La raza y la etnia se asociaron con las puntuaciones de las Guías de la ACS; los participantes que se identificaron como asiáticos, nativos de Hawái o isleños del Pacífico tuvieron casi el doble de probabilidades de obtener una puntuación más alta en comparación con los participantes que se identificaron como blancos (razón de momios [RM], 1,99; IC del 95 %, 1,86-2,14). Los participantes negros tuvieron un 32 % menos de probabilidades (RM, 0,68; IC del 95 %, 0,64-0,72) y los participantes latinos un 6 % menos de probabilidades (RM, 0,94; IC del 95 %, 0,90-0,98) de obtener una puntuación más alta en las Guías de la ACS. Los menores ingresos se asociaron con una probabilidad significativamente menor de adherencia al tratamiento. Los participantes con ingresos inferiores a 50 000 dólares presentaron una probabilidad un 51 % menor (OR, 0,49; IC del 95 %, 0,47-0,50) de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS en comparación con aquellos con ingresos de 125 000 dólares o más. Se observaron tendencias similares en relación con el nivel educativo: las personas con estudios de secundaria o inferiores presentaron una probabilidad un 51 % menor de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS (OR, 0,49; IC del 95 %, 0,47-0,51), mientras que quienes poseían un título de posgrado presentaron una probabilidad un 33 % mayor (OR, 1,33; IC del 95 %, 1,30-1,36) en comparación con los graduados universitarios. Vivir en zonas no metropolitanas, residir en un desierto alimentario y la exposición al humo de segunda mano de cualquier tipo también se asociaron de forma independiente con puntuaciones más bajas en las Guías de la ACS. En comparación con trabajar a tiempo completo, trabajar a tiempo parcial (OR, 1,62; IC del 95 %, 1,57-1,66) o estar jubilado (OR, 1,26; IC del 95 %, 1,22-1,30) se asoció con una puntuación más alta ( Tabla 2 ).

Tabla 2. Determinantes sociales de la salud: factores asociados con la adherencia ^{a las guías de práctica clínica del síndrome coronario agudo (SCA)}

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Característica	Participantes, No.	Modelo 1 ^b		Modelo 2 ^c
Característica	Participantes, No.	OR (IC del 95%)	PAGvalor	OR (IC del 95%)	PAGvalor
Sexo
Femenino	111 694	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Masculino	30 391	0,94 (0,96-1,01)	.20	0,94 (0,92-0,97)	<.001
Raza y etnia
asiático, nativo hawaiano o isleño del Pacífico	2346	1.99 (1.86-2.14)	<.001	1,69 (1,57-1,81)	<.001
Negro	3232	0,68 (0,64-0,72)	<.001	0,73 (0,69-0,78)	<.001
Latino	7767	0,94 (0,90-0,98)	.003	1.00 (0.96-1.04)	.84
Blanco	126 788	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Otros ^d	621	0,89 (0,82-0,96)	.002	0,98 (0,91-1,06)	.68
Ingreso familiar anual, $
<50 000	21 718	0,49 (0,47-0,50)	<.001	0,66 (0,63-0,68)	<.001
50 000 a <75 000	25 023	0,59 (0,58-0,61)	<.001	0,75 (0,73-0,77)	<.001
75 000 a <100 000	24 958	0,66 (0,65-0,68)	<.001	0,79 (0,77-0,81)	<.001
100 000 a <125 000	22 797	0,74 (0,72-0,77)	<.001	0,83 (0,81-0,86)	<.001
≥125 000	45 277	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Estado civil
Casado o viviendo en pareja	108 360	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Nunca se casó	10 707	0,81 (0,78-0,83)	<.001	0,96 (0,92-1,00)	.03
Divorciado, separado o viudo	21 258	0,84 (0,81-0,86)	<.001	1.07 (1.04-1.11)	<.001
Nivel educativo
graduado universitario	49 444	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Secundaria o menos	10 163	0,49 (0,47-0,51)	<.001	0,59 (0,56-0,61)	<.001
Algunos estudios universitarios o un título de dos años	38 017	0,61 (0,60-0,63)	<.001	0,69 (0,67-0,71)	<.001
Título de posgrado	43 998	1.33 (1.30-1.36)	<.001	1.27 (1.24-1.30)	<.001
zona de desplazamiento urbano-rural
Metropolitano	115 468	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Micropolitano	11 944	0,72 (0,69-0,74)	<.001	0,85 (0,82-0,88)	<.001
Villa	3676	0,68 (0,65-0,72)	<.001	0,84 (0,79-0,89)	<.001
Rural	2244	0,64 (0,59-0,68)	<.001	0,77 (0,72-0,83)	<.001
Vivir en una zona con acceso limitado a alimentos frescos
No	123 997	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Sí	9310	0,72 (0,69-0,75)	<.001	0,88 (0,84-0,91)	<.001
exposición al humo de segunda mano
Nunca	94 736	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Cualquier	46 685	0,61 (0,60-0,62)	<.001	0,70 (0,69-0,72)	<.001
estado laboral
Jornada completa	96 421	1 [Referencia]	N / A	1 [Referencia]	N / A
Tiempo parcial	16 692	1,62 (1,57-1,66)	<.001	1.62 (1.57-1.67)	<.001
Jubilado	16 783	1.26 (1.22-1.30)	<.001	1.32 (1.28-1.36)	<.001
Otro	9504	1.17 (1.13-1.22)	<.001	1.27 (1.23-1.32)	<.001

Tras un ajuste adicional para todas las exposiciones principales (modelo 2), las asociaciones entre los participantes que se identificaron como latinos y los solteros se atenuaron hasta casi desaparecer, si bien los IC del 95 % incluyeron el valor nulo solo para los participantes latinos ( Tabla 2 ). Además, la probabilidad de obtener una puntuación más alta en las Guías de la ACS entre los participantes que se identificaron como divorciados, separados o viudos pasó de ser un 16 % menor en el modelo 1 (OR, 0,84; IC del 95 %, 0,81-0,86) a un 7 % mayor en el modelo 2 (OR, 1,07; IC del 95 %, 1,04-1,11) en comparación con los casados o que viven en pareja. Salvo las excepciones señaladas, las asociaciones entre los determinantes sociales de la salud y las puntuaciones en las Guías de la ACS se atenuaron mínimamente tras el ajuste mutuo para todas las demás exposiciones principales en el modelo 2 ( Tabla 2 ).

Asociaciones conjuntas de la intersección de los determinantes sociales de la salud y la puntuación de la guía del síndrome coronario agudo

Se observaron diferencias notables por sexo en la asociación entre el estado civil y las puntuaciones de las Guías de la ACS, particularmente entre quienes nunca se casaron. Los hombres presentaron una probabilidad 1,23 veces mayor (OR, 1,23; IC del 95 %, 1,13-1,33) y las mujeres un 11 % menor (OR, 0,89; IC del 95 %, 0,86-0,93) de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS en comparación con las mujeres casadas o que vivían en pareja ( Figura 1 ; Tabla electrónica 4 del Suplemento 1 ). Las participantes femeninas residentes en zonas metropolitanas obtuvieron puntuaciones más altas en las Guías de la ACS en comparación con todas las demás combinaciones de sexo y grupo residencial ( Figura 1 ; Tabla electrónica 4 del Suplemento 1 ). Las asociaciones conjuntas por sexo y raza y/o etnia sugirieron que las participantes negras tenían un 31% menos de probabilidades de obtener una puntuación alta en la Guía de SCA en comparación con las mujeres blancas (OR, 0,69; IC del 95%, 0,64-0,74) ( Figura 2 ; Tabla electrónica 3 en el Suplemento 1 ).

Figura 1. Asociaciones conjuntas del estado civil, la ruralidad y la situación laboral según el sexo

OR indica razón de probabilidades.

Figura 2. Asociaciones conjuntas de sexo, nivel educativo y nivel de ingresos por raza y etnia.

OR indica razón de probabilidades. Otras categorías de raza y etnia incluían indígenas americanos, nativos de Alaska y una opción para escribir la raza.

Los niveles de ingresos y educación más altos se asociaron individualmente con puntuaciones más elevadas en las Guías de la ACS; sin embargo, estas asociaciones no se observaron de manera consistente en todos los grupos raciales y étnicos. En todos los niveles de educación e ingresos, los participantes negros tuvieron una probabilidad significativamente menor de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS en comparación con los participantes blancos ( Figura 2 ; Tabla electrónica 3 en el Suplemento 1 ). Los participantes asiáticos, nativos de Hawái o de las islas del Pacífico con ingresos de $125 000 o más tuvieron un 63 % más de probabilidades de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS en comparación con los participantes blancos en el mismo rango de ingresos (OR, 1,63; IC del 95 %, 1,46-1,82). Independientemente de la raza y la etnia, los participantes con menores ingresos obtuvieron puntuaciones más bajas ( Figura 2 ; Tabla electrónica 3 en el Suplemento 1 ). La adherencia disminuyó a medida que disminuyeron los ingresos entre los participantes con y sin exposición al humo de segunda mano (HSM), en comparación con las personas con ingresos de al menos $125 000 sin exposición al HSM ( Figura 3 ; Tabla electrónica 5 en el Suplemento 1 ).

Figura 3. AsociaciónBRelación entre la exposición al humo de segunda mano y las puntuaciones de las directrices de la Sociedad Americana del Cáncer según el nivel de ingresos

OR indica razón de probabilidades.

Discusión

En este estudio transversal, la raza y la etnia, los ingresos, el estado civil, el nivel educativo, la residencia rural o urbana, vivir en una zona con acceso limitado a alimentos frescos y saludables, la situación laboral y la exposición al humo de segunda mano se asociaron de forma independiente con conductas de salud concomitantes, medidas mediante la puntuación de la Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS) sobre dieta y actividad física para la prevención del cáncer. Un menor nivel socioeconómico (es decir, menores ingresos y nivel educativo), la exposición al humo de segunda mano y la residencia rural se asociaron con puntuaciones más bajas. Estar jubilado, tener un mayor nivel educativo o identificarse como asiático, nativo hawaiano o isleño del Pacífico se asoció con puntuaciones más altas en la Guía de la ACS.

Investigaciones previas indican que las barreras financieras y educativas (es decir, la inestabilidad económica) pueden dificultar el acceso a recursos y comportamientos que promueven la salud.⁴ ^En conjunto, la adopción de comportamientos saludables, tanto individuales como simultáneos, como los medidos por la puntuación de las Guías de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS, por sus siglas en inglés), se asoció con un mayor nivel socioeconómico. Las disparidades raciales entre los participantes negros fueron las más destacadas: las mujeres negras presentaron un 31 % menos de probabilidades de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS (es decir, 7-8) en comparación con las mujeres blancas. Además, los participantes negros con estudios superiores tuvieron menos probabilidades de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS que sus contrapartes blancas con un alto nivel educativo, lo que sugiere que las asociaciones con el nivel educativo no se aplicaron por igual a participantes negros y blancos. La falta de asociaciones protectoras de un mayor nivel socioeconómico entre ciertos grupos raciales, en particular entre las personas negras, puede reflejar inequidades sistémicas y diferencias culturales en los comportamientos de salud. ^19 – 21 Los resultados de este estudio identificaron varios grupos con alto riesgo de mala adherencia a la Guía ACS (es decir, puntuación baja en la Guía ACS, 0-2), destacando a las personas más vulnerables a comportamientos de salud concurrentes deficientes.

Cabe destacar la asociación entre el estado civil y el sexo. Los hombres solteros tenían 1,23 veces más probabilidades de obtener una puntuación más alta en la escala ACS que las mujeres casadas; mientras que las mujeres solteras tenían un 11 % menos de probabilidades. Estos hallazgos no concuerdan con la literatura existente, ya que la mayoría de las investigaciones vinculan el matrimonio con numerosos beneficios para la salud física y mental, especialmente entre los hombres. Por ejemplo, varios estudios a gran escala han encontrado que la soltería se asocia con un mayor riesgo de cáncer, ^{22,23 mortalidad} prematura, ^{22} trastornos mentales, ^{24} hipertensión arterial ^{ 24,25 } y trastornos por consumo de sustancias , ^26 en comparación con el matrimonio, ^{25} y estas asociaciones suelen ser más significativas en los hombres. Los científicos sociales han atribuido estas asociaciones protectoras a diversas razones, incluido el efecto de selección: es más probable que el matrimonio se dé entre personas más felices y saludables. Otras ^razones incluyen una mayor estabilidad económica asociada a tener pareja, lo que facilita el acceso a la atención médica y reduce el estrés financiero, ^{27} y una mayor conexión social que conduce a la satisfacción emocional y promueve conductas como la alimentación saludable y el ejercicio regular. ^{28,39 Los participantes del estudio CPS- 3} reportaron mayor adherencia a ciertas conductas de salud (p. ej., actividad física) que la población estadounidense; por lo tanto, es posible que estos hallazgos no sean generalizables a otros grupos. Nuestros resultados ponen de manifiesto las complejidades subyacentes asociadas a la influencia del estado civil y el sexo en las conductas de salud, lo que justifica una mayor investigación.

La salud y el bienestar se ven significativamente afectados por nuestro entorno. ^31 En este estudio, las personas que residen en zonas no metropolitanas y desiertos alimentarios obtuvieron puntuaciones más bajas en las Guías de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS). Esto puede deberse a que las zonas metropolitanas ofrecen más oportunidades para adoptar comportamientos saludables, incluyendo entornos construidos más seguros para la actividad física y acceso a alimentos más saludables. ^16 Además, observamos que, en todos los niveles de ingresos, las personas expuestas al humo de segunda mano (SHS) tenían menos probabilidades de obtener una puntuación alta en las Guías de la ACS en comparación con aquellas que nunca estuvieron expuestas al SHS y que tenían ingresos familiares brutos de $125 000 o más. El impacto de un menor ingreso en las puntuaciones de las Guías de la ACS entre los participantes que nunca experimentaron exposición al SHS fue más claro que la asociación entre aquellos que sí estuvieron expuestos. De manera similar, nuestros hallazgos sugieren que incluso un alto nivel de ingresos no compensa completamente el riesgo asociado con la exposición al SHS, lo que sirve como indicador de las disparidades persistentes y establecidas en dicha exposición. ^32 , 33 Las personas con ingresos familiares inferiores al 130% del nivel federal de pobreza están expuestas con mayor frecuencia al humo de segunda mano que aquellas con ingresos familiares superiores al 350% del nivel federal de pobreza. ³⁴

La adherencia a conductas de salud concomitantes, reflejada en la puntuación de la Guía de la Sociedad Americana Contra El Cáncer (ACS), se ve influenciada por los determinantes sociales de la salud (DSS). Estos hallazgos subrayan la necesidad de políticas de salud específicas dirigidas a promover la equidad en salud y reducir las desigualdades. La educación sigue siendo una herramienta fundamental para abordar los DSS, con el mayor impacto en la salud pública. ^{35,36 Por} lo tanto, los profesionales de la salud deben educar activamente y fomentar la adherencia a las recomendaciones basadas en la evidencia, como la Guía de la ACS para la Prevención del Cáncer, especialmente entre las personas en riesgo. Para ser eficaces, estos esfuerzos deben considerar todo el espectro de los DSS que influyen en el estado de salud individual, asegurando que las intervenciones se adapten para abordar y eliminar las barreras. Las investigaciones futuras deberían explorar cómo las políticas regionales y los contextos políticos se interrelacionan con los DSS para influir en la adherencia a las guías de prevención del cáncer. Esto podría ayudar a identificar los factores estructurales que contribuyen a las desigualdades y a fundamentar las intervenciones específicas.

Conclusiones

Este estudio transversal halló diversos determinantes sociales de la salud (DSS) asociados con conductas de salud concurrentes, identificando a las mujeres negras participantes, a las personas que viven en zonas con acceso limitado a alimentos saludables y a quienes están expuestos al humo de segunda mano como los más vulnerables a conductas de salud deficientes. Nuestros hallazgos subrayan la necesidad de examinar los patrones que pueden determinar conductas de estilo de vida simultáneas e impulsar las disparidades en salud en Estados Unidos. Se requiere investigación adicional para identificar intervenciones conductuales dirigidas a subgrupos vulnerables, centrándose en las conductas de salud concurrentes, en lugar de en las individuales.

Evolución y Complejidad: Un Debate Científico Actual

Walter Veit^1,^2,^3,^✉ , Samuel JL Gascoigne^3,⁴ , Roberto Salguero-Gómez^3,^5,⁶

Nota del blog: La ciencia de la complejidad estudia cómo los sistemas vivos presentan patrones, estructuras y comportamientos que surgen de la interacción de múltiples componentes, y que no pueden explicarse únicamente por las partes individuales. En biología, la complejidad se relaciona especialmente con la capacidad de los organismos para adaptarse y evolucionar, y se busca cuantificarla a través de medidas empíricas, como las estrategias del ciclo vital (patrones de supervivencia y reproducción a lo largo de la vida).

El concepto de teleonomía hace referencia a la orientación hacia objetivos que manifiestan los sistemas vivos, es decir, la manera en que los procesos biológicos parecen dirigidos a cumplir funciones específicas para mejorar la aptitud del organismo. Esta naturaleza teleonómica es clave para entender la evolución, ya que implica que los cambios en la complejidad están sujetos a la selección natural y a la optimización de estrategias vitales. En síntesis, la ciencia de la complejidad y la teleonomía se entrelazan en el estudio de cómo los organismos evolucionan y desarrollan estrategias cada vez más sofisticadas para sobrevivir y reproducirse.

Veit W, Gascoigne SJL, Salguero-Gómez R. Evolution, Complexity, and Life History Theory. Biol Theory. 2025;20(3):212-221. doi: 10.1007/s13752-024-00487-z. Epub 2025 Jan 14. PMID: 40881835; PMCID: PMC12380943

Abstract

En este artículo, retomamos el antiguo debate sobre si existe un patrón en la evolución de los organismos hacia una mayor complejidad y cómo podría comprobarse esta hipótesis desde una perspectiva interdisciplinaria. Argumentamos que este debate persiste debido a la falta de una medida cuantitativa de la complejidad relacionada con la naturaleza teleonómica (es decir, orientada a un objetivo) de los sistemas vivos. Además, sostenemos que dicha medida biológica de la complejidad sí se encuentra en la extensa literatura sobre teoría del ciclo vital. Proponemos que un método ideal para cuantificar esta complejidad reside en las estrategias del ciclo vital (es decir, los patrones de supervivencia y reproducción a lo largo de la vida de un organismo), ya que son precisamente estas estrategias las que están sujetas a selección para optimizar la aptitud del organismo. En este contexto, planteamos una agenda para el futuro: (1) cómo medir matemáticamente esta complejidad y (2) cómo realizar un análisis comparativo de esta complejidad entre especies para investigar las fuerzas evolutivas que impulsan el aumento o la disminución de la complejidad teleonómica.

Palabras clave: Complejidad biológica, Entropía, Tendencias evolutivas, Aptitud, Orientación a objetivos, Teoría del ciclo vital, Complejidad del ciclo vital, Optimalidad, Teleonomía

Introducción

En su influyente artículo de 1991, Daniel McShea criticó la arraigada convicción entre los evolucionistas, desde Darwin ( 1859 ), de que la complejidad de las especies aumenta con el tiempo evolutivo, además de la idea estrechamente relacionada de la ortogénesis/evolución progresiva, que postula la existencia de un objetivo o direccionalidad en el proceso evolutivo (véase Levit y Olsson, 2006 ). Con el fin de cuestionar estas ideas, McShea argumentó que casi no existe evidencia empírica que respalde esta creencia en una direccionalidad de la complejidad durante la evolución y que los biólogos podrían estar simplemente sesgados por sus propias presuposiciones. Además, sugirió que la investigación debería pasar de un trabajo más teórico centrado en la construcción de modelos a indagaciones empíricas sobre los cambios reales en la complejidad, ofreciendo así diversas vías para futuras investigaciones. Desafortunadamente, dicho cambio aún no se ha producido. Más bien, parece que el interés de los biólogos evolucionistas por las nociones de complejidad y progreso ha disminuido durante al menos tres décadas, con la excepción de sus propios trabajos (McShea y Brandon 2010 ; McShea 1996a , b , 2021 ). Sin embargo, a pesar del escepticismo defendido por McShea, los biólogos (a diferencia de los filósofos de la biología) siguen convencidos de la idea consensuada de un aumento de la complejidad a lo largo del tiempo evolutivo.

Nuestro argumento principal en este artículo es que el fenómeno natural que impulsa estas ideas e intuiciones sobre la direccionalidad de la evolución puede comprenderse en términos de una complejidad teleonómica (orientada a un objetivo) que ha ido en aumento desde el origen de la vida. Nuestro énfasis en la complejidad teleonómica no implica que otras formas de complejidad exploradas por los biólogos en este debate, como la complejidad de los organismos (por ejemplo, la de Maynard Smith y Szathmary, 1997 ) o la del genoma (por ejemplo, la de Lynch y Conery, 2003 ), carezcan de relevancia, sino que existe una forma distinta de complejidad relacionada con los organismos como sistemas orientados a un objetivo que aún no se ha reconocido. El objetivo de este artículo es ofrecer una nueva perspectiva sobre el aumento de la complejidad biológica y la ilusión de progreso en la evolución, analizándolos desde este punto de vista.

Para ofrecer algunas aclaraciones, utilizamos la definición de Pittendrigh ( 1958 ) del término «teleonómico», como un reemplazo evolutivo de las explicaciones teleológicas predarwinianas, es decir, que la vida se explica en función de su propósito (a menudo asociado a un diseñador) en lugar de los mecanismos que la originaron. Los conceptos de metas, propósitos, funciones y similares se revolucionaron a la luz de la teoría de la evolución de Darwin por selección natural, que los explicó en términos causales. Por ejemplo, la meta de un organismo es la maximización de su aptitud biológica, no porque esto sea cierto para cualquier sistema vivo, sino porque la selección natural ha favorecido a dichos individuos en el pasado, lo que nos permite predecir y teorizar sobre los individuos en el presente. Así pues, en este artículo, al usar «teleonómico», lo definimos como la orientación de los sistemas vivos hacia la maximización de su aptitud biológica. Si bien el término teleonómico también es relevante para las discusiones sobre las “funciones” de los rasgos, este no es el enfoque de este artículo, razón por la cual las medidas de complejidad funcional no capturan adecuadamente la orientación a objetivos de los organismos (véase McShea 2000 para una revisión de esta literatura). Nuestro objetivo aquí no es subsumir todos los demás conceptos de complejidad bajo el nuestro, sino simplemente resaltar que existe un tipo distintivo de complejidad que merece ser investigado con mayor detalle. Mediante esta perspectiva teleonómica, conceptualizamos la complejidad teleonómica en función del número de rutas existentes en las estrategias que los organismos han desarrollado para alcanzar el objetivo de maximización de la aptitud (similar a la complejidad de la toma de decisiones en economía; véase Veit 2023 ), así como la contribución relativa de cada una de esas rutas a dicho objetivo (solo las rutas que contribuyen a la aptitud pueden aumentar la complejidad teleonómica). Como es evidente , algunas de estas estrategias son más complejas que otras, y nuestro objetivo aquí es enfatizar la necesidad de medir y estudiar esta complejidad.

Además, esta medida biológica de complejidad ya está disponible dentro del amplio arsenal de métricas que ofrecen la teoría del ciclo vital y la demografía comparada. Al evaluar la complejidad de las estrategias del ciclo vital (en un sentido amplio), contamos con una medida teleonómica que valora el grado de complejidad de dichas estrategias, desarrolladas con el objetivo de maximizar la aptitud biológica. Aquí, definiremos el «progreso» biológico, como mínimo, en términos de un aumento en la complejidad del ciclo vital, sin adherirnos a connotaciones más controvertidas como la idea de perfección. Nuestro interés radica únicamente en ofrecer una explicación naturalistamente plausible de por qué tantos biólogos se convencieron de un aumento en la complejidad, no en justificar los excesos de esta teoría. Finalmente, planteamos dos líneas de investigación futuras: una sobre cómo medir matemáticamente esta complejidad y otra sobre cómo realizar un análisis comparativo de la misma entre especies para obtener información clave que permita comprender la evolución de la complejidad de los organismos.

Esquema del artículo

Este artículo se estructura de la siguiente manera. En la segunda sección, describimos el debate sobre la evolución de la complejidad y argumentamos que debemos centrarnos en la complejidad teleonómica para comprender por qué los biólogos han mantenido su compromiso con la idea de un aumento de la complejidad en la evolución. En la tercera sección, analizamos cómo medir la complejidad teleonómica: es necesario recurrir a la teoría del ciclo de vida. Finalmente, la cuarta sección plantea posibles vías para futuras investigaciones sobre la evolución de la complejidad.

Complejidad y evolución

Coincidimos con McShea ( 1991 ) en que las discusiones sobre la complejidad biológica han estado presentes entre una larga tradición de evolucionistas, desde Darwin, Lamarck ( 1984 ), Cope ( 1871 ), Spencer ( 1890 ), Huxley ( 1953 ), Rensch ( 1960 ) y Simpson ( 1961 ), y que estas discusiones han sido de particular importancia en la investigación de las tendencias macroevolutivas en paleobiología (Eble 2005 ; Jablonski 2005 ; Lowery y Fraass 2019 ). A pesar de algunas críticas a la idea, durante el siglo pasado existió una gran confianza en la noción de que la evolución incrementa la complejidad, como se observa en este escrito de Daniel McShea:

La creciente complejidad sigue siendo la opinión generalizada. Afirmaciones claras de que la complejidad aumenta se encuentran en los trabajos de Stebbins ( 1969 ), Denbigh ( 1975 ), Papentin ( 1980 ), Saunders y Ho ( 1976 ; 1981 ), Wake et al. ( 1986 ), Bonner ( 1988 ) y otros. Recientemente, la nueva escuela de pensamiento termodinámico se ha sumado a esta idea: Wicken ( 1979 ; 1987 ), Brooks y Wiley ( 1988 ) y Maze y Scagel ( 1983 ) han argumentado que la complejidad debería aumentar, y de hecho aumenta, en la evolución. En mi experiencia, este consenso se extiende mucho más allá de la biología evolutiva y los científicos profesionales. La gente parece saber que la complejidad aumenta con la misma certeza con la que sabe que la evolución ha ocurrido. (McShea 1991 , p. 303)

Gran parte de la literatura sobre complejidad biológica se ha centrado, como era de esperar, en la evolución y la explosión de la vida multicelular y los planes corporales durante el Cámbrico. Sin embargo, a pesar de esta impresión generalizada y la búsqueda de evidencia que respalde esta tesis, se ha obtenido muy poca evidencia, tanto a favor como en contra de la hipótesis. Como señala McShea ( 1991 ), pocos han investigado empíricamente si la complejidad aumenta con el tiempo evolutivo. No obstante, se han realizado numerosos intentos por desarrollar justificaciones adaptativas que expliquen por qué un aumento en la complejidad es beneficioso y, por lo tanto, previsible.

Durante mucho tiempo, los biólogos han sostenido con seguridad que la complejidad biológica u organísmica aumentará a lo largo de la historia evolutiva. Esta extraña atracción por la idea de que la complejidad aumenta inevitablemente con el tiempo evolutivo puede resultar especialmente desconcertante, ya que se sitúa incómodamente cerca de las antiguas concepciones vitalistas y teleológicas de la evolución progresiva , también conocida como ortogénesis (Ruse 2019 ). Por lo tanto, no sorprende que McShea ( 1996b ) haya criticado los intentos de revivir las ideas de Herbert Spencer sobre la evolución progresiva y las explicaciones adaptativas de la complejidad y la mente (Godfrey-Smith 1996 ), aunque también señala que la idea de la evolución progresiva sigue siendo, en esencia, la opinión generalizada incluso hoy en día (McShea 1996b , p. 469). Si bien no coincidimos en que la idea de la evolución progresiva sea la opinión generalizada hoy en día, el aparente aumento de la complejidad en los organismos, como durante la explosión cámbrica (Valentine et al., 1994 ), sin duda ha inspirado numerosas especulaciones entre los biólogos sobre una tendencia evolutiva hacia una mayor complejidad (p. ej., Carroll, 2001 ; Zhang et al., 2014 ). Sin embargo, si no existen pruebas de un aumento de la complejidad a lo largo de escalas temporales evolutivas, parecería poco útil ofrecer una explicación adaptativa para un fenómeno que podría ser simplemente un mito; quizá, como sugieren otros críticos de la idea, además de McShea ( 1991 ), como Williams ( 1966 ), Lewontin ( 1968 ) e Hinegardner y Engelberg ( 1983 ), un vestigio de antiguas concepciones jerárquicas del mundo biológico, con los humanos en la cima, que los biólogos han abandonado en gran medida, aunque siguen siendo populares entre el público y en la literatura sobre las principales transiciones evolutivas.

McShea ( 1991 ) destaca la falta de rigor tanto en los estudios empíricos como en los teóricos. Por ejemplo, la mayoría de los estudios y perspectivas omiten discusiones concisas sobre el significado de la complejidad. Si bien el concepto ha desconcertado durante mucho tiempo a filósofos y científicos, parece razonablemente claro que la complejidad es un fenómeno natural. La complejidad, como sugiere nuestro entendimiento coloquial del término, se opone a la simplicidad, pero esta comprensión no nos permite precisar la noción. Intuitivamente, podemos ubicar elementos de la naturaleza en un continuo que va de la simplicidad a la complejidad. La mayoría estaría de acuerdo en que una rana atrapando una mosca es más compleja que una piedra varada en la playa. Por lo tanto, cabría esperar que pudiéramos desarrollar una medida de complejidad simple y unificada para capturar este fenómeno natural: una forma de clasificar los sistemas en una escala única de complejidad. Sin embargo, los intentos por operacionalizar la complejidad no han logrado consenso, a pesar de algunos avances interesantes en la medición del número de tipos de elementos (p. ej., Brinkworth et al., 2023 ).

Creemos que parte del desafío radica en los intentos por proporcionar medidas de complejidad biológicamente neutrales que, en principio, podrían aplicarse a cualquier sistema no biológico. Sin embargo, si bien estas medidas neutrales tienen sus usos específicos, consideramos que no abarcan lo que, a nuestro parecer, ha impulsado a la mayoría de los defensores de la idea de que la selección natural favorece una mayor complejidad. Gran parte de esta investigación se ha centrado en la complejidad morfológica , en lugar de la genética o la del ecosistema, porque puede medirse en fósiles. Además, como señala McShea ( 1991 ), la forma de medir la complejidad morfológica se ha inspirado en gran medida en investigadores de la teoría de la información, cuyas operacionalizaciones de la complejidad podrían aplicarse tanto a sistemas vivos como inertes. Sin embargo, la complejidad relevante para los sistemas biológicos debe estar determinada por los impulsores del cambio evolutivo, una medida teleonómica de la complejidad que evalúa cómo la complejidad de las diferentes estrategias que los organismos han desarrollado les ha permitido alcanzar su objetivo de maximización de la aptitud. Solo en este contexto cobra sentido la ambigüedad de los biólogos entre complejidad y progreso. Esto no significa que otras formas de complejidad, como la morfológica, sean irrelevantes o sin importancia, sino que, para la cuestión que nos interesa abordar, son meras fuentes potenciales de complejidad teleonómica; no la constituyen. En ciertas circunstancias, por ejemplo, una morfología más compleja puede ir acompañada de estrategias de historia de vida más simples. Es probable que los subcomponentes más complejos de un organismo (mayor complejidad funcional) también se correlacionen fuertemente con la complejidad teleonómica, pero no existe una conexión necesaria. Son conceptos distintos.

Para explicar conceptos sobre la complejidad biológica, muchos se han basado en la teoría de la información de Shannon ( 1948 ), publicada en «Una teoría matemática de la comunicación», a veces denominada «información de Shannon» o «entropía de Shannon». Por ejemplo, la entropía de Shannon se utiliza ampliamente para medir la diversidad de especies en ecología (Jost, 2006 ). Siguiendo a Godfrey-Smith ( 1996 ), la información de Shannon se puede calcular de la siguiente manera: para cualquier sistema con un número finito de estados posibles, existe una probabilidad de encontrarse en el estado i, denotada como P _i . «Entonces, la complejidad o el desorden del sistema se mide como: E = − ∑ P _i log _2 ( P _i )» (1996, p. 28). Si existen pocos estados posibles o si la mayor parte del espacio de probabilidad se agota con unas pocas opciones, la entropía o probabilidad termodinámica es baja; es decir, hay poca incertidumbre. Sin embargo, si existen muchos estados alternativos con probabilidades similares, la incertidumbre es alta y el sistema es más complejo. Cuanto mayor es la entropía, mayor es el contenido informativo (potencial) de los estados. En este sentido, tanto los organismos como los entornos pueden entenderse como complejos o simples según el número y la probabilidad de sus posibles estados. No obstante, estas medidas carecen de una conexión con el objetivo de los sistemas biológicos, es decir, la aptitud biológica. Si bien estas medidas de entropía son útiles para captar lo que podríamos describir como la incertidumbre, la variabilidad, la mutabilidad, la heterogeneidad o el desorden de los sistemas (Godfrey-Smith 1996 ), dudamos que capturen el tipo de complejidad que es importante para los sistemas vivos (Smith 1975 ). Este escepticismo se debe a que, como se mencionó anteriormente, no reconocen las complejas compensaciones estratégicas que los organismos realizan para maximizar su aptitud biológica. De hecho, la medida de entropía no tiene conexión con la noción biológica de reproducción y supervivencia, los pilares de la aptitud biológica de los organismos.

Finalmente, para comprender la complejidad teleonómica, debemos examinar la población en lugar del individuo, un aspecto clave que se suele pasar por alto en muchas medidas de complejidad biológica. Como señalan van Groenendael et al. ( 1994 , p. 2410), «La variación en los rasgos del ciclo de vida entre individuos dentro de las poblaciones es ubicua tanto en plantas como en animales». El paisaje de aptitud, determinado por las tasas demográficas subyacentes, se utiliza para cuantificar nuestra medida propuesta de complejidad del ciclo de vida. Cualquier inferencia sobre la aptitud basada en la complejidad es independiente de nuestro método. Una población puede tener un alto nivel de complejidad y una baja aptitud, y viceversa. Lo que proponemos es una herramienta, específicamente una medida de la complejidad del ciclo de vida basada en la aptitud, que puede utilizarse para abordar preguntas clave en la evolución del ciclo de vida y la ecología de poblaciones. Sin embargo, el hecho de que las estrategias del ciclo de vida puedan ser complejas también dificulta enormemente su estudio. Por ello, nos complace abordar la tarea de explorar otras formas de complejidad que McShea ( 1991 ) ha dejado a la disciplina: «Dejo a otros el descubrimiento del alcance de mis observaciones en otros ámbitos de la complejidad» ( 1991 , p. 305). Así pues, pasemos ahora a la teoría del ciclo vital.

Teoría del ciclo vital y complejidad teleonómica

La teoría del ciclo de vida surgió del estudio de las compensaciones entre supervivencia y reproducción. Algunos modelos matemáticos eran muy simples (p. ej., los modelos matriciales de población de Leslie y Lefkovitch: Leslie 1945 ; Lefkovitch 1965 ), mientras que otros eran bastante complejos para comprender cómo los ciclos de supervivencia y reproducción pueden afectar la aptitud biológica (véase especialmente Stearns 1992 ; Roff 1992 ). Como afirma Veit ( 2023 , p. 13): «Comprender la estrategia teleonómica de una especie implica comprender sus compensaciones específicas entre las costosas inversiones de recursos en desarrollo, fecundidad y supervivencia, donde la aptitud biológica proporciona una «moneda común» fundamental para este problema de decisión económica, o «juego» contra la naturaleza». Las compensaciones son universales, por lo que el llamado demonio darwiniano no puede evolucionar.

Debido a la miríada de factores que deben sopesarse entre sí, no sorprende que Morbeck et al. ( 1997 , p. xi) hayan descrito acertadamente la teoría del ciclo vital como una herramienta para abordar la integración de las múltiples capas de complejidad de los organismos y sus entornos. Es aquí donde encontramos las herramientas teóricas para comprender la complejidad teleonómica. Si bien Lewontin criticó el adaptacionismo por no poder abordar las compensaciones y tratar a los organismos como meros conjuntos de rasgos (Lewontin 1985 ; véase también Gould y Lewontin 1979 ), la teoría del ciclo vital ofrece un marco adaptacionista para comprender precisamente dichas compensaciones. Estas compensaciones pueden considerarse el resultado de la selección natural, que moldea los rasgos de tal manera que un agente del ciclo vital puede alcanzar su objetivo de maximizar su aptitud biológica.

En la teoría del ciclo vital, […] numerosos aspectos del ciclo de vida de un organismo, como el momento de la reproducción o la duración de su fase inmadura, pueden comprenderse tratando al organismo como si fuera un agente que intenta maximizar el número esperado de descendientes —o alguna otra medida de aptitud apropiada— y que ha ideado una estrategia para lograr ese objetivo. (Okasha 2018 , p. 10)

A medida que la evolución da lugar a estrategias de historia de vida más complejas, resulta fácil comprender por qué muchos de los primeros evolucionistas estaban convencidos de la idea de la evolución progresiva. Dado que la maximización de la aptitud es tanto el «objetivo» teleonómico como la causa de los organismos, las historias de vida nos permiten estudiar los distintos grados de complejidad que utilizan para alcanzar este objetivo (por ejemplo, desde el salmón, relativamente simple y fatalmente semélparo, hasta la medusa inmortal Turritopsis dohrnii , relativamente compleja , que puede reproducirse sexual y asexualmente, así como alternar entre estados de madurez e inmadurez sexual). Por lo tanto, creemos que nuestra noción de complejidad teleonómica ofrece una manera elegante de explicar la conexión entre complejidad y «progreso» que se ha planteado con frecuencia en este debate, sin necesidad de descartarla como un mero sesgo cognitivo o un error. Es importante destacar que dicha perspectiva teleonómica no implica que el aumento de la complejidad sea inevitable. De hecho, dado que el aumento de la complejidad suele conllevar costes, también existe un impulso evolutivo hacia la simplicidad, es decir, hacia el desarrollo de estrategias menos complejas por parte de los organismos. Dos excelentes ejemplos que hacen esto evidente son el anualismo y el enanismo.

La selección natural puede conducir a cambios en la complejidad de los ciclos de vida, desde los más sencillos hasta los más complejos, y viceversa. Una proporción significativa de animales y plantas se reproduce a lo largo de múltiples ciclos reproductivos, pero muchos animales (por ejemplo, escarabajos y mariposas) y la mayoría de las malas hierbas son anuales, completando sus ciclos de vida en una sola temporada de reproducción (Hautekèete et al., 2001 ; Friedman , 2020 ). Por otro lado, la perennidad corresponde a ciclos de vida que duran más de un año. Cabe preguntarse si la selección natural inevitablemente lleva a las especies de la anualidad a la perennidad. Esta es, sin duda, una pregunta que ha intrigado a los biólogos evolutivos desde los inicios de la teoría del ciclo de vida (Cole, 1954 ). Cuando la probabilidad de supervivencia futura es baja (por ejemplo, debido a una alta depredación), tiene sentido que las especies desarrollen ciclos de vida muy cortos e inviertan sus limitados recursos en uno o pocos eventos reproductivos (Reznick et al., 2008 ). De hecho, existen evidencias empíricas de algunas especies cuyas estrategias de historia de vida han sido ajustadas con precisión por la presión evolutiva, reduciendo su complejidad al pasar de complejas compensaciones a concentrar todos sus recursos en unos pocos (o incluso un único) evento reproductivo (Bena et al., 1998 ; Fox , 1990 ). Además, las especies pueden cambiar con relativa rapidez (en términos evolutivos) de estrategias complejas a más simples, lo que sugiere que las presiones evolutivas sobre los costos de las estrategias de historia de vida más complejas pueden ser elevadas (Friedman, 2020 ). De manera similar, podemos observar enanismo en muchas especies; es decir, especies que se vuelven significativamente más pequeñas a lo largo del tiempo evolutivo en respuesta a la selección. Un ejemplo es el tití pigmeo, Callithrix pygmaea (Montgomery y Mundy , 2013 ), lo cual contradice la observación común de que el tamaño de los animales aumenta con el tiempo (Alroy, 1998 ). Se cree que las presiones selectivas que conducen al enanismo son múltiples, aunque el factor más frecuentemente mencionado está relacionado con el aislamiento de las poblaciones reproductivas en islas (Foster 1964 ). Por lo tanto, no debemos esperar una explicación general que abarque los cambios en la complejidad del ciclo vital en todos los seres vivos, sino más bien una combinación de mecanismos. Nuestras explicaciones deberán ser más específicas que las propuestas por Steiner y Tuljapurkar ( 2022 ), quienes recientemente demostraron que gran parte de la variabilidad fenotípica no ambiental ni genética en una población no puede simplemente categorizarse como neutral con respecto a la evolución. La variabilidad de los ciclos vitales incluso dentro de una misma población sigue siendo un importante enigma evolutivo (Flatt 2020) .Nuestro marco teórico tiene el potencial de ayudarnos a comprender mejor cómo y por qué cambian las estrategias del ciclo vital a lo largo del tiempo evolutivo. Por lo tanto, analicemos ahora cómo se puede entender esta complejidad en el contexto de la teoría del ciclo vital.

Estrategias y complejidad del ciclo vital

Una estrategia de historia de vida se caracteriza, en términos generales, como el conjunto de rasgos relacionados con la aptitud que los organismos utilizan para persistir en su entorno. Desde el cuidado parental (Klug y Bonsall 2010 ) hasta la dispersión (Bonte y Dahirel 2017 ), se requiere una gran variedad de fenotipos para caracterizar completamente las historias de vida a lo largo del árbol de la vida. En resumen, una estrategia de historia de vida no es una característica física de una población que se pueda extraer y manipular. Por lo tanto, al hablar de una estrategia de historia de vida, debemos generalizar nuestro discurso a lo largo de las escalas temporales y espaciales. Las historias de vida son combinaciones de rasgos de historia de vida (Capdevila y Salguero-Gómez 2021 ), los cuales se refieren a momentos clave del ciclo de vida de una especie (por ejemplo, edad de madurez, frecuencia de reproducción, tasa de desarrollo y tiempo generacional; Stearns 1992 ).

Teniendo esto en cuenta, proponemos definir una estrategia de historia de vida como el conjunto de momentos y acciones a lo largo de la vida de un individuo que, en conjunto, permiten la persistencia de la población frente a perturbaciones ecológicas. Utilizando esta definición, en la figura 1 presentamos el arquetipo de una estrategia de historia de vida en su forma más simple.

Figura 1 — El objetivo de las estrategias de historia de vida

Todas las estrategias de historia de vida se definen por un cronograma que comienza con el inicio de la historia de vida (p. ej., nacimiento, fisión, clonación) y termina con lo inevitable: la muerte. El período intermedio, entre el nacimiento y la muerte, se caracteriza por una estrategia de historia de vida que dirige al individuo hacia un objetivo simple: maximizar la reproducción a lo largo de su vida o la aptitud inclusiva.

Ahora que hemos construido nuestra estrategia arquetípica de historia de vida, exploremos la complejidad de la historia de vida. Podemos definir la complejidad de la historia de vida como el resultado de dos componentes de la estrategia mencionada. En primer lugar, la complejidad de la historia de vida está determinada por el número de caminos que los individuos de una misma población pueden tomar desde el inicio de su historia de vida hasta alcanzar su meta, un concepto conocido como heterogeneidad individual en la teoría de la historia de vida (Tuljapurkar et al., 2009 ; Vindenes y Langangen , 2015 ). En segundo lugar, la complejidad de la historia de vida está determinada por la contribución relativa de cada camino hacia la meta. Por ejemplo, la figura 2 muestra dos estrategias de historia de vida con diferentes niveles de complejidad debido al número de caminos posibles.

Figura 2 — Estrategias de historia de vida complejas y simples

Además, la figura 3 muestra dos estrategias de historia de vida que difieren en su complejidad según la igualdad en la importancia de los caminos para que los individuos alcancen su objetivo.

En resumen, al analizar el número y la importancia de las trayectorias en una historia de vida, podemos (aunque solo sea de forma relativa) crear un marco para la complejidad de la historia de vida que se basa en las propiedades necesarias de una estrategia de historia de vida —mostradas en el ejemplo arquetípico— y que es escalable a través de diferentes modalidades de investigación de la historia de vida (por ejemplo, desde la demografía hasta la ecología del comportamiento y la biología del desarrollo).

Modelos matriciales de población y elasticidades de bucle

El marco descrito resulta especialmente útil, ya que permite un estudio cuantitativo, en lugar de cualitativo, de la complejidad del ciclo de vida en distintas especies, poblaciones y condiciones ambientales. En concreto, sostenemos que los modelos matriciales de población —un modelo matemático estructurado por etapas/edades de tiempo discreto donde las tasas demográficas de supervivencia, crecimiento y reproducción se transforman en una matriz (Caswell 2001 )— constituyen la herramienta ideal para la cuantificación matemática de la complejidad del ciclo de vida en diversos taxones. Como argumentaron van Groenendael et al. ( 1994 ), los modelos matriciales de población son útiles para el análisis de estrategias complejas del ciclo de vida (véase también van Groenendael et al. 1988 ), razón por la cual los proponemos como un recurso idóneo para medir dicha complejidad.

Entre las numerosas herramientas existentes para la interpretación de modelos matriciales de población, las elasticidades revisten especial interés. Las elasticidades miden el impacto que un cambio relativamente pequeño en un proceso demográfico (p. ej., el crecimiento) de una etapa determinada del ciclo de vida de una especie tendría sobre la tasa de crecimiento poblacional general (de Kroon et al., 1986 , 2000 ). Se han utilizado para caracterizar los elementos clave del ciclo de vida que más influyen en la aptitud general de una población. Por ello, estos enfoques han tenido numerosas aplicaciones en ecología (Franco y Silvertown, 2004 ), evolución (van Tienderen, 2000 ) y biología de la conservación (Baxter et al., 2006 ). Sin embargo, las elasticidades solo miden cambios aislados en la demografía de una población. En cambio, las elasticidades de bucle (van Groenendael et al., 1994 ) representan el impacto sobre la aptitud de cambios relativamente pequeños en los procesos demográficos a lo largo del ciclo de vida que, en conjunto, constituyen una estrategia (Fig. 2 ). Por lo tanto, argumentamos que las elasticidades de bucle representan la herramienta ideal para cuantificar la complejidad del ciclo de vida (Fig. 3 ). La utilidad de las elasticidades de bucle para la investigación de la complejidad del ciclo de vida surge de sus propiedades matemáticas. Elasticidades de bucle (𝐿𝑖) se definen como un conjunto indexado por i desde 1 hasta n , donde n representa el número total de estrategias de historia de vida que puede realizar un organismo, dado su ciclo de vida. Por ejemplo, las figuras 2 y 3 representan historias de vida donde n = 2. Además, el conjunto de elasticidades de bucle para un organismo dado suma 1, lo que las convierte en medidas de importancia relativa. Para cuantificar la complejidad de la historia de vida, proponemos la combinación de elasticidades de bucle y entropía de Shannon. Proponemos una nueva medida de complejidad de la historia de vida, denominada entropía de bucle (𝐻𝐿—que se calcula tomando la entropía de Shannon normalizada del conjunto de elasticidades de bucle:𝐻𝐿=−∑𝐿𝑖⁢𝑙⁢𝑜⁢𝑔⁡(𝐿𝑖)𝑛.

Esta métrica tiene el potencial de contextualizar la complejidad del ciclo de vida en estudios ecoevolutivos. Por ejemplo, la medida H _L de complejidad del ciclo de vida puede calcularse para cualquier especie de la que exista información demográfica estructurada por etapas (p. ej., un modelo de población matricial (Caswell 2001 ), tablas de vida (Pearl y Reed 1920 ) y modelos de proyección integral (Easterling et al. 2000 )). A su vez, las comparaciones interespecíficas de la complejidad del ciclo de vida, así como los enfoques filogenéticos (Freckleton et al. 2011 ), serán clave para demostrar el papel de las presiones evolutivas en la generación de estrategias de ciclo de vida más o menos complejas a lo largo del tiempo evolutivo (p. ej., Zanne et al. 2014 ; Clark et al. 2023 ). Una segunda línea de investigación futura se centra en la complejidad potencial frente a la complejidad real del ciclo de vida dentro de una especie. Así como los rasgos fisiológicos y conductuales pueden presentar plasticidad fenotípica (Snell-Rood 2013 ; Gascoigne et al. 2022 ; Vinton et al. 2022 , 2023 ), también puede hacerlo el grado de complejidad del ciclo de vida en una población. Por lo tanto, nuestra medida H _L de complejidad del ciclo de vida puede variar en función de factores abióticos locales (p. ej., temperatura, precipitación) y bióticos (p. ej., competencia intraespecífica, depredación/disponibilidad de presas), dado que se ha observado una considerable variación intraespecífica en las tasas demográficas (Gaillard et al. 1998 ; Jongejans et al. 2010 ). Tanto las líneas de investigación interespecíficas como intraespecíficas representan vías prometedoras para profundizar en la comprensión de la complejidad del ciclo de vida mediante la aplicación de elasticidades de bucle.

Conclusión y futuras orientaciones

El objetivo de este artículo fue presentar un conjunto de ideas conceptuales sobre cómo evaluar un tipo distintivo de complejidad biológica, propia de los sistemas vivos, que hemos denominado complejidad teleonómica . En gran parte de la literatura, se ha asumido erróneamente que las ideas sobre la evolución de la complejidad se refieren a la complejidad morfológica. Sin embargo, hemos argumentado que las concepciones evolutivas aparentemente progresivas de estos autores pueden naturalizarse, en un sentido menos problemático, en términos de un aumento de la complejidad teleonómica, sin invocar así la idea de ortogénesis. Como esperamos haber aclarado, la aparente creencia de muchos evolucionistas en el progreso hacia una mayor complejidad puede, en principio, naturalizarse de forma darwiniana minimalista reformulando esta tesis como un aumento de la complejidad teleonómica. Es decir, a lo largo del tiempo evolutivo, emergerán estrategias de historia de vida más complejas, lo cual no niega que las estrategias a menudo se simplifiquen.

El segundo argumento de nuestro artículo fue que esta complejidad debe medirse desde la perspectiva de la teoría del ciclo vital. Todas las especies han desarrollado estrategias de ciclo vital para alcanzar sus objetivos teleonómicos de maximizar su representación genética en la siguiente generación. Estas diferencias en aptitud biológica pueden representarse de diversas maneras para evaluar la diversidad de la vida, y una dimensión importante para evaluar esta diversidad es, sin duda, la complejidad. Algunas estrategias de ciclo vital son más complejas que otras, y la selección natural está impulsando una exploración cada vez mayor de estrategias de ciclo vital más complejas (Giménez et al., 2004 ; Sebert-Cuvillier et al., 2007 ; Higgins et al., 2015 ). Por supuesto, no respaldamos la visión simplista de la ortogénesis, según la cual la evolución conduce a la perfección y a una mayor complejidad como un fin en sí mismo. Sin embargo, las soluciones de diseño complejas a los problemas que enfrentan los animales, las plantas y otros organismos no surgen de la nada. La selección natural ofrece un tipo de «progreso» totalmente incuestionable si se define desde una perspectiva teleonómica, ya que podemos esperar que genere estrategias nuevas y más «ingeniosas» que den sentido a la aparente direccionalidad de la evolución. Por lo tanto, hemos refutado la sugerencia de McShea de que los biólogos podrían haber sido víctimas de sus propios sesgos culturales y perceptivos, forzando así la concepción de la vida desde una perspectiva de la escala natural . El progreso puede ser una ilusión, pero esta ilusión se ve impulsada por incrementos reales en la complejidad teleonómica.

Si bien McShea desdeña el trabajo teórico, sin duda tenía razón al afirmar que se necesita más investigación empírica para llenar el vacío de datos e inferencias que aún persiste. Somos cautelosamente optimistas respecto a que la complejidad teleonómica aumente con el tiempo evolutivo, aunque reconocemos la necesidad de aportar más evidencia que respalde esta perspectiva, tanto mediante modelos teóricos como mediante estudios empíricos. En trabajos futuros, se debería aplicar nuestra nueva medida de complejidad del ciclo de vida, la entropía de bucle, a grandes conjuntos de información demográfica estructurada, como las bases de datos COMADRE (Salguero-Gómez et al., 2016a ) y COMPADRE (Salguero-Gómez et al., 2015 ). Sin embargo, esta capacidad de análisis comparativo no se limita únicamente a la historia evolutiva. Dado que nuestra medida propuesta de complejidad del ciclo vital es independiente del origen de la variación (a diferencia de las métricas morfológicas como el tamaño corporal (Smith et al., 2016 ) o el tamaño cerebral (Burger et al., 2019 )), trabajos futuros pueden analizar las contribuciones de otras fuentes conocidas de variación del ciclo vital (p. ej., heterogeneidad genética y plasticidad fenotípica). En particular, futuras investigaciones pueden relacionar nuestra medida propuesta de complejidad del ciclo vital con los dos ejes principales de variación del ciclo vital en plantas y animales (es decir, el continuo rápido-lento y el calendario reproductivo) mediante análisis de componentes principales con corrección filogenética (como en Salguero-Gómez et al., 2016b ).

Finalmente, esperamos que nuestro artículo despierte interés en la complejidad teleonómica de diferentes especies, la cual no debe confundirse con otros conceptos como la complejidad morfológica o funcional. De hecho, puede ayudarnos a explorar las conexiones entre estos distintos tipos de complejidad y la orientación a objetivos de los organismos. Esperamos que tanto biólogos como filósofos contribuyan a sus investigaciones para comprender bajo qué condiciones las estrategias de historia de vida se vuelven más complejas o, por el contrario, más simples.

Complejidad en Medicina: IA y Biogeografía Evolutiva

Esta serie del blog que esta vinculado a la ciencia de la complejidad en la medicina actual, que usa la inteligencia artificial, en redes neuronales convolucionales para entender esta actualidad.

Este artículo explora cómo la evolución de la vida y la distribución de las especies están profundamente entrelazadas con la dinámica de la Tierra, ilustrando que la biogeografía y la filogeografía son campos que abordan preguntas fundamentales sobre la diversidad biológica.

Desde Darwin hasta Croizat, se muestra cómo los accidentes geográficos y los eventos tectónicos actúan como barreras que moldean la aparición de nuevas especies, destacando la importancia de procesos como la vicarianza y la dispersión en la configuración de la vida en el planeta.

Vinculado a la ciencia de la complejidad, el texto enfatiza que estos procesos no pueden entenderse como fenómenos lineales ni aislados: más bien, surgen de la interacción de múltiples factores (genéticos, geográficos, ambientales y evolutivos) que operan a distintas escalas y tiempos. Las herramientas modernas, como la filodinámica viral y la vigilancia genómica, permiten analizar cómo los linajes y las variantes virales emergen y se expanden en sistemas complejos, donde pequeñas variaciones pueden tener efectos a gran escala. Así, la síntesis evolutiva extendida que se menciona en el artículo refleja precisamente el pensamiento complejo: la necesidad de integrar múltiples mecanismos y niveles de organización para comprender la diversidad y la evolución de la vida.

Aila Akosua Kattne

1. Reseñas destacadas

1.1 . A medida que la vida y la Tierra evolucionan juntas…

Como ven, Darwin tenía un problema. En su obra El origen de las especies , planteó un enigma aparentemente sencillo: «¿Por qué, en otras palabras, la naturaleza no se presenta en un estado de “confusión”, con formas que se funden entre sí sin fisuras? En cambio, las especies parecían discretas y bien definidas.» ¹ Esto no era simplemente una laguna en el registro fósil, sino un misterio espacial. La ausencia de formas intermedias en determinadas regiones ^apuntaba a una cuestión más profunda: cómo la geografía misma moldea el proceso evolutivo.²

Esta pregunta es fundamental para la biogeografía, el estudio de cómo se distribuyen las especies y los ecosistemas en el espacio y el tiempo. Los accidentes geográficos, como montañas, ríos, desiertos y océanos, actúan como barreras evolutivas naturales, limitando el movimiento y el flujo genético. Cuando una población que alguna vez fue continua se fragmenta, la deriva genética, la adaptación local y la mutación pueden dar lugar al surgimiento de linajes distintos. Con el tiempo, estas diferencias pueden acumularse hasta el punto de generar aislamiento reproductivo; por lo tanto, las poblaciones separadas ya no pueden reproducirse entre sí, incluso si desaparece la barrera geográfica. Un ejemplo notable proviene de los mamíferos marsupiales, animales con marsupio como los canguros y los koalas, que se encuentran en Australia, América y Nueva Guinea. Comparten rasgos evolutivos, pero están separados por vastas distancias oceánicas. No hay marsupiales en las regiones intermedias. ^^3,4 ^

De manera similar, la profunda divergencia genética entre los elefantes africanos y asiáticos se ha interpretado como resultado de la vicarianza. Los elefantes africanos, que comprenden dos especies distintas, poseen orejas gigantes para la termorregulación, cabezas redondeadas y colmillos tanto en machos como en hembras. En contraste, los elefantes asiáticos tienen orejas más pequeñas y redondeadas, cabezas con dos cúpulas y colmillos, generalmente solo en los machos. Sus ancestros probablemente se separaron debido a eventos tectónicos durante el Mioceno, lo que condujo a un aislamiento prolongado y, finalmente, a la especiación [ 1 , 2 ].

Estos ejemplos reflejan cómo los antiguos cambios geológicos han fragmentado y redefinido la distribución de clados enteros. A mediados del siglo XX, el botánico Croizat propuso que dichas distribuciones no surgían principalmente por dispersión fortuita a larga distancia, sino por cambios geológicos, un proceso que denominó vicarianza. Croizat rechazó la idea de que la mayoría de las distribuciones de especies resultan de la dispersión, eventos excepcionales como el vuelo de un ave a una isla. En cambio, argumentó que la vida y la Tierra evolucionan conjuntamente, y que las áreas de distribución de las especies se dividen a medida que los continentes se desplazan, las montañas se elevan y los océanos se forman.

La visión de Croizat fue radical en su momento, pero hoy muchos consideran sus ideas proféticas. La biogeografía dispersista, más afín a la evolución darwiniana y la genética mendeliana, enfatizó la migración y el flujo génico.

Actualmente, la biogeografía cladística aplica métodos filogenéticos para estudiar patrones geográficos, mientras que la panbiogeografía molecular utiliza datos genéticos para reconstruir la historia biogeográfica. El paradigma emergente del pluralismo integrativo reconoce que la vicarianza, la dispersión, las limitaciones del desarrollo, la regulación epigenética y basada en ARN desempeñan un papel fundamental en la configuración de la distribución de las especies, como parte de una síntesis evolutiva extendida [ [3] , [4] , [5] , [6] , [7] , [8] , [9] ].

1.2 . … los genes a menudo toman el camino panorámico

La filogeografía, por su parte, se centra en examinar cómo se distribuyen los linajes genealógicos dentro de las especies y entre ellas. Utiliza datos genéticos para reconstruir procesos históricos como expansiones poblacionales, cuellos de botella, migraciones y vicarianza. Este enfoque es crucial en campos como la evolución viral, donde la comprensión de la propagación de los linajes tiene implicaciones directas para la salud pública [ 10 ]. ⁶^,⁷La filodinámica viral se basa en este enfoque, integrando las filogenias virales con modelos epidemiológicos. Permite rastrear cómo evolucionan los virus a múltiples escalas, desde un único huésped hasta poblaciones globales, especialmente en el caso de patógenos de rápida evolución.

Los métodos filodinámicos se han convertido en un pilar fundamental de la vigilancia epidemiológica, ofreciendo herramientas para el seguimiento de brotes de enfermedades y el desarrollo de estrategias de salud pública [ 11 , 12 ].

En este número de la Revista Biomédica , Gong et al. destacan en su revisión el uso de la vigilancia genómica y el análisis filogenético para monitorear las variantes del SARS-CoV-2 en Taiwán. Taiwán enfrenta desafíos únicos debido a su alta densidad poblacional y su papel como importante centro de tránsito internacional [ Fig. 1 ] .

Centrándose en la secuenciación de próxima generación y la interpretación filogenética, los autores muestran cómo estas herramientas fundamentan las estrategias de contención, las regulaciones de viaje, las políticas de vacunación e incluso pueden ayudar a pronosticar las posibles trayectorias evolutivas de las variantes del virus [ 13 ].

2. También en este número

2.1 . Artículos de revisión

2.1.1 . El primer paso del cáncer

En la Cuna de la Humanidad de Sudáfrica, un yacimiento reconocido por su rico registro fósil, científicos han identificado la evidencia más antigua conocida de una de las enfermedades más mortales de la humanidad. Mediante avanzadas técnicas de imagen tridimensional, diagnosticaron un osteosarcoma agresivo en el hueso del pie de un homínido que vivió entre 1,6 y 1,8 millones de años atrás. Este descubrimiento respalda la opinión de algunos investigadores de que la aparición del cáncer es menos consecuencia de la civilización en sí misma y más un reflejo del aumento de la esperanza de vida humana, que expone a este tipo de enfermedades con el tiempo

^.El tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) ha experimentado avances notables en los últimos veinte años. La aparición de terapias combinadas, que incluyen inhibidores de la tirosina quinasa múltiple (ITKm), inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) y agentes antiangiogénicos, ha mejorado significativamente las tasas de respuesta de los pacientes y ha establecido un nuevo estándar terapéutico. Por lo general, estos tratamientos sistémicos se reservan para pacientes con CHC intermedio a avanzado que no se benefician de las intervenciones locorregionales. Recientemente, las terapias de redirección de células T, inicialmente exitosas en ciertos cánceres hematológicos, se han extendido al tratamiento del CHC. Sin embargo, la dependencia de algoritmos de tratamiento específicos para cada estadio conlleva el riesgo de subtratar a los pacientes con enfermedad en estadios más allá de los iniciales e intermedios, lo que podría limitar los resultados. De cara al futuro, se espera que las terapias sistémicas amplíen su uso más allá del CHC en estadio avanzado [ 14 ].

2.1.2 . Frente unido en el cáncer gástrico

El sector sanitario presenta niveles de seguridad inferiores a los de otros sectores de máxima seguridad, como la aviación y la energía nuclear, que mitigan la complejidad al minimizar la dependencia de los individuos y priorizar el trabajo en equipo y la solidez de los sistemas. En oncología, el comité multidisciplinario de tumores (CMT) ejemplifica una estrategia organizativa basada en la evidencia para mejorar la práctica clínica. Las investigaciones que vinculan los CMT con los resultados oncológicos revelan hallazgos alentadores, además de otros beneficios. Los CMT se consideran fundamentales para brindar una atención oncológica de alta calidad, centrada en el paciente, que fomente el aprendizaje continuo y el desarrollo del equipo [ 15 ].En el cáncer gástrico (CG), el pronóstico solo ha experimentado una leve mejoría en la última década a pesar de los avances médicos, debido principalmente a los diagnósticos en estadios avanzados o metastásicos. En este contexto, la colaboración multidisciplinaria y las estrategias de tratamiento multimodal resultan especialmente prometedoras para optimizar los resultados. Hsu et al. ofrecen una perspectiva quirúrgica sobre el manejo del CG en todos sus estadios, destacando la necesidad de un enfoque de tratamiento integral adaptado a los diversos grupos de pacientes [ 16 ].

2.1.3 . Patrones de cambio en mpox

Aunque la viruela del mono se identificó por primera vez como una enfermedad específica en 1958 en monos de laboratorio en Dinamarca [ 17 ], el brote mundial de la cepa del clado IIb en 2022-2023 generó gran preocupación. ^9 Como se mencionó anteriormente, el brote de esta enfermedad zoonótica ha estado acompañado de un importante estigma social, que afecta particularmente a ciertos grupos de alto riesgo asociados con la transmisión del virus de la viruela del mono [ 18 ].Zheng et al. ofrecen una revisión exhaustiva del conocimiento actual sobre el mpox, que abarca el virus y su transmisión, la epidemiología y los patrones de brotes, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención y el control de la infección. Su revisión destaca varias cuestiones sin resolver, entre ellas si las diferentes características clínicas y la dinámica de transmisión observadas en brotes recientes se deben a la evolución viral o a los comportamientos específicos de las poblaciones de alto riesgo. Otras incertidumbres incluyen si el mpox ha evolucionado hasta convertirse en una infección de transmisión sexual y por qué la tasa de mortalidad en la reciente ola epidémica es menor que en brotes anteriores [ 19 ].

2.1.4 . Planificación, precisión y práctica en cirugía pediátrica

Las tecnologías de realidad extendida (XR), que incluyen la realidad aumentada (RA) y la realidad virtual ( RV ), están impulsando la atención médica al respaldar los ecosistemas emergentes de atención médica virtual y mejorar la colaboración, la educación y la prestación de servicios [ 20 ]. En la formación en neurocirugía, la XR permite a los residentes perfeccionar sus habilidades mediante la simulación interactiva con objetos virtuales 3D integrados en entornos reales o virtuales [ 21 ]. Además, estas tecnologías ofrecen visualización 3D realista e interfaces sin contacto, lo cual resulta especialmente valioso en entornos estériles y para la navegación de estructuras anatómicas complejas o la planificación de procedimientos quirúrgicos [ 22 ].En neurocirugía pediátrica, se ha demostrado que las técnicas de XR mejoran la precisión y exactitud de los procedimientos. Chang y Wu ofrecen una revisión detallada del flujo de trabajo de XR, sus aplicaciones clínicas, los resultados asociados y los retos y oportunidades que conlleva. Su trabajo ofrece una visión general completa de las diversas funciones de la RA y la RV en la práctica neuroquirúrgica pediátrica [ 23 ].

2.2 . Noticias y perspectivas

2.2.1 . Reparar más que sonrisas

La fisura labial y/o palatina (FLPP) es la anomalía congénita más común que requiere tratamiento multidisciplinario y seguimiento a largo plazo, y afecta aproximadamente a 1,5 de cada 1000 recién nacidos en todo el mundo. Crecer con FLPP implica ser consciente de la diferencia corporal, a menudo acompañado de dificultades sociales, sobre todo en las interacciones con compañeros fuera del núcleo familiar. ^{10 }Las alteraciones funcionales, como las dificultades para alimentarse, hablar y desarrollar los rasgos dentofaciales, complican aún más la afección. Lo y Wong ofrecen una visión general actualizada del tratamiento de la fisura palatina, desde la embriogénesis hasta la intervención quirúrgica, haciendo hincapié en la importancia de la atención continua desde el periodo prenatal hasta la edad adulta. Las intervenciones futuras podrían incluir la terapia génica y el uso de inhibidores o activadores moleculares [ 24 ].

2.3 . Artículos originales

2.3.1 . Sistema a prueba de fallos en la central eléctrica

Las mitocondrias son reconocidas desde hace tiempo como algo más que orgánulos productores de energía; su papel se extiende a la patología de numerosas enfermedades, incluyendo trastornos neurodegenerativos y metabólicos, así como diversos tipos de cáncer, donde la función mitocondrial y la bioenergética se ven alteradas [ 25 ]. En 2021, investigadores demostraron que las experiencias de estrés en los progenitores pueden heredarse hasta por 50 generaciones. En Caenorhabditis elegans , la vía de señalización mitocondrial Wnt facilitó la transmisión transgeneracional de niveles elevados de ADN mitocondrial (ADNmt), lo que resultó en una mayor longevidad y una mayor resistencia al estrés, aunque a costa de una madurez sexual tardía y una menor producción de descendencia [ 26 ].La proteína mitocondrial de hierro-azufre CISD-1, implicada en enfermedades humanas como el cáncer y la diabetes, se ha investigado por su papel en los mecanismos de compensación energética en gusanos con niveles reducidos de ATP. El análisis del contenido de hierro citoplasmático y mitocondrial, la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y los perfiles lipídicos reveló una interacción funcional entre CISD-1 y AMPK, formando un sistema de control de calidad bioenergética mitocondrial que moviliza recursos energéticos alternativos. La pérdida de la función de cisd-1 interrumpe el transporte de hierro e induce una fuga de protones, lo que afecta la cadena de transporte de electrones mitocondrial y reduce la producción de ATP [ 27 ].

2.3.2 . Propagación descontrolada

En 1859, un colono británico en Australia decidió que la vida en la frontera era demasiado aburrida sin una partida de caza inglesa. Así que, el día de Navidad, Thomas Austin liberó 24 conejos europeos en su propiedad para establecer una población local de animales de caza para «deporte». Los suaves inviernos australianos permitieron que los conejos se reprodujeran durante todo el año. La falta de depredadores naturales no supuso ningún control para esta especie tan prolífica, y las vastas tierras agrícolas proporcionaban un suministro inagotable de alimento. No hace falta hacer cálculos para imaginar que el gesto de Austin, impulsado por la nostalgia y el ocio colonial, provocó una explosión demográfica de conejos. En 1865, Austin se jactaba de haber matado 20.000 conejos en su propiedad. Finalmente, cientos de millones de conejos arrasaron el paisaje, desencadenando una de las invasiones biológicas más infames de la historia, transformando ecosistemas enteros y medios de subsistencia. Incluso hoy en día, alrededor de 200 millones de conejos —genéticamente descendientes de los introducidos por Austin— siguen causando estragos en Australia. ¹¹^,¹²En la biología del cáncer, puede desarrollarse un proceso igualmente insidioso. Un pequeño número de células puede desprenderse de un tumor primario, migrar por el cuerpo y, si no se controla, establecer colonias en tejidos distantes. Este proceso, conocido como metástasis, es un factor determinante de la morbilidad y la mortalidad por cáncer. ^{13 }Estudios recientes han implicado a la citidina desaminasa (CDA), una enzima de la vía de recuperación de pirimidinas, en este potencial metastásico. Se han observado niveles bajos de CDA en pacientes con neoplasias hematológicas. La deficiencia celular de CDA se asocia con inestabilidad genómica. Por el contrario, la sobreexpresión de CDA se ha relacionado con quimiorresistencia en diversos tipos de cáncer [ 28 , 29 ].En líneas celulares altamente metastásicas, CDA se encuentra entre los genes sobreexpresados. Liao et al. demostraron en modelos de carcinoma hepatocelular que las líneas celulares altamente metastásicas presentan un comportamiento invasivo mayor que las células parentales, y confirmaron que la sobreexpresión de CDA aumenta la migración y la invasión, mientras que la inhibición de CDA suprime estas capacidades [ 30 ].

2.3.3 . De la pluma a la fibrosis

En el Antiguo Egipto, la palabra para corazón no solo designaba el órgano físico, sino también la sede de la inteligencia, la memoria y el entendimiento. Tras la muerte, Osiris, dios de los muertos, lo pesaba contra la pluma de Maat, diosa de la justicia. Un corazón más ligero que la pluma indicaba una vida virtuosa y otorgaba el paso al eterno Campo de Juncos. Un corazón más pesado, en cambio, era devorado por la diosa Ammit, borrando el alma de la existencia. Venerado como el receptáculo del alma, el corazón era el único órgano que se devolvía al cuerpo durante el embalsamamiento para viajar al más allá. El cerebro, por el contrario, considerado un mero productor de mucosidad, se extraía por la nariz con un gancho de hierro. Los egipcios observaron que cuando una persona se desmayaba, el pulso del corazón desaparecía temporalmente.

El Papiro de Ebers (1534 a. C.) incluso describe el dolor en el pecho y el brazo izquierdos como presagio de muerte [ 31 ]. ¹⁴

Hoy en día, el corazón sigue teniendo un gran valor simbólico, pero también una gran complejidad molecular.

Tsai et al. examinaron el papel del microARN-424/322 en la remodelación cardíaca, un proceso que interviene tanto en la adaptación saludable como en cambios patológicos, como la formación de cicatrices, la insuficiencia cardíaca y las arritmias. Mediante modelos in vitro e in vivo , descubrieron que el miR-424/322 actúa sobre moléculas asociadas a la hipertrofia y la fibrosis, como NFATc3 y furina, y puede revertir estos efectos. Sus datos sugieren que el miR-424/322 está regulado por NFATc3 y, a su vez, lo regula, lo que apunta a un mecanismo de retroalimentación con potencial relevancia terapéutica [ 32 ].

2.3.4 . No tan lejano, pero a años luz de distancia

Aunque parezca que la década del 2000 fue hace apenas unos cuantos tonos de llamada, muchos de los avances de ese período que moldean la tecnología médica actual se remontan a casi un cuarto de siglo atrás. A finales del siglo XX se sentaron las bases de lo que más tarde se conocería como la «era de los dispositivos» en medicina, una época marcada por el rápido avance y la adopción generalizada de dispositivos médicos en la década del 2000 y posteriores.

Entre los hitos clave se incluyen la miniaturización y la portabilidad de los dispositivos, junto con la integración de las tecnologías digitales. Por ejemplo, los glucómetros portátiles se volvieron significativamente más precisos y fáciles de usar. ¹⁵

Las herramientas de imagen y diagnóstico también se sofisticaron, basándose en descubrimientos anteriores como la primera patente mundial de resonancia magnética (RM) , concedida en 1974 para el uso de la resonancia magnética en el diagnóstico médico. ^16

El primer desfibrilador cardioversor implantable ( DCI ), introducido en la década de 1980, impulsó décadas de progreso en la implantación de dispositivos . 33 

Posteriormente, la telemedicina, la monitorización remota, la automatización y la robótica comenzaron a transformar la gestión de pacientes y el acceso a la atención médica, mejorando la precisión y reduciendo el riesgo de error humano. Estas tecnologías cobraron especial impulso durante la pandemia de COVID-19 [ 34 , 35 ] y continúan evolucionando en la actualidad con la integración del aprendizaje automático en soluciones de salud inteligentes [ 20 , 36 ].Otro avance transformador de esa época fue la terapia de resincronización cardíaca (TRC), que se convirtió en un tratamiento revolucionario para pacientes con disfunción ventricular izquierda y complejo QRS ancho [ 37 ]. Ampliando estos avances recientes, Chang et al. desarrollaron modelos basados en aprendizaje profundo para predecir la respuesta a la TRC con alta exactitud, precisión y sensibilidad. Entrenados con datos de 131 pacientes, los modelos demostraron robustez y aplicabilidad en la práctica clínica, y sus variables de entrada más significativas coincidieron estrechamente con la experiencia clínica establecida. Los autores destacan el potencial de los modelos de aprendizaje profundo como herramientas auxiliares eficaces para los médicos, citando tanto su alto rendimiento predictivo como la facilidad para obtener los datos de entrada necesarios [ 38 ].

2.3.5 . Cuando las células susurran

Las células no actúan de forma aislada. Dependen de un diálogo molecular constante para coordinar su crecimiento, diferenciación y supervivencia. Las uniones comunicantes, canales especializados compuestos por subunidades de la proteína conexina (Cx), son fundamentales en esta comunicación. Estas uniones median la señalización intercelular esencial para el desarrollo y la homeostasis de los tejidos [ 39 ].Dentro de la familia de las conexinas, la proteína de unión intercelular alfa-1 (GJA1), más conocida como conexina 43 (Cx43), destaca por sus funciones críticas y ampliamente distribuidas. La Cx43 se expresa abundantemente en astrocitos, predomina en los ventrículos cardíacos y se localiza en las mitocondrias cardíacas [ 40 ]. Su influencia abarca diversos ámbitos fisiológicos y patológicos: la Cx43 facilita la transmigración de eosinófilos [ 41 ], su disminución —característica de la fase G2/M del ciclo celular— provoca que las células tumorales sean selectivamente hipersensibles a la radiación de baja dosis [ 42 ], y desempeña un papel emergente en la neuroinflamación y la patogenia del trastorno depresivo mayor [ 43 ].En el contexto de la fibrilación auricular posoperatoria (FAPO), López-Gálvez et al. investigaron los mecanismos de la fibrilación auricular (FA) mediante el análisis de la activación endotelial y la señalización intercelular relevantes para el desarrollo de la FAPO. Sus hallazgos destacan que un estado proinflamatorio en pacientes con FA, además de una menor expresión de Cx43, parece estar vinculado a los procesos de remodelación auricular característicos de la FA [ 44 ].

2.3.6 . Intestino corto, camino largo

La insuficiencia intestinal (II) se define como una reducción de la masa intestinal funcional necesaria para satisfacer las necesidades nutricionales, electrolíticas y de líquidos del organismo. En los niños, la causa más común de II es la pérdida intestinal debida a afecciones congénitas o adquiridas, que suele provocar el síndrome del intestino corto (SIC) [ 45 ].Esta condición frecuentemente requiere una dependencia a largo plazo de la nutrición parenteral (NP), siendo el objetivo terapéutico principal el logro de la autonomía enteral (AE) [ 46 ].Diversos factores influyen en la probabilidad de lograr la autonomía enteral (AE), entre ellos, las características demográficas del paciente, la relación entre la longitud restante y la esperada del intestino delgado para la edad gestacional o la edad, la preservación de la válvula ileocecal (VIC), la presencia de continuidad del colon, la incidencia de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter (ITSRC) y el desarrollo de hepatopatía asociada a insuficiencia intestinal (HAII). Chang et al. realizaron un estudio observacional retrospectivo con 24 pacientes pediátricos para evaluar los resultados y los factores predictivos de la AE. Sus hallazgos indicaron que la participación en un programa multidisciplinario de rehabilitación intestinal mejoró los resultados de los pacientes, en consonancia con la experiencia internacional. El factor predictivo más significativo de la AE identificado fue la relación entre la longitud restante y la esperada del intestino delgado en el momento de la resección intestinal [ 47 ].

2.4 . Comunicación breve

2.4.1 . Tensión cristalina

La distrofia cristalina de Bietti (DCB) es un trastorno genético raro para el que actualmente no existe un tratamiento eficaz. Las personas afectadas experimentan pérdida progresiva de la visión o baja visión. ¹⁷ La DCB es más frecuente en poblaciones del este de Asia y se asocia con mutaciones en el gen CYP4V2 [ 48 ].En un estudio proteómico, Hsiao et al. identificaron la participación de la respuesta a proteínas desplegadas del retículo endoplásmico (RE), específicamente el estrés del RE. Sus hallazgos sugieren que la degeneración retiniana en la distrofia macular de Becker (DMB) podría estar relacionada con la señalización del estrés del RE a través de la enzima 1 que requiere inositol (IRE1), la cual participa en la regulación del estrés oxidativo mitocondrial. Estos nuevos hallazgos apuntan a un posible nuevo enfoque para mitigar la degeneración retiniana en la DMB [ 49 ].

Como entender las enfermedades desde la filosofía de la complejidad.

Aunque el significado de Complejidad aún no está claro, al igual que la cuestión de qué constituye una teoría de la complejidad y una «ciencia de la complejidad», revolucionó nuestra comprensión de la ciencia, la biomedicina, el medio ambiente, la tecnología, la sociedad, la economía y la educación (Chu et al., 2003; Westerhoff y Palsson, 2004; Bonchev y Rouvray, 2005; Bruggeman y Westerhoff, 2006; Ahn et al., 2006; Sabelli, 2006; Morin, 2007; Gatherer, 2010; Malawska y Topping, 2018; Böttcher, 2018; Buscarino et al., 2018; Azevedo et al., 2020; Hidalgo, 2021).

La ciencia de la complejidad surgió en el siglo XX, postulando un nuevo paradigma que integra la teoría de sistemas y la cibernética. Esta ciencia se distingue del enfoque mecanicista por varios conceptos clave: adaptación, ausencia de jerarquías, autoorganización y emergencia. La adaptación permite al sistema modificar sus estructuras (es decir, autoorganización) y hacer frente a las fuerzas o influencias del entorno. Dado que estos sistemas no son pasivos y se adaptan mediante un proceso de reorganización, se conocen como sistemas adaptativos complejos (SAC) y se definen como «un conjunto de agentes individuales con libertad para actuar de maneras no siempre totalmente predecibles, y cuyas acciones están interconectadas de tal forma que la acción de un agente modifica el contexto para los demás».Jayasinghe S. Complexity science to conceptualize health and disease: is it relevant to clinical medicine? Mayo Clin Proc. 2012 Apr;87(4):314-9. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.018. PMID: 22469343; PMCID: PMC3498395.

El cuerpo humano puede concebirse como un sistema adaptativo complejo (SAC), es decir, como un sistema que integra varios sistemas o subsistemas orgánicos estrechamente interrelacionados. Estos sistemas orgánicos interactúan entre sí a través de diversas vías: interacciones químicas (p. ej., la producción de lactato en los tejidos periféricos y su metabolización por el hígado), difusión de sustancias químicas a través de los planos tisulares (p. ej., la liberación de citocinas proinflamatorias desde un absceso subdiafragmático que provoca un derrame pleural simpático), conexiones neuronales (p. ej., nervios autónomos), hormonas (p. ej., cortisona procatabólica), vías inmunitarias (p. ej., anticuerpos) y vías de citocinas (factor de necrosis tumoral [TNF], interleucinas), entre otras. Los subsistemas no poseen estructuras jerárquicas estables, sino que presentan múltiples niveles de interrelaciones e interacciones heterárquicas.

«En la era de la globalización, la especialización impulsa el progreso del conocimiento; sin embargo, también conduce a la fragmentación del conocimiento que debería conservarse íntegro. La disyunción entre disciplinas oculta las conexiones y la complejidad del ser humano en su totalidad. Es paradójico que el progreso médico induzca la regresión del conocimiento y genere nueva ignorancia». «Necesitamos urgentemente conceptos transdisciplinarios para extraer, asimilar e integrar el conocimiento que se encuentra fragmentado, separado y compartimentado». «La gestión de los problemas sociales planteará los desafíos más importantes». Los médicos han aprendido de la pandemia de la COVID-19 que lo puramente médico ya no es primordial, sino que se trata de la interacción entre el virus y las autoridades sanitarias, entre las estrategias de pruebas y la capacidad hospitalaria, y, por último, pero no menos importante, de los conflictos entre el comportamiento de las personas y las medidas médicas y/o políticas. Kalientzidou M, Diamandopoulos AA. The application of philosophy and history of medicine in current medical practice. The Nephrotic syndrome example. G Ital Nefrol. 2018;35(Supplement 70):146–9.

Si bien se reconoce —al menos de forma general— que la mayoría de los resultados clínicos y de salud están influenciados por diversas causas que interactúan entre sí, los estudios de investigación médica se diseñan casi universalmente para estudiar e investigar —generalmente de forma binaria— el efecto de una sola causa. Sin embargo, como pusieron de manifiesto las experiencias recientes durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19), la mayoría de nuestros desafíos en la medicina y la atención sanitaria contemporáneas abordan problemas sistémicos, es decir, interdependientes e interconectados: las múltiples causas de la salud y la enfermedad, el vínculo entre los sistemas de salud y sociales, y su influencia en la dinámica de los sistemas económicos. Comprender estos problemas desafía las metodologías de investigación dicotómicas simplistas. Estas perspectivas exigen un cambio en nuestro enfoque, pasando de la « causa y efecto » a la « causas y efectos », ya que esto trasciende el pensamiento reduccionista cartesiano clásico.

La trayectoria filosófica del creacionismo a las ciencias de la complejidad en la salud.
⁵ El pensamiento científico moderno se inició durante la Ilustración. Descartes postuló la separación mente-cuerpo, mientras que Newton introdujo el método científico reduccionista del experimento controlado en ausencia de contextos ambientales. El sueño de Newton era poder predecir con exactitud el comportamiento del mundo (determinismo). El fin de la Ilustración supuso un cambio de paradigma, pasando del reduccionismo al holismo. Humboldt tomó plena conciencia de que el mundo viviente solo puede comprenderse en su contexto (pensamiento/ciencias sistémicas). En 1968, von Bertalanffy sintetizó este pensamiento en la Teoría General de Sistemas , que sentó las bases de la ciencia de sistemas moderna, cuyas diversas vertientes surgieron rápidamente de las obras de Capra, Ellis, Kaufmann, Lovelock, Maturana, Prigogine, Verala y G. West. La filosofía del pensamiento postnewtoniano condujo a la exploración de paradigmas por parte de Kuhn para indicar marcos semiestructurados bajo los cuales opera la ciencia, mientras que Popper introdujo el concepto de
falsación ^5 y Polanyi la idea de que la mayor parte del conocimiento es
tácito .
Finalmente, Cilliers, en 1998, influenciado por Morin, formuló una filosofía coherente de la ciencia de sistemas.
El pensamiento médico adoptó rápidamente el pensamiento sistémico, con Engel postulando el modelo biopsicosocial de la salud, mientras que von Uexküll y Pauli introdujeron la noción de biosemiótica, que implica la traducción de señales fisiológicas en comprensiones experienciales. Goldberger y West
^11 demostraron la dinámica no lineal de los comportamientos fisiológicos (variabilidad de la frecuencia cardíaca), y McWhinney describió la naturaleza sistémica de las enfermedades de los pacientes. Sturmberg et al. introdujeron el vórtice de la atención médica como un modelo para demostrar las interdependencias jerárquicas de la salud personal dentro del contexto de su entorno social, ambiental y político.

PENSAMIENTO APLICADO DE CAUSAS Y EFECTOS

Es evidente que existe una gran superposición entre las metodologías de sistemas descritas, y también existen preguntas de investigación en cada nivel de escala que pueden explorarse metodológicamente mediante un diseño de investigación que identifique correctamente y reflexione sobre la naturaleza de las relaciones causales de forma sistemática.

Algunos clínicos e investigadores han reconocido recientemente la importancia y el impacto de la heterogeneidad entre pacientes, las características morfológicas de una enfermedad y los factores que impulsan su dinámica en los resultados clínicos. ^{27-29 } En particular, no hay evidencia de que un pequeño número de «causas» identificadas ^den lugar a una enfermedad, ^{29} sino que la enfermedad surge de las interconexiones e interdependencias de muchas « causas ». ^30 La mayoría de las « causas » de las enfermedades, consideradas individualmente, tienen un efecto mínimo en su aparición o en la determinación de su evolución; generalmente es la combinación de todas las « causas » la que da lugar a su expresión fenotípica y dinámica ^27 (Recuadro 1 ).

RECUADRO 1. Ejemplos de enfoques de pensamiento sistémico aplicados a problemas clínicos

Metodología de investigación	Escala	Ejemplos	Detalles
análisis de conglomerados	Macro	Agrupaciones de atención ambulatoria ^31 , 32	Trece grupos principales de atención ambulatoria correlacionados con el uso de recursos de atención ambulatoria
		Prevención del cáncer ³³	Cuatro patrones de comportamientos de prevención del cáncer entre los países de la Unión Europea basados en características de factores de riesgo conocidos (producto interno bruto per cápita, gasto en atención médica, años de escolaridad, partículas en suspensión en el aire, cobertura de vacunación contra el virus del papiloma humano, consumo de alcohol, tasas de tabaquismo, dieta saludable, tasas de obesidad, acceso a instalaciones deportivas y actividad deportiva).
	Meso	Poblaciones de pacientes en medicina general ³⁴	Siete grupos distintos de pacientes basados en variables del sistema de salud, del médico individual, del paciente individual, de la consulta y de los resultados de la consulta.
		Agotamiento en el personal de enfermería ³⁵	Cinco perfiles de burnout basados en tres dimensiones (agotamiento emocional, despersonalización, realización personal).
		Riesgo de enfermedad arterial coronaria ³⁶	Cuatro grupos fenotípica y pronósticamente distintos basados en variables de antecedentes médicos (enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardíaca, arritmias, accidente cerebrovascular previo, diabetes, enfermedad de tres vasos, intervención coronaria previa), variables biológicas y genéticas (índice tobillo-brazo, índice de masa corporal, lipoproteína de baja densidad, rs819750, rs9485528, variantes 9p21) y estilo de vida (tabaquismo, ejercicio, nivel educativo, adherencia a la medicación, estatus socioeconómico).
	Meso/micro	Riesgo de enfermedad arterial coronaria ³⁷	Three phenotype clusters that are associated with variable risk of patient- and device-oriented composite endpoints
			(1) Inflammatory (high white blood cell counts, high values of C-reactive protein (CRP) and neutrophil-to-lymphocyte ratio), (2) high erythrocyte sedimentation rate (ESR) and (3) noninflammatory
			Four phenotype clusters in acute coronary symptom patients treated by the percutaneous coronary intervention (high CRP, high ESR, high aspartate-aminotransferase and normal)
	Micro	Diabetes^14, 38	Five distinct clusters defined by six variables (glutamate decarboxylase antibodies, age at diagnosis, body mass index, haemoglobin A1c, B-cell function and insulin resistance) indicating significantly different disease progression and diabetic complications (nephropathy, retinopathy)
		Parkinson’s disease³⁹	Three subtypes are defined by four domains (motor, autonomic dysfunction, rapid eye movement behaviour disorder and cognitive dysfunction) resulting in distinct patterns of survival, falls, wheelchair use, the onset of dementia and care placement
		Pathophysiology of coronary artery disease⁴⁰	Four clusters defined by degree and level of coronary stenoses, inflammatory markers, metabolic syndrome, troponin levels and cardiovascular disease risk scores
	Nano	Glioblastoma multiforme¹⁵	Eight intratumoural subtypes based on patterns of nine immune markers that match the pathophysiologically relevant clinical groupings
Network analysis	Macro	Multimorbidity across racial groups⁴¹	Marked differences in multimorbidity profiles White, African American, Asian, Hispanic, Native American, bi- or multiracial and Pacific Islander
	Meso	Subjective well-being⁴²	Complex relationship between individual and place characteristics in the context of subjective well-being (influential nodes and edges are subjective health, financial status, housing conditions, local greenspace, civic agency and neighbourhood cohesion)
	Micro	Disease networks^43–45	Gene–disease and disease–disease associations
	Nano	Coronary artery disease⁴⁶	Two hub genes (TLR2, CD14) are associated with higher atherosclerotic plaque vulnerability, and high expression is associated with myocardial infarction
Modelling	Macro	Food taxes/subsidies on population health costs⁴⁷	Health economics modelling—Modelling of tax impact on unhealthy foods and subsidies on health food on population health and health system expenditure (significant health gains and significant health expenditure savings over the remaining lifespan per capita)
		Smoking cessation policy option⁴⁸	Modelo de salud poblacional basado en agentes : Disponibilidad de sistemas electrónicos de administración de nicotina (SEAN) y su impacto en los resultados, comparando el consumo habitual de cigarrillos con un caso modificado de introducción de SEAN (disminución del 37 % en la prevalencia del tabaquismo, prevención de 2,5 millones de muertes prematuras para el año 2100, teniendo en cuenta el impacto en la mortalidad tanto del tabaquismo como de los SEAN).
	Macro/meso	Conducción bajo los efectos del alcohol y muertes ⁴⁹	Modelado sistémico-dinámico : la combinación de enfoques políticos integrados (intervenciones de seguridad vial como la educación y la aplicación de la ley) y enfoques de políticas de salud pública (abuso de alcohol) son más eficaces que las intervenciones individuales.
	Meso/micro	Momento óptimo para el reemplazo de la válvula aórtica transcatéter en pacientes con estenosis aórtica grave ⁵⁰	Modelado de eventos discretos : el aumento del tiempo de espera para el procedimiento incrementa sustancialmente las complicaciones y la mortalidad en pacientes con estenosis aórtica grave.
	Nano	Inflamación e inestabilidad crónica en el proceso de envejecimiento ⁵¹	Modelo computacional de la vía de señalización AMPK-NAD+– PGCla–SIRTl (se vuelve menos sensible con la edad y esto puede preparar el terreno para la acumulación de mitocondrias disfuncionales).

El enfoque de «causas y efectos » implica un cambio en el diseño y la metodología de la investigación. Este cambio debe comenzar con una descripción explícita del contexto en el que surge la pregunta de investigación. Posteriormente, se requiere considerar las variables relevantes dentro de dicho contexto y, fundamentalmente, establecer el umbral que las separa de lo normal y lo anormal. ^52 Las variables seleccionadas requieren definiciones claras, ^{53}^{así como mediciones basales, para evaluar los procesos dinámicos subyacentes a la condición particular del paciente antes} de cualquier intervención. Los efectos de la intervención deben considerarse tanto en términos de parámetros biológicos como de parámetros clínicamente relevantes en los dominios somato-psico-socio-semióticos ^{16,17,54}^y en todos los niveles de escala. Estos parámetros deben evaluarse periódicamente durante la intervención para comprender su dinámica. Asimismo, los periodos de observación deben ser más largos, ya que muchas afecciones mejoran o se estabilizan de forma natural con el tiempo, de modo que dejan de ser diferentes —o al menos clínicamente diferentes— a las diferencias observables a corto plazo (regresión a la media), ^54-56^y cualquier diferencia debe presentarse en términos transparentes, es decir, como diferencia absoluta , y no relativa . ^{57 }

Los detalles se encuentran en el pie de foto que sigue a la imagen. — **Figura 7**Abrir en el visor de figuras PowerPointSe aplicó el razonamiento de « *causas y efectos* ». En resumen, hacer lo correcto comienza con la evaluación de la naturaleza de la pregunta de investigación en función de su contexto, seguida de la definición de la(s) relación(es) que se explorarán. El contexto, la(s) relación(es), las características de la población de estudio y la determinación de la significancia y las medidas de resultado definen el diseño de investigación, la estrategia de implementación y el marco de análisis que se elegirán.

Los diseños de estudio que adoptan el enfoque de « causas y efectos » deben considerar las interacciones multidireccionales —desde la nanoescala hasta la macroescala— entre múltiples «partes» que generan los resultados emergentes que observamos. Por lo tanto, se requiere replantear los diseños de ensayos clínicos más allá del ensayo controlado aleatorizado tradicional. Enfoques sugeridos recientemente, como los ensayos de canasta (donde se evalúa una intervención dirigida en múltiples enfermedades), los ensayos paraguas (que evalúan múltiples intervenciones dirigidas en una sola enfermedad) y los ensayos de plataforma (que evalúan varias intervenciones frente a un grupo de control común), representan avances en esa dirección. ^58 Sin embargo, su concepción no articula el impacto del contexto en los resultados observados. Tener en cuenta el contexto es fundamental, ya que los comportamientos y resultados observados dependen en gran medida del contexto, e incluso pequeñas diferencias contextuales pueden generar resultados muy distintos (el fenómeno de la sensibilidad a las condiciones iniciales ^59 ). Por consiguiente, el análisis e interpretación de los hallazgos del estudio deben considerar las implicaciones a nivel individual, grupal, sistémico o de predicción/interpretación (Figura 7 ).

8 CONCLUSIONES

Las experiencias recientes durante la pandemia de COVID-19 pusieron de manifiesto que la mayoría de nuestros desafíos en la medicina y la atención sanitaria contemporáneas se relacionan con problemas sistémicos, es decir, interdependientes e interconectados, que desafían las metodologías de investigación dicotómicas simplistas. Una de las lecciones que debemos aprender de la pandemia de COVID-19 es la importancia de adoptar la noción de « causas y efectos ». Aún no está claro qué causas específicas fueron responsables de la aparición del virus. Sin embargo, ahora sabemos que múltiples causas en diferentes sistemas sanitarios, sociales y económicos dieron lugar a problemas y desafíos para la salud, los sistemas sociales y la dinámica del sistema económico. Desafortunadamente, los bucles de retroalimentación interactiva propagaron múltiples respuestas —a menudo incoherentes— que llevaron al sistema en su conjunto al borde del colapso. ^60-62^ La COVID-19 también ilustra la noción de Peter Drucker sobre la necesidad de distinguir entre « hacer las cosas bien» y «hacer lo correcto ». ^{63} Hacer las cosas bien requiere una comprensión sistémica de la que surgen las acciones que debemos realizar correctamente. Si fracasamos, terminamos « haciendo lo incorrecto e intentando hacerlo mejor ». ⁶⁴

Un desafío fundamental en biología es comprender la base genética de la diversidad fenotípica y la susceptibilidad a enfermedades. En los mamíferos, la evolución de los rasgos y los mecanismos de las enfermedades están impulsados en gran medida por cambios en la expresión génica y su regulación. Estos cambios suelen ser consecuencia de variaciones en la secuencia del genoma, que pueden afectar la función génica y los elementos reguladores, influyendo en última instancia en el fenotipo. Esta tesis investiga cómo los cambios evolutivos en el fondo genómico y los eventos de selección a nivel de expresión y regulación impactan la susceptibilidad al cáncer y la adaptación fenotípica. Mediante el uso de dos clados de roedores modelo distintos: especies de ratones y ratas topo africanas, esta investigación ofrece información sobre los impulsores moleculares de la evolución y la susceptibilidad a enfermedades en diferentes escalas temporales evolutivas.Daunesse, M. (2024). Disease susceptibility and phenotypic adaptations as seen through the lens of comparative functional genomics [Apollo – University of Cambridge Repository]. https://doi.org/10.17863/CAM.114721

Descifrar la causalidad de las enfermedades humanas es como resolver un enigma, un misterio compuesto de incógnitas genéticas y ambientales. Ampliar nuestra comprensión de la etiología de las enfermedades, integrando factores genéticos, ambientales y de estilo de vida multifactoriales, tiene el potencial de revelar las vías biológicas de la enfermedad, avanzar en la comprensión de la base poligénica de las enfermedades complejas, mejorar las capacidades diagnósticas y posibilitar el desarrollo de terapias. Representar las complejas y variables vías biológicas de las enfermedades es fundamental tanto para el clínico que trata al paciente, para comprender la etiología de su enfermedad y brindarle el mejor tratamiento, como para el investigador que estudia la causa de la enfermedad, para desarrollar terapias nuevas y mejoradas e informar sobre medidas preventivas. La Ontología de Enfermedades Humanas (ODH) representa 11 003 enfermedades humanas. Schriml LM, Lichenstein R, Bisordi K, Bearer C, Baron JA, Greene C. Modeling the enigma of complex disease etiology. J Transl Med. 2023 Feb 25;21(1):148. doi: 10.1186/s12967-023-03987-x. PMID: 36829165; PMCID: PMC9957692.

Introducción

Los enfoques reduccionistas tradicionales se han aplicado con éxito para comprender trastornos y enfermedades monogénicas. Sin embargo, estas estrategias resultan insuficientes para investigar y comprender enfermedades complejas como la diabetes, el síndrome metabólico (SM) y los trastornos relacionados con la insulina, donde se ven afectados múltiples genes y sistemas. Comprender estas intrincadas interrelaciones e interacciones exige una integración holística o a nivel de sistemas, que puede lograrse mediante enfoques ómicos individuales o multiómicos integrados.

Este tema de investigación explora cómo los análisis de ómicas individuales y multiómicas integradas están transformando nuestra comprensión de la compleja red de mecanismos, biomarcadores y dianas terapéuticas en el síndrome metabólico, la diabetes y los trastornos relacionados con la insulina. A diferencia de los enfoques reduccionistas, las técnicas de ómicas individuales/multiómicas ofrecen una visión holística de las enfermedades complejas, destacando su potencial para impulsar significativamente la medicina personalizada y las terapias dirigidas, lo que brinda nuevas esperanzas en la lucha contra estas enfermedades.

El enfoque multiómico: una perspectiva holística

La multiómica integra datos de diversas plataformas de alto rendimiento, como la genómica (secuencias de ADN), la epigenómica (regulación de la expresión génica), la transcriptómica (transcripciones de ARN), la proteómica (proteínas), la microbiómica (ecosistemas microbianos) y la metabolómica (productos metabólicos). Este enfoque integral mejora nuestra comprensión de las enfermedades e identifica biomarcadores útiles y vías terapéuticas, sentando así las bases de la medicina de precisión.

Al integrar datos de estas diversas capas moleculares, la multiómica ofrece una capacidad sin precedentes para descubrir las complejas interacciones y los mecanismos causales que impulsan la salud y la enfermedad. Esta perspectiva integradora permite a los investigadores ir más allá de los hallazgos aislados, desentrañando las redes interconectadas que subyacen a la progresión de la enfermedad y las respuestas terapéuticas.

Contribuciones de los estudios monoómicos/multiómicos a la comprensión de las enfermedades

Conocimientos mecanísticos y descubrimiento de biomarcadores

El análisis de datos ómicos individuales y la integración de datos multiómicos han sido fundamentales para desentrañar las complejas vías asociadas al síndrome metabólico, la diabetes y trastornos relacionados. Por ejemplo, los análisis transcriptómicos han revelado los mecanismos moleculares subyacentes a la retinopatía diabética, lo que ha permitido identificar posibles biomarcadores para la detección e intervención tempranas. Estos descubrimientos impulsan el conocimiento científico y mejoran la detección precoz de enfermedades y el manejo personalizado de cada paciente.

Los estudios de metabolómica global y dirigida han revelado niveles específicos de aminoácidos y acilcarnitina asociados al síndrome metabólico, ofreciendo vías prometedoras para la estratificación de la enfermedad y las estrategias de manejo. Más allá de descubrir mecanismos, estos hallazgos impulsan el desarrollo de terapias innovadoras adaptadas a los perfiles individuales de cada paciente, destacando el potencial transformador de los enfoques ómicos individuales y multiómicos integrados en la medicina de precisión.

Objetivos terapéuticos e intervenciones

Además de aportar información sobre mecanismos y descubrir biomarcadores, los estudios multiómicos han identificado nuevas dianas terapéuticas. Un ejemplo ilustrativo de la aplicación potencial de los estudios multiómicos es la ferroptosis, un proceso de muerte celular regulada recientemente descubierto, caracterizado por la acumulación, dependiente del hierro, de hidroperóxidos lipídicos hasta alcanzar niveles letales. Los estudios integrativos multiómicos tienen el potencial de revelar estrategias de tratamiento innovadoras mediante la identificación de características reguladoras compartidas entre la ferroptosis y las vías patogénicas implicadas en la obesidad, la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis, que podrían constituir nuevas dianas terapéuticas.

Estudios de caso del tema de investigación

Firmas transcripcionales de la retinopatía diabética

El estudio de Zhang et al. sobre las firmas transcriptómicas de pacientes con retinopatía diabética ejemplifica el potencial de los análisis multiómicos para dilucidar los mecanismos de la enfermedad. Al comparar los transcriptomas de pacientes con retinopatía diabética no proliferativa con los de aquellos sin ella, el estudio identificó genes diagnósticos relacionados con el sistema inmunitario, lo que ofrece nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la enfermedad y posibles intervenciones terapéuticas.

Metabolómica y síndrome metabólico

El estudio de Taghizadeh et al. ilustra el poder de la metabolómica para dilucidar las alteraciones metabólicas asociadas al síndrome metabólico. Identificaron perfiles metabólicos específicos en un amplio estudio transversal, demostrando el potencial de la metabolómica en las estrategias de predicción y prevención de enfermedades.

Ferroptosis y enfermedades metabólicas

La revisión de Zhou et al. sobre el papel de la ferroptosis en las enfermedades metabólicas ofrece una visión general exhaustiva de cómo la modulación de este proceso de muerte celular podría brindar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis. El estudio destaca la relación de la ferroptosis con vías patogénicas clave, subrayando su relevancia como diana terapéutica.

Mecanismos patogénicos de la neuropatía periférica diabética

La exhaustiva revisión de Zhu et al. sobre la neuropatía periférica diabética (NPD) presenta una visión integral de la patogenia de la enfermedad. El análisis de las diversas vías implicadas en la NPD y sus implicaciones terapéuticas subraya la complejidad de la enfermedad y la necesidad de enfoques multiómicos para diseñar estrategias eficaces de prevención y tratamiento.

Nuevos índices para evaluar la resistencia a la insulina

El estudio de Shao et al. sobre la relación entre un nuevo índice y la resistencia a la insulina demuestra el potencial de integrar datos ómicos con índices clínicos para mejorar la evaluación y el manejo de enfermedades. La exploración de relaciones no lineales y la validación de nuevas métricas frente a métodos establecidos ponen de manifiesto la continua evolución del diagnóstico de enfermedades.

Conclusión

Los estudios de ómicas individuales y multiómicas integradas se han consolidado como pilares fundamentales para comprender y abordar el síndrome metabólico, la diabetes y los trastornos relacionados con la insulina. Al proporcionar una visión integral de los mecanismos de la enfermedad, facilitar el descubrimiento de biomarcadores e identificar nuevas dianas terapéuticas, estos enfoques no solo impulsan un cambio de paradigma, sino que también infunden esperanza y optimismo en nuestro abordaje de las enfermedades complejas.

Al integrar los enfoques multiómicos con los avances en biología computacional e inteligencia artificial, nos encontramos en el umbral de una nueva era en el manejo de enfermedades. Esta estrategia integradora promete revolucionar los resultados de los pacientes y nuestra comprensión más amplia de los mecanismos moleculares subyacentes en la salud y la enfermedad.

Al desentrañar las complejas redes que rigen la progresión de las enfermedades, los enfoques multiómicos permiten a investigadores y clínicos ir más allá de los tratamientos reactivos y avanzar hacia una atención proactiva y de precisión. El desarrollo y la aplicación continuos de estas herramientas y las colaboraciones transdisciplinarias redefinirán la forma en que diagnosticamos, prevenimos y tratamos las enfermedades. En última instancia, estas innovaciones tienen el potencial de mejorar vidas al contribuir a una comprensión más profunda y completa de la salud humana y animal

Avances en cirugías bariátricas metabólicas y terapias endoscópicas:

jor Wissam Ghusn^1,2,Jana Zeineddine³,Richard S. Betancourt⁴Aryan GajjarWah Yang⁵,Andrew G. Robertson⁶yOmar M. Ghanem^4,*

1. Introducción

La diabetes tipo 2 (DM2), un trastorno metabólico crónico caracterizado por hiperglucemia, se ha convertido en una crisis de salud mundial que afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo y representa más del 10 % de la población [

1 ]. La carga de la diabetes es inmensa y contribuye a una morbilidad y mortalidad significativas debido a su asociación con complicaciones como enfermedades cardiovasculares, neuropatía, nefropatía y retinopatía [ 2 , 3 , 4 ]. El control de la diabetes es fundamental para reducir algunos de estos riesgos y mejorar la calidad de vida de millones de personas. Además, la DM2 es particularmente más prevalente en pacientes con obesidad (es decir, IMC > 30 kg/m² ⁾ [ 5 , 6 , 7 ]. La relación entre la obesidad y la DM2 se debe a complejos procesos celulares y fisiológicos, que incluyen cambios en la función de las células β, alteraciones en la biología del tejido adiposo y resistencia a la insulina en múltiples órganos; todos estos procesos pueden mejorar o incluso normalizarse mediante una pérdida de peso suficiente [ 8 ].Entre las diversas opciones de tratamiento, las cirugías metabólicas y bariátricas (CMB) y las terapias bariátricas endoscópicas (TBE) se han consolidado como intervenciones altamente efectivas para lograr una pérdida de peso sostenida y mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]. Cabe destacar que las CMB han demostrado resultados notables en la remisión de la diabetes en una amplia población de pacientes, independientemente del IMC preoperatorio [ 12 , 15 ]. Procedimientos como el bypass gástrico en Y de Roux (BPGYR), la gastrectomía en manga (GM) y el cruce duodenal (CD) son particularmente notables por sus profundos efectos en la pérdida de peso y las mejoras metabólicas, incluyendo el potencial de remisión de la diabetes [ 16 ]. Las terapias basadas en la evidencia (TBE), que incluyen dispositivos intragástricos ocupantes de espacio (DIO), terapia de aspiración (TA), dispositivos de anastomosis sin incisión (DAI), dispositivos de aposición tisular (DAT; en particular, la gastroplastia endoscópica en manga [GEM]), derivación duodeno-yeyunal (DDY) y rejuvenecimiento de la mucosa duodenal (RMD), también han demostrado resultados prometedores en cuanto a la pérdida de peso y la remisión de la diabetes [ 17 ]. Sin embargo, se han realizado pocos estudios (por ejemplo, debido a limitaciones metodológicas y tamaños de muestra pequeños) para evaluar el efecto de las TBE en la remisión de la diabetes tipo 2.Comprender los efectos de la cirugía bariátrica mecánica (MBS) y la endotomía endoscópica (EBT) en la diabetes es de suma importancia, dada la creciente prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) a nivel mundial [

18 , 19 ]. A medida que estos procedimientos se adoptan cada vez más para el manejo de la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados, resulta crucial evaluar sus impactos a largo plazo en los resultados de la diabetes. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar un resumen exhaustivo del conocimiento actual sobre los efectos de la MBS y la EBT en la diabetes, destacando la importancia de estos procedimientos para mejorar la salud metabólica. Además de resumir la literatura existente, se describirán los factores clave que influyen en la remisión de la diabetes tras estas cirugías, incluyendo parámetros específicos del paciente, como el estado diabético preoperatorio y las puntuaciones de glucosa en sangre. La revisión evaluará cómo estas variables, junto con los factores quirúrgicos/endoscópicos, contribuyen a los resultados de la remisión y al control glucémico a largo plazo.

2. Procedimientos bariátricos: Descripción

2.1. Cirugías bariátricas metabólicas (MBS) ( Tabla 1 )

El bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) consiste en la creación de una pequeña bolsa gástrica que se conecta quirúrgicamente directamente al yeyuno, evitando el duodeno (

Figura 1A ) [ 20 , 21 ]. Esta alteración anatómica restringe la ingesta de alimentos al reducir la capacidad del estómago y limita la absorción de nutrientes debido a la porción del intestino delgado que se omite. El RYGB también afecta significativamente la secreción de hormonas intestinales, ya que los alimentos evitan el duodeno y la parte proximal del yeyuno. Esto aumenta notablemente los niveles del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), lo que mejora la sensibilidad a la insulina y favorece el control glucémico ( Tabla 1 ) [ 20 , 22 , 23 ]. Estos efectos combinados dan como resultado mejoras metabólicas sustanciales y una pérdida de peso sostenida [ 17 ].

Figura 1. Ilustraciones de bypass gástrico en Y de Roux (

A ), gastrectomía en manga (

B ) y cruce duodenal (

C ).La gastrectomía en manga (GM) consiste en la extirpación quirúrgica de una gran parte del estómago, dejando una estructura estrecha y tubular ( Figura 1B ) [ 24 , 25 ]. Esta reducción del tamaño del estómago restringe la ingesta de alimentos al inducir una sensación de saciedad precoz y también afecta a las hormonas intestinales, en particular al reducir los niveles de grelina, una hormona fundamental para la regulación del hambre [ 26 , 27 ].Además, el procedimiento DS combina elementos de la gastrectomía en manga y el bypass intestinal, proporcionando efectos tanto restrictivos como hipoabsortivos [ 28 , 29 , 30 ]. En este procedimiento, se extirpa una porción del estómago para limitar la ingesta de alimentos, mientras que los intestinos se redirigen para reducir significativamente la absorción de calorías y nutrientes ( Figura 1C ) [ 30 ].

Tabla 1. Mecanismo de acción y resultados de pérdida de peso de los procedimientos bariátricos.

2.2. Terapias Bariátricas Endoscópicas (TBE) ( Tabla 1 )

El balón intragástrico (BIG) es un dispositivo colocado en el estómago que ejerce efectos mecánicos y hormonales que disminuyen la ingesta calórica (

Figura 2A ) [ 31 , 32 ]. Mecánicamente, el BIG ocupa físicamente el espacio gástrico, reduciendo la capacidad del estómago y ralentizando su vaciamiento, lo que prolonga la sensación de saciedad después de las comidas [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ]. Además, la presencia del BIG se ha asociado con un aumento en la secreción de hormonas como el GLP-1 y el péptido YY (PYY), que potencian aún más las señales de saciedad y reducen el apetito [ 38 ].

Figura 2. Ilustraciones de balón intragástrico (

A ), terapia de aspiración (

B ), dispositivos de anastomosis sin incisiones (

C ), gastroplastia endoscópica en manga (

D ), revestimiento de derivación duodeno-yeyunal (

E ) y rejuvenecimiento de la mucosa duodenal (

F ).La AT representa un enfoque novedoso para la pérdida de peso, en el que se implanta una sonda de gastrostomía con un sifón en el estómago para permitir la aspiración posprandial del contenido gástrico ( Figura 2B ) [ 39 , 40 , 41 , 42 ]. Al aspirar los alimentos 20 minutos después de una comida, el dispositivo puede eliminar aproximadamente el 30 % de las calorías ingeridas antes de que se absorban. Esta reducción inmediata de calorías se ve reforzada por modificaciones en el comportamiento; se anima a los pacientes a masticar bien los alimentos y a beber más agua con las comidas, lo que fomenta hábitos de alimentación más lentos y una mayor sensación de saciedad [ 43 , 44 , 45 ].Los dispositivos de acceso intraabdominal (DAI) permiten realizar conexiones quirúrgicas sin incisiones tradicionales, creando un bypass que altera el flujo de nutrientes y aumenta la saciedad ( Figura 2C ) [ 44 ]. Esta redirección del tracto digestivo puede reducir la absorción de calorías y nutrientes, lo que favorece la pérdida de peso y la mejora del metabolismo [ 17 , 44 ].Los TAD, incluidas técnicas como la ESG, son terapias bariátricas endoscópicas avanzadas que reducen el volumen gástrico mediante la creación de pliegues tisulares duraderos dentro del estómago [ 46 ] ( Figura 2D ). La ESG, en particular, utiliza suturas para formar una estructura tubular, similar a una manga, lo que restringe significativamente la capacidad del estómago y, por lo tanto, mejora la saciedad temprana con una menor ingesta de alimentos. Esta reducción del volumen gástrico lograda mediante los TAD y la ESG limita eficazmente la ingesta calórica, lo que favorece un control del peso sostenible y una mejor salud metabólica [

17 ].El bypass duodenal (DJBL) evita el duodeno y una porción del yeyuno, facilitando la pérdida de peso mediante mecanismos que incluyen la reducción de la absorción calórica y el aumento de cambios hormonales que regulan el apetito y el metabolismo de la glucosa (

Figura 2E ). Este dispositivo ha mostrado resultados prometedores en estudios, con una pérdida de peso significativa y una mejoría en el control glucémico, incluyendo la remisión de la diabetes en muchos pacientes [

17 ]. Sin embargo, los eventos adversos, como la formación de abscesos hepáticos, exigen una selección y un seguimiento cuidadosos de los pacientes [

17 ].La DMR es una terapia bariátrica endoscópica innovadora que emplea la ablación hidrotermal para rejuvenecer la mucosa duodenal (

Figura 2F ) [

47 ,

48 ,

49 ,

50 ,

51 ]. Este proceso promueve la regeneración de la mucosa, lo que se cree que restablece las vías de señalización normales entre el intestino y el hígado, mejorando así la sensibilidad a la insulina y el control glucémico en pacientes con trastornos metabólicos [

17 ,

47 ,

48 ,

49 ,

50 ,

51 ].

2.3. Procedimientos bariátricos: Pérdida de peso y remisión de la diabetes

En una revisión sistemática y un metaanálisis de ECA, el bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) demostró una mayor tasa de remisión de la diabetes durante el primer año en comparación con la gastrectomía en manga (SG), con una tasa de remisión inicial de aproximadamente el 63 % para el RYGB frente al 52 % para la SG, lo que corresponde a un riesgo relativo de 1,21 a favor del RYGB [

52 ]. Sin embargo, durante el seguimiento de 3 a 5 años, las tasas de remisión convergen, y tanto el RYGB como la SG demuestran una eficacia similar para mantener la remisión de la diabetes, con aproximadamente un 50 % de remisión en ambos procedimientos. La mayor pérdida de peso observada con el RYGB, que promedia el 25 % de la pérdida de peso corporal total (PPT) en comparación con el 20 % con la SG, puede contribuir a su superioridad a corto plazo en el control glucémico, mientras que ambos procedimientos ofrecen beneficios duraderos para el control del peso y los resultados glucémicos en la diabetes tipo 2 a largo plazo [

52 ].En otro ensayo clínico aleatorizado (ECA), 60 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fueron asignados a tratamiento médico, bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) o derivación biliopancreática (DB). Tras dos años, la remisión de la diabetes se logró en el 0 % del grupo de tratamiento médico, el 75 % del grupo RYGB y el 95 % del grupo DB (

p < 0,05), según los valores de glucosa en ayunas < 100 mg/dL y HbA1c < 6,5 % sin farmacoterapia [

53 ]. De hecho, múltiples estudios también han demostrado que la DB es la cirugía bariátrica más eficaz para lograr la remisión de la diabetes, con tasas de remisión cercanas al 95 %, sostenidas durante seguimientos a largo plazo [

53 ,

54 ]. El RYGB también demuestra altas tasas de remisión, particularmente durante los dos primeros años, alcanzando entre el 60 % y el 75 % de remisión en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes [

53 ,

55 ]. SG muestra tasas de remisión relativamente más bajas, con aproximadamente entre el 23 y el 47 % de remisión reportada al cabo de un año, aunque las tasas tienden a disminuir con el tiempo [

56 ,

57 ].Además, de los tres principales procedimientos de cirugía bariátrica, la derivación biliopancreática (DBP) ha demostrado lograr la mayor pérdida de peso. En un estudio que analizó a 73 702 pacientes de la Base de Datos Longitudinal de Resultados Bariátricos, quienes se sometieron a gastrectomía en manga (GM), DBP o bypass gástrico en Y de Roux (BPGYR), la DBP resultó en una mayor reducción del IMC (5,3 unidades) y el BPGYR (2,2 unidades), en comparación con la GM [

58 ]. En cuanto a la resolución de comorbilidades, el BPGYR fue más eficaz para la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), con una razón de momios (RM) de 1,88, mientras que la DBP mostró mejores resultados para la hipertensión (RM = 2,12) y la diabetes mellitus (RM = 2,53) [

59 ]. La alta eficacia de la DBP se debe a su combinación de mecanismos restrictivos e hipoabsortivos. Sin embargo, su uso está limitado por ser un procedimiento más complejo, por lo que generalmente se reserva para pacientes que requieren intervenciones más agresivas [

60 ,

61 ].Los procedimientos menos invasivos (p. ej., EBT) presentan una menor eficacia en la pérdida de peso general y la remisión de la diabetes en comparación con las intervenciones quirúrgicas. Los EBT ofrecen diversos mecanismos para promover la pérdida de peso. Los balones gástricos implantables (BGI) actúan retrasando el vaciamiento gástrico, aumentando la acomodación gástrica e incrementando la secreción de GLP-1 y PYY. Logran una pérdida de peso total (PPT) de aproximadamente el 5-15 % a los 12 meses, y la mayoría de los dispositivos están diseñados para una colocación de 6 a 12 meses [

17 ]. Los dispositivos de aposición tisular, como la gastrectomía en manga endoluminal (ESG), la cirugía endoluminal primaria de obesidad y la plicatura gástrica endoscópica, promueven la restricción gástrica, reducen la acomodación y aumentan la colecistoquinina, lo que produce una PPT de alrededor del 7-20 % [

17 ,

62 ]. Un metaanálisis en red evaluó la eficacia y seguridad comparativas de los EBT, incluidos ESG y varios IGB, mediante el análisis de ensayos controlados aleatorios hasta mayo de 2023. El estudio encontró que todos los EBT dieron como resultado un %TWL significativamente mayor en comparación con los controles, y ESG y el balón ajustable Spatz3 demostraron un %TWL superior aproximadamente a los 12 meses posteriores al procedimiento en comparación con el balón Orbera®

^[ 63

] .AspireAssisst®

^, un dispositivo de terapia de aspiración, permite a los pacientes drenar los alimentos no digeridos e incluye modificaciones en el estilo de vida, mostrando una pérdida de peso total (PPT) de alrededor del 15-20 % en 12 meses [

17 ]. Los dispositivos de rejuvenecimiento de la mucosa duodenal, como Revita®

^y Diagone®

^, tienen mecanismos poco claros y resultados de pérdida de peso limitados. Los dispositivos de anastomosis endoscópica, como el Sistema de Anastomosis Magnética sin Incisión (IMAS®

⁾ , Magnamosis®

^y EasyByPass®

^, crean anastomosis para facilitar el paso de los alimentos parcialmente digeridos al íleon distal, aumentando la secreción de GLP-1 y PYY; IMAS®

^muestra una PPT del 10-15 %, mientras que otros presentan datos limitados [

17 ]. Por último, los revestimientos de derivación duodeno-yeyunal como EndoBarrier®

^y ValenTx®

^permiten que los nutrientes no digeridos eviten el intestino proximal, lo que conlleva un aumento de GLP-1 y PYY y una pérdida de peso total de entre el 15 % y el 20 %, con una duración de colocación de entre 3 y 12 meses. Cada tipo de dispositivo ofrece un mecanismo y un potencial de pérdida de peso únicos, lo que aporta flexibilidad a la hora de seleccionar el tratamiento específico para cada paciente [

17 ].Los balones intragástricos (BIG), como Orbera®

^y el balón Bioenteric®

^, han mostrado resultados modestos en la reducción de las comorbilidades relacionadas con la obesidad, incluida la diabetes tipo 2 (DM2). Una serie de casos con 143 pacientes reportó una reducción en la prevalencia de diabetes del 32,6 % al 20,9 % a los seis meses, manteniéndose la incidencia de diabetes baja incluso un año después del tratamiento [

63 ]. El dispositivo AspireAssist®

^, una forma de terapia de aspiración, también demostró beneficios en el control de la diabetes en el ensayo PATHWAY, que mostró reducciones significativas en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) junto con la pérdida de peso (−0,36 % en comparación con el 5,7 % basal,

p < 0,0001) [

64 ]. El bypass gástrico doble J (DBDJ), que evita el intestino proximal y aumenta la secreción de GLP-1 y PYY, produjo una disminución adicional del 1 % en la HbA1c con respecto a los controles en un metaanálisis con 105 pacientes, lo que sugiere un gran potencial para la remisión de la diabetes [

65 ]. Además, el IMAS®

^, diseñado para simular el cruce duodenal, produjo reducciones de HbA1c del 1,9 % en pacientes con diabetes y del 1,0 % en pacientes con prediabetes, si bien los datos sobre la remisión a largo plazo son limitados [

66 ]. Asimismo, en pacientes sometidos a ESG, la HbA1c disminuyó significativamente en la cohorte total, de 6,1 ± 1,1 % a 5,5 ± 0,48 %, y en pacientes con diabetes o prediabetes, de 6,6 ± 1,2 % a 5,6 ± 0,51 %, tras 12 meses [

67 ].

3. Mecanismos subyacentes a la remisión de la diabetes

3.1. Mecanismos dependientes de la pérdida de peso

La restricción calórica en individuos ayuda a reducir la grasa acumulada alrededor de órganos específicos, como el hígado y el páncreas [

68 ]. El exceso de grasa alrededor del páncreas puede alterar la regulación de la glucosa en sangre, provocando picos en sus niveles [

69 ]. Mediante dietas hipocalóricas y la pérdida de peso, los depósitos de grasa en estos órganos disminuyen, lo que resulta en un mejor control glucémico y una regulación más eficaz de la glucosa en sangre [

69 ]. Además, la pérdida de peso derivada de la restricción calórica puede aliviar la presión mecánica sobre los tejidos periféricos, mejorando así la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético, un área clave para la homeostasis general de la glucosa [

70 ]. Diversos estudios han demostrado que las dietas muy bajas en calorías y la restricción calórica pueden mejorar la glucosa en sangre al reducir la toxicidad de la glucosa y los lípidos, disminuir los depósitos de grasa ectópica, aumentar la sensibilidad a la insulina y reducir la inflamación [

71 ]. La acumulación de grasa puede afectar la función de las células β y la liberación de insulina, mientras que el tejido adiposo actúa como un órgano endocrino que produce citocinas proinflamatorias, como TNF-α e IL-6, que alteran la función de la insulina [

72 ].La reducción de la acumulación de grasa alrededor de estos órganos también mejora la eficiencia en la producción de glucosa y el control glucémico. A medida que disminuye la grasa alrededor de los órganos viscerales, mejora la secreción de adipocinas, incluida la adiponectina, mientras que las citocinas proinflamatorias, como el TNF-α y la IL-6, disminuyen [

72 ]. Además, la reducción de peso mediante la restricción calórica o la cirugía bariátrica disminuye la producción de estas citocinas, lo que aumenta la sensibilidad a la insulina. La reducción de los niveles de citocinas, junto con marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, resalta el papel de la pérdida de peso en la remisión de la diabetes a través de la mejora de la absorción de glucosa y la función de la insulina [

73 ].Además, la resistencia hepática a la insulina debida a la infiltración grasa del hígado puede exacerbar la hiperglucemia. La cirugía bariátrica ayuda a reducir la producción hepática de glucosa y a disminuir los niveles de glucosa endógena [

74 ]. Asimismo, las intervenciones bariátricas reducen los niveles de ácidos grasos libres (AGL) y de tejido adiposo; los altos niveles de AGL pueden alterar la señalización de la insulina, impedir la supresión hepática de la glucosa y reducir la absorción de glucosa en los músculos, lo que conduce a la hiperglucemia [

75 ]. La pérdida de peso, lograda mediante la cirugía bariátrica, disminuye los ácidos grasos y la lipotoxicidad, mejorando la sensibilidad a la insulina y permitiendo a los pacientes alcanzar niveles estables de glucosa y una mejor función de la insulina [

76 ].

3.2. Mecanismos independientes de la pérdida de peso

Diversos procedimientos endoscópicos y bariátricos pueden influir en las hormonas intestinales, contribuyendo a la remisión de la diabetes. Estos procedimientos suelen aumentar los niveles de GLP-1 y PYY, hormonas similares al glucagón, esenciales para la regulación del apetito y el metabolismo de la glucosa. Por ejemplo, el bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) y la gastrectomía en manga (SG) aumentan los niveles de GLP-1 y PYY, promoviendo la saciedad, retrasando el vaciamiento gástrico, incrementando la secreción de insulina y disminuyendo la producción de glucagón, lo que mejora el control glucémico incluso sin una pérdida de peso significativa [

77 ,

78 ,

79 ,

80 ,

81 ]. Además, estos procedimientos reducen la grelina, la «hormona del hambre», mediante la resección de parte del estómago donde se produce, disminuyendo así el apetito [

22 ].Los ácidos biliares desempeñan un papel crucial en el metabolismo de la glucosa como moléculas de señalización que activan receptores como TGR5 y FXR. Tras la cirugía bariátrica, el aumento de los niveles de ácidos biliares en el torrente sanguíneo estimula TGR5, lo que incrementa la secreción de GLP-1, una hormona que favorece la secreción adecuada de insulina y la regulación de la glucosa en sangre [

82 ,

83 ]. FXR, activado por los ácidos biliares en el hígado y los intestinos, ayuda a reducir la producción hepática de glucosa y a aumentar la sensibilidad a la insulina, contribuyendo así a la homeostasis de la glucosa [

83 ]. Además, la alteración de la circulación de ácidos biliares tras la cirugía afecta al eje intestino-hígado, mejorando el control metabólico al modular la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa independientemente de la pérdida de peso [

84 ]. Diversos estudios han demostrado que estos cambios en el metabolismo de los ácidos biliares tras procedimientos como el bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y la función de las células β, ambas esenciales para el control glucémico a largo plazo [

84 ].Los cambios en la composición de la microbiota intestinal también contribuyen a las mejoras metabólicas. La obesidad y la diabetes tipo 2 se asocian con una menor diversidad microbiana, pero los procedimientos quirúrgicos pueden aumentar bacterias beneficiosas como Akkermansia muciniphila y especies de Bifidobacterium, que reducen la inflamación, fortalecen la barrera intestinal y mejoran la sensibilidad a la insulina [

85 ,

86 ,

87 ]. Estos cambios microbianos dan lugar a una mayor producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el butirato, que favorece la salud intestinal, reduce la inflamación sistémica y promueve la regulación de la glucosa [

88 ]. El eje intestino-cerebro también desempeña un papel importante, ya que la dieta, los medicamentos y la cirugía influyen en la microbiota intestinal, afectando el apetito, la regulación hormonal y la sensibilidad a la insulina independientemente de la pérdida de peso [

87 ,

89 ].

4. Factores predictivos de la remisión de la diabetes

Las características preoperatorias del paciente, como la duración de la enfermedad, la glucosa en ayunas, el uso de insulina, la HbA1c y los niveles de péptido C, se evalúan comúnmente para comprender la progresión de la DM2 [

90 ,

91 ].Una mayor duración de la enfermedad se asocia sistemáticamente con menores tasas de remisión, ya que la exposición prolongada a la hiperglucemia y la resistencia a la insulina puede provocar una disfunción irreversible de las células beta pancreáticas, lo que dificulta la reversión de la diabetes [

92 ]. Además, la presencia de complicaciones vasculares, tanto microvasculares como macrovasculares, refleja una mayor gravedad de la diabetes y reduce aún más la probabilidad de remisión; un estudio observó una razón de momios (RM) de 2,72 para lograr la remisión en pacientes sin complicaciones vasculares en comparación con aquellos que sí las presentaban [

93 ]. El uso preoperatorio de insulina también predice negativamente la remisión, ya que la dependencia de la insulina indica una etapa más avanzada de la enfermedad y una menor capacidad de producción endógena de insulina. Esto disminuye las probabilidades de lograr un control glucémico sostenido después de la cirugía [

94 ]. Asimismo, la dosis de insulina es un factor crítico; los pacientes que reciben dosis más altas de insulina experimentan tasas de remisión significativamente menores, lo que subraya el impacto dosis-dependiente de la insulina en los resultados de la remisión de la diabetes [

91 ].La sensibilidad a la insulina, la resistencia a la insulina y la función de las células beta influyen significativamente en la progresión de la diabetes tipo 2 (DM2) y la respuesta al tratamiento. Un estudio demostró que la cirugía bariátrica mejoró la sensibilidad a la insulina, redujo la resistencia a la insulina (medida mediante el índice HOMA-IR) y aumentó la capacidad compensatoria de las células beta (medida mediante el Índice de Disposición [ID]) en pacientes con y sin DM2. Los pacientes con un ID preoperatorio menor mostraron una menor mejoría en la sensibilidad a la glucosa de las células beta y en la secreción de insulina, lo que se tradujo en menores tasas de remisión a los 4 y 18 meses (0 % de remisión en el grupo con ID bajo frente al 57 % en el grupo con ID alto a los 4 meses; 38 % en el grupo con ID bajo frente al 71 % en el grupo con ID alto a los 18 meses) [

95 ]. Sin embargo, otro estudio halló que el índice HOMA-IR no fue un predictor significativo de la remisión de la DM2 (

p = 0,961) [

96 ]. Si bien estas métricas aportan información sobre los efectos de la cirugía bariátrica en la respuesta a la insulina y la función de las células beta, su utilidad para predecir los resultados quirúrgicos aún se encuentra en investigación.Para tener en cuenta la variabilidad entre los predictores, se han desarrollado sistemas de puntuación que ayudan a pronosticar la remisión de la diabetes tras la cirugía bariátrica. La puntuación de Cirugía Metabólica Individualizada (IMS), DiaRem, DiaRem avanzada (ad-DiaRem), ABCD y la puntuación de Robert et al. incorporan combinaciones de predictores como la duración de la diabetes, la HbA1c y el uso de insulina [

97 ]. Los componentes de la puntuación IMS incluyen la duración de la diabetes, el número de medicamentos para la diabetes, el uso de insulina y la HbA1c. Las puntuaciones se dividen en tres categorías: leve (≤25), moderada (26-95) y grave (>95), donde una puntuación más alta indica una enfermedad más grave [

97 ]. Los hallazgos son consistentes incluso en pacientes con obesidad grave (es decir, IMC > 50 kg/m²

⁾ , con un AUC-ROC de 0,79 [

91 ]. En un análisis retrospectivo de 20 pacientes con diabetes tipo 2 sometidos a gastrectomía en manga, aquellos con puntuaciones más altas en la Escala de Gravedad de la Diabetes (IMS), indicativas de una enfermedad más grave, presentaron una probabilidad significativamente menor de alcanzar la remisión diabética (RD), con tasas de remisión del 60 % en la categoría leve, del 45,5 % en la moderada y del 0 % en la grave. Estos hallazgos sugieren que la puntuación IMS podría ser un predictor útil de los resultados de la RD tras la gastrectomía en manga, lo que permitiría planificar un tratamiento individualizado para la obesidad y la diabetes [

98 ].Además, la puntuación DiaRem oscila entre 0 y 22 e incorpora la HbA1c, el uso de insulina, la edad y otros medicamentos para la diabetes en su sistema de puntuación [

99 ]. La puntuación ad-DiaRem oscila entre 0 y 21 y, además de los componentes de DiaRem, incorpora varios medicamentos para la diabetes y la duración de la enfermedad [

100 ]. En ambos sistemas de puntuación, una puntuación más baja se asocia con una mayor probabilidad de remisión de la diabetes tipo 2.El modelo ABCD es un sistema de puntuación desarrollado para predecir la remisión de la diabetes tras la cirugía bariátrica mediante la evaluación de factores críticos relacionados con las características del paciente y su estado diabético. Este modelo incluye cuatro componentes principales: edad, IMC, niveles de péptido C y duración de la diabetes (de ahí el nombre «ABCD»). La edad se incluye porque los pacientes más jóvenes tienden a tener mejores resultados de remisión, mientras que el IMC tiene en cuenta la gravedad de la obesidad, que influye en la mejoría de la diabetes [

101 ]. Como se mencionó anteriormente, los niveles de péptido C indican la producción endógena de insulina y la función de las células beta; por lo general, los niveles más altos predicen un mayor potencial de remisión. Asimismo, la duración de la diabetes refleja la progresión de la enfermedad: las duraciones más cortas se asocian con una mayor probabilidad de remisión debido a un menor agotamiento de las células beta.La puntuación de Robert et al. combina factores como el IMC, la duración de la diabetes, la HbA1c, la glucosa en ayunas y el uso de insulina en un sistema de puntuación de 0 a 5, donde las puntuaciones más altas se correlacionan con una mayor probabilidad de remisión de la diabetes [

102 ]. Sin embargo, su eficacia para predecir la remisión puede ser limitada en pacientes sometidos a gastrectomía en manga (GM) [

91 ]. Un estudio demostró un área bajo la curva ROC (AUC-ROC) global de 0,75, sin diferencias significativas entre los subgrupos de procedimientos, aunque las tasas de remisión fueron notablemente superiores para el bypass gástrico en Y de Roux (BPGYR) en comparación con la GM en puntuaciones específicas: 68 % frente a 38 % para una puntuación de 3, 77 % frente a 50 % para una puntuación de 4 y 100 % frente a 71 % para una puntuación de 5 [

90 ].Además de resaltar la asociación entre la gravedad de la diabetes y la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2), es fundamental subrayar la importancia de recomendar la cirugía bariátrica (MBS) de forma temprana, especialmente en pacientes con obesidad y DM2. La intervención quirúrgica precoz, incluso antes del desarrollo de obesidad grave o diabetes avanzada, puede maximizar las probabilidades de remisión al preservar la función de las células beta pancreáticas y mitigar los efectos nocivos de la hiperglucemia crónica [

92 ]. Por ejemplo, la evidencia también sugiere que los pacientes con una puntuación IMS más baja y una diabetes menos grave presentan tasas de remisión significativamente mejores [

93 ]. Asimismo, los pacientes que aún no han desarrollado enfermedades vasculares relacionadas con la DM2 tienen tasas de remisión de la diabetes más altas en comparación con los pacientes con complicaciones vasculares [

103 ]. Al priorizar la MBS en esta población, se pueden optimizar los resultados metabólicos y glucémicos a largo plazo, a la vez que se reduce la carga de las complicaciones relacionadas con la diabetes.

5. Limitaciones

Esta revisión narrativa presenta varias limitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, la heterogeneidad de los estudios incluidos en cuanto a poblaciones, metodologías y duración del seguimiento puede afectar la generalización de los resultados. En segundo lugar, si bien el análisis destaca la eficacia tanto de la cirugía bariátrica como de la terapia endoscópica de la diabetes en la remisión de la diabetes, las comparaciones directas entre estas intervenciones siguen siendo limitadas. En tercer lugar, la dependencia de sistemas de puntuación predictivos, como IMS y DiaRem, puede no tener en cuenta todas las variables específicas del paciente que influyen en los resultados de la remisión. Por último, la falta de datos de seguimiento a largo plazo para las terapias endoscópicas limita la capacidad de evaluar la durabilidad de sus efectos en comparación con las intervenciones quirúrgicas establecidas. Se necesitan futuros estudios prospectivos con diseños estandarizados y evaluaciones de resultados a largo plazo para validar y ampliar estos hallazgos.

6. Conclusiones

Esta revisión subraya el valor de la estimulación magnética funcional (EMF) y las terapias basadas en la evidencia (TBE) como intervenciones eficaces para lograr la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2), especialmente en pacientes con obesidad que presentan un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la diabetes. Mediante un análisis exhaustivo de factores predictivos, como la duración de la diabetes, la HbA1c, los niveles de péptido C y el uso de insulina, este estudio destaca cómo las características específicas de cada paciente pueden influir en los resultados de la remisión. Sistemas de puntuación como el IMS, DiaRem, Advanced-DiaRem, ABCD y el de Robert et al. proporcionan marcos valiosos para identificar a los candidatos con mayor probabilidad de beneficiarse de estas intervenciones, lo que permite una planificación del tratamiento personalizada que mejora el potencial de remisión de la diabetes. Dada la evidencia que respalda mejores resultados de remisión de la diabetes con EMF y TBE tanto en pacientes jóvenes como en aquellos con diabetes de menor duración, esta revisión apoya un mayor acceso temprano a la EMF y a estas terapias para que los pacientes tengan la oportunidad de lograr un resultado exitoso en su tratamiento.Las investigaciones futuras deberían centrarse en perfeccionar estos modelos predictivos en diversas poblaciones de pacientes y en explorar con mayor profundidad los efectos metabólicos a largo plazo de la MBS y la EBT para optimizar los resultados. Al adecuar las características de los pacientes a las intervenciones adecuadas, los profesionales sanitarios pueden abordar mejor la carga mundial de la diabetes tipo 2, mejorando así la calidad de vida de los pacientes y reduciendo los costes sanitarios asociados al tratamiento de la diabetes.

Obesidad: ¿Enfermedad o Precursor de Otras Enfermedades?

A pesar de la evidencia de que algunas personas con exceso de adiposidad tienen una salud objetivamente mala debido únicamente a la obesidad, esta se considera generalmente un precursor de otras enfermedades, no una enfermedad en sí misma.La idea de la obesidad como enfermedad sigue siendo muy controvertida. El fenotipo clínico de la obesidad aún se define exclusivamente por el IMC, que no aporta información sobre la salud a nivel individual. En este contexto, atribuir indiscriminadamente el diagnóstico de enfermedad a la obesidad (tal como se define y mide actualmente) supone un riesgo objetivo de sobrediagnóstico, con posibles repercusiones negativas a nivel clínico, económico y político.

Objetivo de la ComisiónNuestro objetivo fue definir la obesidad clínica e identificar criterios objetivos y pragmáticos para su diagnóstico. Al igual que en otras especialidades médicas, la obesidad clínica se entiende como una desviación sustancial del funcionamiento normal de los tejidos, los órganos, el organismo en su conjunto o cualquier combinación de estos.El objetivo de esta Comisión es informar la toma de decisiones de los profesionales clínicos y los responsables políticos, y facilitar la identificación de prioridades para las intervenciones clínicas y las estrategias de salud pública.Panel 2Las recomendaciones de la Comisión en contexto

Nuestro nuevo modelo de diagnóstico para la obesidadAunque biológicamente la obesidad debe concebirse como un continuo, la salud y la enfermedad se definen habitualmente (y necesariamente) como condiciones distintas y dicotómicas a nivel clínico. Por lo tanto, distinguimos pragmáticamente la obesidad clínica de la preclínica, basándonos en la presencia o ausencia, respectivamente, de manifestaciones clínicas objetivas (es decir, signos y síntomas) de alteración de la función orgánica o de la capacidad de la persona para realizar sus actividades diarias.La definición de obesidad clínica subsana una importante laguna conceptual en la noción de obesidad, ya que otorga una identidad clínica a las alteraciones características de la función orgánica causadas directamente por el exceso de adiposidad, independientemente de otras enfermedades relacionadas con la obesidad. Este nuevo enfoque proporciona un mecanismo médicamente significativo para fundamentar el diagnóstico, la toma de decisiones clínicas y las políticas de atención sanitaria.

Implicaciones conceptuales para la atención y las políticasLa obesidad preclínica y la clínica distinguen pragmáticamente las condiciones en las que el efecto negativo sobre la salud podría ocurrir (como en la obesidad preclínica) o ya ha ocurrido (es decir, la obesidad clínica). Por consiguiente, las estrategias de manejo de la obesidad preclínica deben estar dirigidas a la reducción del riesgo (es decir, con intención preventiva o profiláctica), mientras que las intervenciones para la obesidad clínica deben tener una intención correctiva (es decir, terapéutica).

Recomendaciones prácticas para los profesionales clínicosPara mitigar el riesgo de sobrediagnóstico y subdiagnóstico de la obesidad, el exceso de adiposidad debe confirmarse mediante al menos otro criterio antropométrico (p. ej., perímetro de cintura) o mediante la medición directa de la grasa corporal cuando esté disponible. Sin embargo, en personas con un IMC considerablemente elevado (es decir, >40 kg/m² ⁾ , se puede presumir pragmáticamente el exceso de adiposidad. La confirmación de la obesidad define un fenotipo físico, pero no constituye un diagnóstico de enfermedad en sí misma. Las personas con obesidad confirmada (es decir, con exceso de adiposidad clínicamente documentado) deben someterse a una evaluación para detectar una posible obesidad clínica, basada en los hallazgos de la historia clínica, la exploración física y las pruebas de laboratorio estándar u otras pruebas diagnósticas pertinentes. Al igual que con otras enfermedades crónicas, el tratamiento de la obesidad clínica basado en la evidencia debe iniciarse oportunamente con el objetivo de mejorar (o remitir, cuando sea posible) las manifestaciones clínicas. La obesidad preclínica generalmente no requiere tratamiento farmacológico ni quirúrgico, y podría bastar con un seguimiento de la salud a lo largo del tiempo y asesoramiento sanitario si el riesgo de progresión a obesidad clínica u otras enfermedades se considera suficientemente bajo. Sin embargo, en algunos casos de obesidad preclínica, podrían ser necesarias intervenciones profilácticas (por ejemplo, cambios en el estilo de vida, fármacos o cirugía en circunstancias específicas) cuando el riesgo de consecuencias adversas para la salud es mayor o cuando el control de la obesidad es necesario para facilitar el tratamiento de otras enfermedades (por ejemplo, trasplantes, cirugía ortopédica o tratamiento oncológico).

Implicaciones para la política sanitariaNuestra caracterización de la obesidad preclínica y clínica facilita la toma de decisiones y la priorización de políticas, especialmente cuando se trata de recursos sanitarios limitados. El modelo de obesidad preclínica y clínica también distingue objetivamente entre escenarios asociados a diferentes plazos para evaluar los resultados y la rentabilidad de las intervenciones contra la obesidad (por ejemplo, un plazo más largo para la obesidad preclínica y un plazo más corto para la obesidad clínica). Al ser una enfermedad crónica en sí misma, la obesidad clínica no debería requerir la presencia de otras enfermedades para definir la indicación o la cobertura del tratamiento (como ocurre actualmente con los criterios de obesidad plus para la cobertura del seguro médico).

La obesidad como enfermedadUna definición generalizada de obesidad como enfermedad implicaría un riesgo inaceptablemente alto de sobrediagnóstico. Nuestra definición de obesidad clínica como una enfermedad sistémica y crónica causada directa y específicamente por el exceso de adiposidad ofrece una explicación más coherente de por qué la obesidad puede cumplir los criterios generalmente aceptados de un estado de enfermedad en ciertas circunstancias, pero no siempre. Al definir la obesidad preclínica, también reconocemos la evidencia de que el exceso de adiposidad puede coexistir con una salud preservada.

obesidad clínica o preclínica versus obesidad metabólicamente sana o no sanaMientras que la obesidad metabólicamente no saludable representa una condición con mayor riesgo cardiometabólico, la obesidad clínica define una enfermedad en curso, no una simple clasificación de riesgo. Nuestro modelo también reconoce que la obesidad puede causar enfermedades al alterar la función de diversos sistemas orgánicos, no solo de aquellos involucrados en la regulación metabólica. Por consiguiente, una persona con signos y síntomas cardiovasculares, musculoesqueléticos o respiratorios de exceso de adiposidad presentaría obesidad clínica incluso con una función metabólica normal. Además, una persona con una sola alteración metabólica (p. ej., dislipidemia) no cumpliría con el criterio del grupo de alteraciones metabólicas (hiperglucemia con HDL bajo y triglicéridos altos) para el diagnóstico de obesidad clínica. Por lo tanto, dicha persona se clasificaría como con obesidad preclínica.La obesidad preclínica se diferencia de la obesidad metabólicamente sana porque se define por la preservación de la función de todos los órganos potencialmente afectados por la obesidad, no solo de aquellos involucrados en la regulación metabólica.

Obesidad preclínica versus la llamada preobesidadLa preobesidad indica una etapa más temprana de la obesidad en el continuo de aumento de la adiposidad o los niveles de peso corporal, mientras que la obesidad preclínica implica, en cambio, un fenotipo de obesidad ya existente.La obesidad preclínica puede reflejar condiciones heterogéneas asociadas con un exceso de adiposidad, incluyendo un signo de otras enfermedades o efectos secundarios de medicamentos, una adaptación parafisiológica a los entornos modernos (con bajo o nulo riesgo de progresión a obesidad clínica), o una etapa temprana de la obesidad clínica misma (solo en este último caso podría considerarse equivalente a un estado preclínico).

Métodos

Concepción de la Comisión

La idea y el plan general para convocar a un grupo internacional de expertos con el fin de definir los criterios diagnósticos de la obesidad crónica (obesidad clínica) fueron concebidos por FR y discutidos con los editores de la revista

The Lancet Diabetes & Endocrinology . La Comisión sobre obesidad clínica se organizó en colaboración con el Instituto de Diabetes, Endocrinología y Obesidad de Kings Health Partners. Se solicitó información científica adicional sobre el programa de la Comisión a otros expertos en obesidad que formaron parte del comité directivo (RLB, DEC, ISF, NJF-L, EG, CWlR y GM).

Selección de comisionados

Los miembros de la Comisión fueron seleccionados para garantizar una representación equilibrada de las disciplinas médicas pertinentes y de las diferentes regiones del mundo. Se seleccionaron clínicos y científicos académicos con importantes contribuciones y trabajos en el manejo clínico de la obesidad, en la comprensión de los mecanismos subyacentes a las manifestaciones clínicas de esta afección, o en ambos, en función de su elegibilidad en cuanto a conflictos de interés, según las políticas de la revista Lancet para las Comisiones. Finalmente, se reclutaron 58 expertos internacionales como comisionados, que representaban múltiples regiones geográficas y las siguientes especialidades médicas: medicina de la obesidad, endocrinología, medicina interna, cirugía bariátrica y metabólica, pediatría, nutrición, psicología, atención primaria, gastroenterología, medicina cardiovascular, biología molecular y salud pública. La Comisión también incluyó a personas con experiencia vivida de obesidad (VMM y JN) como comisionados para garantizar la consideración de las perspectivas de las personas que viven con obesidad. Los comisionados debían asistir a reuniones mensuales en línea y actividades presenciales, y participar en encuestas obligatorias (previas al método Delphi) y rondas formales del método Delphi para generar consenso.

Subcomités

El comité directivo supervisó y orientó científicamente el programa de esta Comisión (por ejemplo, la selección de temas, la agenda y la participación de expertos externos). Se crearon subcomités adicionales para coordinar aspectos específicos del trabajo de la Comisión (es decir, genética y fisiopatología, signos y síntomas clínicos, efectos de la obesidad en la salud, obesidad infantil y adolescente, perspectivas de personas con experiencia propia, cuestionario Delphi, valores de corte específicos por etnia para el IMC y el perímetro de cintura, grupo de redacción y comunicación). Varios comisionados participaron en uno o más subcomités (cada subgrupo incluyó entre cinco y diez expertos). La participación en los subcomités fue voluntaria y se basó en la especialización.Se encomendaron diversas actividades adicionales a los subcomités, entre ellas, el análisis de las evidencias, los resultados de las encuestas en línea, la preparación de encuestas previas al método Delphi y de los cuestionarios Delphi, la redacción inicial de los manuscritos y la planificación de la comunicación. Las propuestas de los subcomités se debatían posteriormente con el pleno de comisionados en las reuniones mensuales ordinarias.

reuniones mensuales en línea de todo el grupo

Entre el 20 de junio de 2022 y el 16 de diciembre de 2024, se celebraron reuniones mensuales en línea con todo el grupo de comisionados para debatir la evidencia científica, definir un marco para la definición de obesidad clínica, identificar principios generales para la selección de criterios diagnósticos, evaluar el respaldo a posibles conclusiones y facilitar la planificación del documento de la Comisión y las comunicaciones relacionadas. Dichas reuniones contaban con una agenda estructurada que incluía una o más presentaciones, un debate grupal y sesiones de votación en tiempo real para la evaluación previa al método Delphi de la evidencia y la identificación de temas adecuados para el desarrollo del consenso.

Revisión y análisis de la evidencia

Las pruebas evaluadas por los comisionados abarcaban una amplia gama de temas, como definiciones de enfermedades y criterios diagnósticos en otras especialidades médicas, mecanismos biológicos de la obesidad, efectos de la obesidad en la estructura y función de tejidos y órganos, y efectos de la obesidad en las actividades cotidianas. El grupo no revisó formalmente las pruebas sobre los resultados de los tratamientos, ya que formular recomendaciones sobre tratamientos específicos excede las competencias de esta Comisión.Las pruebas sobre cada tema fueron resumidas por los comisionados o subcomités correspondientes y presentadas al grupo completo durante reuniones mensuales en línea. En ocasiones, se invitó a expertos externos a la Comisión (véase la sección de Agradecimientos) para que aportaran información adicional durante estas reuniones, presentando análisis de las pruebas sobre temas específicos. Sin embargo, estos expertos no participaron en la elaboración de las conclusiones de la Comisión.La asistencia a las reuniones en línea era obligatoria para los comisionados; sin embargo, en caso de no poder asistir, se les solicitó que revisaran las grabaciones y proporcionaran comentarios o información adicional según fuera necesario. Tras cada reunión en línea, se distribuyeron entre todo el grupo resúmenes escritos de las presentaciones y debates, los chats en línea y copias de las pruebas presentadas.Mediante la revisión de los resúmenes de evidencia de los subcomités, los comisionados trataron de definir criterios de diagnóstico basados en el efecto de la obesidad en los tejidos y órganos; las manifestaciones clínicas y los criterios de diagnóstico propuestos se incluyen en esta Comisión sobre obesidad clínica.

proceso de desarrollo de consenso

Fase pre-Delphi

Esta fase tuvo como objetivo investigar las opiniones predominantes sobre cuestiones cruciales (por ejemplo, ¿es la obesidad una enfermedad?), encontrar un acuerdo sobre qué áreas y temas deberían ser objeto de deliberación, evaluar las fortalezas y las lagunas de la evidencia científica y, en general, servir como guía para la preparación de los cuestionarios Delphi. Los miembros del comité directivo y otros subcomités elaboraron una serie de cuestionarios para su uso en tiempo real (durante las reuniones en línea) y para encuestas presenciales. Estos cuestionarios incluían preguntas abiertas, opciones de acuerdo o desacuerdo y preguntas de opción múltiple, diseñadas para recabar las opiniones iniciales del grupo de expertos sobre diversos temas relevantes para la Comisión. Un objetivo específico de la fase pre-Delphi fue debatir las definiciones generales de enfermedad en medicina y los criterios existentes para el diagnóstico de enfermedades crónicas en otras disciplinas. El propósito de dicho debate fue definir un modelo adecuado para la definición de enfermedad en la obesidad, los principios que guiarían la definición de obesidad clínica y la identificación de sus criterios diagnósticos. Los resultados de los cuestionarios pre-Delphi fueron utilizados por los miembros del subcomité Delphi para elaborar el cuestionario Delphi. Estos cuestionarios preparatorios no formaron parte formal del proceso Delphi y, por lo tanto, no se incluyen aquí ni en los apéndices.

proceso tipo Delphi

Tras analizar los resultados de las encuestas previas al método Delphi y revisar las actas de las reuniones en línea, un subcomité de ocho comisionados preparó un cuestionario Delphi que consistía en un conjunto de afirmaciones que, según se creía, reflejaban la evidencia disponible y recogían el consenso de la mayor parte del grupo.Aproximadamente tres semanas antes de que se aplicara el cuestionario a los comisionados, se les explicó el procedimiento Delphi y el calendario de cada ronda. Se les garantizó la confidencialidad de las respuestas, que solo conocería un moderador imparcial, sin derecho a voto, quien las conociera.El moderador administró el cuestionario Delphi a los 58 comisionados mediante una plataforma de encuestas en línea (Microsoft Teams Survey) a lo largo de tres rondas Delphi. El método Delphi original ^26 se adaptó al alcance y la naturaleza de esta Comisión. A diferencia de otros estudios Delphi, en los que la primera ronda consiste principalmente en preguntas abiertas, en esta primera ronda se utilizaron preguntas de acuerdo o desacuerdo diseñadas por el subcomité Delphi, basadas en los resultados de la fase previa al Delphi. En las dos primeras rondas del proceso Delphi, todas las preguntas incluían un espacio para comentarios adicionales opcionales. Los comisionados que no estaban de acuerdo con las afirmaciones propuestas fueron invitados a exponer sus razones y proponer enmiendas. Cada ronda se desarrolló durante dos semanas: una semana para la recopilación de respuestas (incluidos recordatorios por correo electrónico antes de la fecha límite) y otra semana para el análisis de datos y la preparación de la siguiente ronda. El moderador envió un correo electrónico personalizado a los participantes que no estaban de acuerdo con afirmaciones específicas o que habían propuesto enmiendas. El moderador consultó al subcomité Delphi para obtener asistencia en asuntos que requerían conocimientos médicos especializados, manteniendo la confidencialidad de la identidad de los comisionados que plantearon preguntas o que inicialmente no estaban de acuerdo con las afirmaciones propuestas. Se definió el consenso como el acuerdo por supermayoría (es decir, >67%), en consonancia con otras conferencias de consenso médico. Tras las dos primeras rondas, las afirmaciones que obtuvieron un consenso unánime o casi unánime se consideraron aprobadas. Se realizó una tercera ronda Delphi para debatir con mayor profundidad las afirmaciones con menor consenso y verificar la posibilidad de aumentar el apoyo mediante enmiendas adecuadas. Todos los comisionados revisaron los resultados y firmaron una declaración para confirmar su conformidad con las recomendaciones finales. Como el trabajo de esta Comisión —incluido el proceso Delphi— no expuso a los comisionados a ningún riesgo, ya que las actividades y preguntas de los cuestionarios Delphi se referían a asuntos que forman parte de la experiencia cotidiana normal de los participantes, su experiencia profesional o ambas, no se consideró necesaria la aprobación ética.

Descriptores del grado de consenso

En consonancia con estudios previos, se consideró que se había alcanzado ^un consenso cuando una supermayoría (>67%) del grupo de expertos coincidía en una afirmación determinada. No obstante, el lenguaje se modificó iterativamente para maximizar el acuerdo, y el grado de consenso para cada afirmación se clasificó según la siguiente escala: grado U, 100% de acuerdo (unánime); grado A, 90-99% de acuerdo; grado B, 78-89% de acuerdo; grado C, 67-77% de acuerdo. Esta escala de clasificación indica afirmaciones que reflejan opiniones unánimes o casi unánimes (grados U o A), un alto grado de acuerdo con poca variación (grado B), o una declaración de consenso que refleja un promedio de opiniones más numerosas y posiblemente muy diversas (grado C). Se presentan tanto el nivel de consenso como el porcentaje de acuerdo para cada afirmación ( tablas 1-3 ; apéndice 2, págs. 2-3).

	Declaración de consenso (acordada por los comisionados)	Grado de acuerdo
Definiciones
1	La obesidad se caracteriza por una adiposidad excesiva, con o sin distribución o función anormal del tejido adiposo.	U, 100%
2	Las causas de la obesidad son multifactoriales y aún no se comprenden del todo. Factores genéticos, ambientales, psicológicos, nutricionales y metabólicos pueden inducir alteraciones en los mecanismos biológicos que mantienen la masa, la distribución y la función normales del tejido adiposo, contribuyendo así a la obesidad.	A, 95%
3	La obesidad puede causar enfermedades sistémicas y crónicas (obesidad clínica), independientemente del desarrollo de otras afecciones médicas, al inducir alteraciones en la función de todo el cuerpo y/o sus órganos y tejidos, lo que da lugar a manifestaciones clínicas distintivas, incluidos signos y síntomas específicos o limitaciones en las actividades cotidianas.	U, 100%
4	La obesidad preclínica se caracteriza por un exceso de adiposidad con función preservada de otros tejidos y órganos. La obesidad preclínica conlleva un mayor riesgo de desarrollar obesidad clínica, así como diversas enfermedades no transmisibles (ENT), entre ellas la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, ciertos tipos de cáncer y trastornos mentales.	A, 98%
5	La obesidad clínica es una enfermedad crónica y sistémica caracterizada por alteraciones en la función de los tejidos, órganos o del individuo, debido a una adiposidad excesiva y/o anormal.	U, 100%
6	La obesidad preclínica se caracteriza por un exceso y/o una adiposidad anormal con función preservada de otros tejidos y órganos.	A, 98%
7	Remisión de la obesidad clínica: Al igual que en otras enfermedades, la remisión de la obesidad clínica no implica la curación. La remisión se define como la resolución parcial o completa (remisión parcial o completa) de la evidencia clínica y de laboratorio de disfunción tisular/orgánica asociada a la obesidad clínica.	A, 97%
8	La obesidad preclínica puede ser un estado de remisión de la obesidad clínica si el tratamiento de esta última induce una resolución sostenida (al menos 6 meses) de las manifestaciones clínicas de disfunción orgánica sin necesidad de tratamiento farmacológico continuo.	A, 95%
9	Comorbilidades: El término «comorbilidades» debe utilizarse únicamente para referirse a enfermedades y otras afecciones que coexisten incidentalmente con la obesidad, sin relación de causa y efecto ni superposición fisiopatológica.	A, 93%
10	El término “enfermedades/trastornos relacionados con la obesidad” (o “enfermedades/trastornos asociados/superpuestos”) debe utilizarse para las enfermedades no transmisibles (ENT) y los trastornos (por ejemplo, diabetes tipo 2, ciertos tipos de cáncer, apnea obstructiva del sueño, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades mentales, etc.) que suelen presentarse junto con la obesidad debido a una etiología y/o fisiopatología superpuestas.	A, 98%
11	“Complicaciones”: La obesidad clínica puede provocar disfunción orgánica grave y daño a los órganos terminales, causando complicaciones que alteran la vida y/o pueden poner en peligro la vida (por ejemplo, ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal).	A, 91%
12	Las enfermedades/trastornos relacionados con la obesidad (o enfermedades/trastornos superpuestos) pueden presentarse junto con la obesidad clínica y preclínica, y deben tenerse en cuenta al tomar decisiones sobre las indicaciones y el tipo de tratamiento.	A, 91%
Evaluación clínica, principios de diagnóstico y objetivos del tratamiento
13	Epidemiology of Obesity and Screening. Traditional measures of obesity, exclusively based on BMI (eg, BMI > 30 kg/m², or other age-specific, gender-specific or country/ethnic-specific cut-off points), should be used only as a surrogate measure of health risk at a population level, for epidemiological studies or for screening purposes	A, 98%
14	Clinical Assessment of Obesity. Requires confirmation of excess/abnormal adiposity by one of the following methods:a.Direct body fat measurement (eg, by Dual-energy X-ray absorptiometry -DEXA, bioimpedance, etc), orb.At least one anthropometric criteria (waist circumference, waist-to-hip ratio or waist-to-height ratio) in addition to BMI, orc.At least two anthropometric criteria (waist circumference, waist-to-hip ratio or waist-to-height ratio) regardless of BMINote: Validated methods and age- gender- and ethnicity-appropriate cut-off points should be used for all anthropometric criteria	A, 98%
16	The diagnosis of Clinical Obesity requires:a.Clinical confirmation of obesity status by anthropometric criteria or by direct body fat measurement, Plus one or both of the following criteria:b.Evidence of reduced organ/tissue function due to obesity (ie, signs, symptoms and/or diagnostic tests showing abnormalities in the function of one or more tissue/organ system),c.Significant, age-adjusted limitations of day-to-day activities reflecting the specific impact of obesity on mobility and/or other basic Activities of Daily Living (ADL=bathing, dressing, toileting, continence, eating)	U, 100%
17	BMI remains a valuable screening tool to help identify subjects with potential excess/abnormal adiposity. However, clinical confirmation of obesity status requires verification of excess/abnormal adiposity by either direct body fat measurement or at least one additional anthropometric criterion, using age, gender, and ethnicity-appropriate cut-off points	A, 97%
18	All people with excess adiposity should be assessed for clinical obesity by evaluation of the person’s medical history, physical examination, standard laboratory tests and additional diagnostic tests as needed	U, 100%
19	Standard laboratory tests for assessment of people with confirmed excess adiposity should include at least the following: full blood count, glycemia, lipid profile, renal and liver function tests	A, 98%
20	Specific blood tests may be necessary if clinically indicated to rule out “secondary” forms of obesity (ie, hypothyroidism, cushing syndrome, etc)	U, 100%
21	Additional diagnostic tests should be performed as appropriate if the patient’s medical history or physical exam and/or standard laboratory tests suggest the possibility of one or more obesity-induced organ/tissue dysfunction (clinical obesity) and/or the presence of other obesity-related diseases and disorders	U, 100%
22	People with both clinical and pre-clinical obesity should be regularly monitored and screened for type 2 diabetes and other diseases and conditions that are frequently associated with obesity	U, 100%
23	People with clinical obesity should have access to comprehensive care and evidence-based treatments with the aim to induce improvement (or remission when possible) of clinical manifestations of obesity and to prevent progression to end-organ damage	U, 100%
24	The choice of intervention for clinical obesity (ie, lifestyle, pharmacological, psychological or surgical) should be based on individual risk/benefit assessment and available clinical evidence that the intervention has reasonable chances to improve clinical manifestations and quality of life or reduce risk of disease progression and mortality	U, 100%
25	People with pre-clinical obesity should receive science-based health counselling and have equitable access to care where needed to reduce the individual’s risk of developing clinical obesity and other obesity-related diseases and conditions	U, 100%
26	Health counselling, level of care and type of intervention for pre-clinical obesity (ie, lifestyle, psychological, pharmacological, surgical) should be based on individual risk/benefit assessment, considering the severity of excess/abnormal adiposity and the presence/absence of other risk factors and co-existing obesity-related diseases/disorders	A, 96%
27	Obesity (Pre-clinical or clinical) can contribute to the development of type 2 diabetes (T2D) and adversely affect diabetes control and progression. For this reason, the treatment of both pre-clinical and clinical obesity should be part of the management of type 2 diabetes	A, 98%
28	Clinical assessment of obesity – as well as related medical advice, interventions, and care – must be provided by qualified healthcare professionals	U, 100%
Weight-based stigma and public health statements
29	Weight-based bias and stigma present a major obstacle in efforts to effectively prevent and treat obesity. Tackling stigma is not only a matter of social justice but a way to advance prevention and treatment of obesity and reduce associated illness and mortality	U, 100%
30	Academic institutions, professional organizations, media, public health authorities, patients’ associations, and governments should encourage education on weight stigma and facilitate a new public narrative of obesity, consistent with modern scientific knowledge	A, 98%
32	Policymakers and health authorities should ensure that individuals with pre-clinical obesity have adequate and equitable access to diagnostic assessment of individual health risk as well as monitoring of health impact of obesity over time, and to appropriate care where needed to reduce risk of developing clinical obesity and other associated diseases and conditions	U, 100%
33	Public health strategies to reduce incidence and prevalence of obesity at population level must be based on current scientific evidence rather than unproven assumptions that solely blame individual responsibility for the development of obesity	U 100%
Statements from people living with obesity
34	El impacto de la obesidad a menudo va más allá de las complicaciones de salud debido a los impactos sociales y emocionales, así como al estigma social que la rodea.	U, 100%
35	Al diagnosticar obesidad clínica, los profesionales sanitarios deben tener en cuenta el posible trauma o estigma que una persona con obesidad haya sufrido en el sistema sanitario o por parte de la sociedad en general.	U, 100%
36	Las estrategias de salud pública para reducir la incidencia y la prevalencia de la obesidad a nivel poblacional deben basarse en la evidencia científica actual, en lugar de en suposiciones no probadas que culpan únicamente al individuo del desarrollo de la obesidad.Deben evitarse las suposiciones sobre el carácter y/o el comportamiento de las personas con obesidad.	U, 100%
37	Si bien las elecciones de estilo de vida pueden contribuir a la obesidad o ayudar a aliviarla, el problema principal radica en las alteraciones de los mecanismos biológicos implicados en la regulación de la masa grasa.	A, 97%

Tabla 1Declaraciones de consenso: definiciones y recomendaciones Grado de consenso acordado por los comisionados mediante un método tipo Delphi y porcentaje exacto indicado para cada grado de acuerdo. Grado U = 100 % de acuerdo (unánime), grado A = 90-99 % de acuerdo, grado B = 78-89 % de acuerdo, grado C = 67-77 % de acuerdo. NASH = esteatohepatitis no alcohólica. OSA = apnea obstructiva del sueño

	Órgano, tejido o sistema corporal	Criterio diagnóstico (según lo acordado por los comisionados)	Grado de acuerdo
Adultos
1	SNC	Signos de aumento de la presión intracraneal, como pérdida de visión y/o dolores de cabeza recurrentes.	A, 93%
2	Vías respiratorias superiores	Apneas/hipopneas durante el sueño debido al aumento de la resistencia de las vías respiratorias superiores	U, 100%
3	Respiratorio	Hipoventilación y/o disnea y/o sibilancias debido a una disminución de la distensibilidad pulmonar y/o diafragmática	U, 100%
4	Cardiovascular (ventricular)	Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo reducida – Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida – IC-FEr	A, 96%
5	Cardiovascular (auricular)	Fibrilación auricular crónica/recurrente	A, 98%
6	Cardiovascular (pulmonar)	Hipertensión arterial pulmonar	A, 96%
7	Cardiovascular	Fatiga crónica, edema en miembros inferiores debido a disfunción diastólica alterada: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).	U, 100%
8	Cardiovascular (trombosis)	TVP recurrente y/o enfermedad tromboembólica pulmonar	A, 90%
9	Cardiovascular (arterial)	Presión arterial elevada	U, 100%
10	Metabolismo	El conjunto de características que incluye hiperglucemia, niveles altos de triglicéridos y niveles bajos de colesterol HDL.	U, 100%
11	Hígado	EHNA con fibrosis hepática	U, 100%
12	Renal	Microalbuminuria con TFG reducida	A, 96%
13	Urinario	Incontinencia urinaria recurrente/crónica	U, 100%
14	Reproductiva (femenina)	Anovulación, oligomenorrea y síndrome de ovario poliquístico (SOP)	U, 100%
15	Reproductor (masculino)	hipogonadismo masculino	A, 96%
16	Musculoesquelético	Dolor crónico e intenso de rodilla o cadera asociado con rigidez articular y reducción del rango de movimiento articular.	U, 100%
17	Linfático	Linfedema de miembros inferiores que causa dolor crónico y/o reducción del rango de movimiento	A, 98%
18	Limitaciones de las actividades cotidianas	Limitaciones significativas de la movilidad y/o de otras actividades básicas de la vida diaria (AVD = bañarse, vestirse, ir al baño, control de esfínteres, comer), ajustadas a la edad.	U, 100%
Niños y adolescentes
1	SNC	Signos de aumento de la presión intracraneal, como pérdida de visión y/o dolores de cabeza recurrentes.	U, 100%
2	Vías respiratorias superiores	Apneas/hipopneas durante el sueño debido al aumento de la resistencia de las vías respiratorias superiores	U, 100%
3	Respiratorio	Hipoventilación y/o disnea y/o sibilancias debido a una disminución de la distensibilidad pulmonar y/o diafragmática	A, 98%
4	Cardiovascular	Presión arterial elevada	U, 100%
5	Metabolismo	El conjunto de hiperglucemia/intolerancia a la glucosa con perfil lipídico anormal (niveles altos de triglicéridos o colesterol LDL alto o colesterol HDL bajo)	U, 100%
6	Hígado	Elevación de las pruebas de función hepática debido a la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (EHGAM).	U, 100%
7	Renal	Microalbuminuria	U, 100%
8	Urinario	Incontinencia urinaria recurrente/crónica	U, 100%
9	Reproductiva (femenina)	SOP (Síndrome de ovario poliquístico)	A, 98%
10	Sistema musculoesquelético (alineación)	Dolor recurrente/crónico o tropiezos/caídas debido a pie plano o mala alineación de las piernas	A, 96%
11	Musculoesquelético (tibial)	Dolor recurrente/crónico o limitación de la movilidad debido a tibia vara	U, 100%
12	Musculoesquelético (femoral)	Dolor agudo y/o recurrente/crónico o limitación de la movilidad o tropiezos/caídas debido a una epifisiolisis femoral proximal.	U, 100%
13	Limitaciones de las actividades cotidianas	Limitaciones significativas de la movilidad y/o de otras actividades básicas de la vida diaria (AVD = bañarse, vestirse, ir al baño, control de esfínteres, comer), ajustadas a la edad.	U, 100%

Tabla 2 Declaraciones de consenso: criterios diagnósticos para la obesidad clínica en adultos, adolescentes y niños. Grado de consenso acordado por los comisionados mediante un método tipo Delphi y porcentaje exacto indicado para cada grado de acuerdo. Grado U = 100 % de acuerdo (unánime), grado A = 90-99 % de acuerdo, grado B = 78-89 % de acuerdo, grado C = 67-77 % de acuerdo. TVP = trombosis venosa profunda. PFH = pruebas de función hepática. EHGNA = enfermedad del hígado graso no alcohólico. SOP = síndrome de ovario poliquístico.

	Declaración de consenso (acordada por los comisionados)	Grado de acuerdo
1	Actualmente se desconocen la prevalencia de la obesidad clínica y la tasa de progresión de la obesidad preclínica a la clínica. Las investigaciones dirigidas a determinar la prevalencia y la incidencia de la obesidad clínica deberían considerarse una prioridad de investigación importante.	U, 100%
2	Se necesita investigación para indagar el valor pronóstico específico de las disfunciones de diversos órganos/tejidos causadas por el exceso de adiposidad.	U, 100%
3	El desarrollo de sistemas de estadificación adecuados para predecir las complicaciones y la mortalidad asociadas a la obesidad clínica puede orientar el manejo clínico y la priorización del acceso a la atención. Por lo tanto, la estadificación de la obesidad clínica debe considerarse una prioridad de investigación importante.	U, 100%
4	Se han estudiado los criterios antropométricos y los biomarcadores de adiposidad excesiva como predictores de diabetes tipo 2, hipertensión o exceso de mortalidad asociada a la obesidad. Sin embargo, estos parámetros por sí solos no proporcionan información fiable sobre la presencia o gravedad del daño orgánico o tisular en curso, el riesgo de progresión de la obesidad preclínica a la clínica, ni el riesgo de futuras complicaciones y mortalidad en pacientes que ya presentan obesidad clínica. Es necesario investigar para identificar biomarcadores o criterios antropométricos que permitan mejorar el diagnóstico de la obesidad clínica y la evaluación de su pronóstico.	A, 98%
5	Se necesita investigación para identificar factores predictivos precisos de la progresión del sobrepeso o la obesidad preclínica a la obesidad clínica, con el fin de facilitar la intervención temprana y reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad.	A, 98%
6	La etiología de la obesidad y su fisiopatología aún no se comprenden del todo. Se necesita investigación para dilucidar las causas de la epidemia de obesidad, así como los mecanismos por los cuales el exceso de adiposidad progresa a obesidad clínica y/o aumenta el riesgo de otras enfermedades no transmisibles (ENT).	U, 100%
7	La eficacia de las intervenciones actuales contra la obesidad se ha evaluado principalmente en términos de pérdida de peso o reducción del riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares o mortalidad. La mejora o la remisión de la obesidad clínica deberían ser un criterio de valoración importante en futuros ensayos clínicos y otros estudios de terapias tanto existentes como nuevas.	A, 95%
8	Los futuros estudios clínicos deberían definir con mayor precisión los criterios para la remisión de la obesidad clínica y la cura de la obesidad.	A, 95%
9	Se necesita investigación para comprender la cantidad de pérdida de peso necesaria para inducir una mejora clínicamente significativa y/o la remisión de la obesidad clínica.	A, 95%
10	Se necesita investigación para desarrollar formas de reducir la pandemia actual de obesidad preclínica y clínica.	U, 100%
11	Se necesitan estudios para investigar los mecanismos genéticos y ambientales relacionados con el desarrollo del exceso de adiposidad, las complicaciones y las diferencias en la distribución de la grasa corporal, especialmente entre diferentes etnias.	U, 100%
12	Se necesita investigación para abordar la prevención y el tratamiento de la obesidad preclínica y clínica mediante la ciencia de precisión/personalizada.	U, 100%
13	La discrepancia entre la alta prevalencia de obesidad en las familias y la asociación relativamente débil con los predictores genéticos de la obesidad requiere investigación y clarificación científica.	A, 95%
14	Es plausible que las alteraciones en la función del tejido adiposo puedan tener un impacto significativo en la salud o estar asociadas con subtipos específicos de obesidad. Se requiere investigación para dilucidar mejor el impacto en la salud del tejido adiposo disfuncional frente al exceso de adiposidad o la distribución anormal de la grasa.	U, 100%

Tabla 3 Declaraciones de consenso: lagunas actuales en el conocimiento y prioridades de investigación futuras Grado de consenso acordado por los comisionados mediante un método tipo Delphi y porcentaje exacto indicado para cada grado de acuerdo. Grado U = 100 % de acuerdo (unánime), grado A = 90-99 % de acuerdo, grado B = 78-89 % de acuerdo, grado C = 67-77 % de acuerdo.

Resultados del método Delphi

Las tres rondas del método Delphi se completaron con una tasa de respuesta del 100 % (58 de 58 comisionados). Un total de 82 afirmaciones (incluidas definiciones y criterios de diagnóstico) alcanzaron consenso, de las cuales 49 (60 %) fueron unánimes y 33 (40 %) casi unánimes. Definimos 18 criterios para el diagnóstico de obesidad clínica en adultos (rango de consenso 90–100%; tabla 2 ), más 13 criterios en niños y adolescentes (rango de consenso 96–100%; tabla 2 ).

Avales de organizaciones científicas y de pacientes

Se remitió un documento que describe la metodología de la Comisión y las conclusiones del proceso de consenso a las sociedades científicas y organizaciones de pacientes pertinentes para que consideraran la aprobación formal de las definiciones y los criterios diagnósticos. En el apéndice 2 (págs. 2-3) se agradece a las organizaciones que formalizaron su aprobación antes de finales de diciembre de 2024. Las observaciones de estos grupos no modificaron las conclusiones de la Comisión, pero se utilizaron para mejorar la presentación de nuestros hallazgos en este manuscrito.Los miembros del grupo de expertos (comisionados) y las sociedades que respaldan el programa representan a numerosos países (incluidos países de ingresos altos, medios y bajos) y a todos los continentes. La figura del apéndice 2 (pág. 4) muestra los países representados por los comisionados o las organizaciones que respaldan el programa.

Redacción del manuscrito

El comité directivo elaboró un borrador del manuscrito, que se discutió con todos los comisionados, quienes aportaron comentarios adicionales. Se estableció el esquema final y se formó un subcomité de redacción para preparar el borrador inicial. Subgrupos del comité de redacción (FR, DEC, RHE, RVC, JPHW, WAB, FCS ISF, NJF-L, CWlR, NS, LAB, KMM, AM, TK, KWT, PS, WTG, JPK, J-MF-R, BEC, HT, AK, RFK, JV, MB, JBD, SRB, HJG y ER) se encargaron de la preparación de los distintos capítulos del manuscrito. Posteriormente, se invitó a todos los comisionados a revisar el borrador inicial y a aportar comentarios críticos para la edición del manuscrito (con la excepción de RLB; véase la sección de Agradecimientos), lo que dio lugar a la versión final. Los coautores de este manuscrito, entre los que se incluyen todos los comisionados excepto dos (véase Agradecimientos), aprobaron formalmente la versión final.

Definición y diagnóstico de enfermedades y estados prepatológicos en medicina

Principios generales

Aunque la noción de enfermedad pueda parecer obvia, no existe una definición precisa. Stanley Heshka y David Allison propusieron un enfoque integral para la definición de enfermedad: ²⁷ (A) una condición del cuerpo, sus partes, órganos o sistemas, o una alteración de los mismos; (B) resultante de una infección, parásitos, causas nutricionales, dietéticas, ambientales, genéticas u otras; (C) que presenta un grupo de síntomas o signos característicos, identificables y marcados; y (D) una desviación de la estructura o función normal (descrita de diversas maneras como estructura o función anormal; función incorrecta; alteración del estado normal; interrupción, perturbación, cese, trastorno o desajuste de las funciones corporales o de los órganos).El término predisposición describe afecciones que no se encuentran en la etapa o el nivel que las clasificaría como enfermedad, pero tampoco en una etapa o nivel en el que las personas puedan ser declaradas completamente libres de enfermedad. ^23 Ejemplos de predisposición incluyen la infección por VIH, los pólipos adenomatosos de colon, la prediabetes y la osteopenia. La característica principal de estas afecciones es que pueden detectarse mediante programas de cribado y tratarse, evitando así el desarrollo de la enfermedad (por ejemplo, el SIDA, el cáncer de colon, la diabetes tipo 2 y la osteoporosis, respectivamente, para los ejemplos de predisposición mencionados).La noción de enfermedad implica una fisiopatología específica que puede causar alteraciones en un solo órgano o en múltiples órganos (enfermedades sistémicas). Fundamentalmente, sin embargo, las enfermedades se caracterizan por su capacidad de causar malestar, entendido como una experiencia objetiva y subjetiva de mala salud. El malestar implica una desviación del funcionamiento normal de los órganos y tejidos o del individuo en su totalidad. Se asocia típicamente con manifestaciones clínicas específicas —físicas y bioquímicas— que pueden utilizarse como criterios para el diagnóstico de la enfermedad. ^19–23Aunque un proceso patológico puede existir sin síntomas manifiestos (por ejemplo, una neoplasia maligna en sus fases iniciales podría no presentar signos ni síntomas), la enfermedad es la característica distintiva de una enfermedad y se presenta como parte de su evolución típica. Las manifestaciones clínicas específicas de una enfermedad pueden ser o no patognomónicas, pero suelen agruparse en un fenotipo clínico característico. Las enfermedades también presentan una evolución temporal típica, con un empeoramiento de la disfunción orgánica y complicaciones típicas que, en última instancia, determinan el pronóstico. El reconocimiento de las manifestaciones clínicas típicas de una enfermedad (físicas o bioquímicas) permite su detección (diagnóstico) y su diferenciación de otras (diagnóstico diferencial).Por ejemplo, reconocemos la diabetes como una enfermedad (con subtipos) debido a su capacidad para causar un cuadro clínico típico, caracterizado por un conjunto distintivo de signos y síntomas físicos (p. ej., poliuria, polidipsia, fatiga o aumento del apetito) y alteraciones bioquímicas (p. ej., hiperglucemia, hiperinsulinemia o deficiencia de insulina) que reflejan la disfunción de órganos específicos. Dicha disfunción orgánica puede empeorar con el tiempo, evolucionando de forma característica y provocando complicaciones específicas en los órganos diana (p. ej., ceguera, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia renal).Las enfermedades también pueden tener un efecto clínico más amplio, más allá de causar una afección específica. Debido a sus mecanismos fisiopatológicos subyacentes, pueden predisponer a otras enfermedades, facilitarlas o exacerbarlas, especialmente aquellas caracterizadas por una causa o fisiopatología parcialmente superpuesta. Los signos y síntomas de una enfermedad pueden ser comunes a otras, lo que frecuentemente plantea desafíos para el diagnóstico diferencial. A menudo, la evolución de la enfermedad a lo largo del tiempo, con el desarrollo de signos clínicos y bioquímicos adicionales y característicos, es lo que facilita el diagnóstico diferencial ( panel 3 ).Panel 3Definición de enfermedad y padecimiento en medicinaLas enfermedades se caracterizan por:•Una fisiopatología distinta que puede causar alteraciones en un solo órgano o en múltiples órganos (enfermedades sistémicas).•La capacidad de causar una enfermedad específica, entendida como una experiencia objetiva y subjetiva de mala salud.¿Qué es una enfermedad?•La enfermedad implica una desviación del funcionamiento normal de los órganos y tejidos o del individuo en su totalidad, y suele asociarse a manifestaciones clínicas específicas —físicas y bioquímicas— que pueden utilizarse como criterios para el diagnóstico de la enfermedad.Es importante destacar que los criterios diagnósticos de una enfermedad deben ser lo suficientemente precisos para detectarla (sensibilidad) y distinguirla (especificidad). Sin embargo, algunas afecciones presentan fisiopatología y manifestaciones clínicas similares (por ejemplo, lupus y síndrome de Sjögren, o enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), lo que dificulta el diagnóstico diferencial.

Enfermedades crónicas

Algunas enfermedades crónicas pueden originarse en un tejido u órgano, pero su fisiopatología puede afectar directamente la estructura, la función o ambas de varios otros órganos y tejidos, generando una forma sistémica de enfermedad con múltiples manifestaciones clínicas, y una evolución y pronóstico característicos.Las enfermedades crónicas suelen progresar gradualmente a lo largo de un período prolongado y persistir durante un año o más ^{( p. ej., enfermedades cardiovasculares} , reumatológicas, neurológicas, gastroenterológicas y diabetes). Estas enfermedades a menudo coexisten con otras afecciones, lo que agrava su impacto en la calidad de vida, aumenta el riesgo de discapacidad y mortalidad prematura.

Efecto del diagnóstico de enfermedades crónicas en el individuo afectado

La naturaleza crónica, a menudo incurable, de la enfermedad conlleva la sensación de que afectará todos los aspectos de la vida de la persona. La preocupación por el impacto de la enfermedad en la capacidad para realizar las actividades cotidianas y en la calidad de vida en general puede generar una gran inquietud respecto a la capacidad de trabajar, generar ingresos y mantener a la familia, entre otras cosas. Quienes reciben un diagnóstico de enfermedad crónica también suelen preocuparse por la mortalidad prematura. Por lo tanto, el diagnóstico de una enfermedad tiene profundas repercusiones psicológicas, que se suman a los efectos que la enfermedad tiene sobre la salud.Por todos estos motivos, un diagnóstico preciso de las enfermedades es fundamental. Los profesionales sanitarios deben garantizar la detección correcta de las enfermedades para permitir un acceso oportuno a la atención médica. Sin embargo, deben evitar el sobrediagnóstico de enfermedades crónicas, ya que esto podría tener consecuencias considerables e innecesarias tanto para la persona afectada como para la sociedad en general.

Criterios para el diagnóstico de enfermedades en especialidades médicas distintas de la obesidad

Analizar las definiciones y los diagnósticos de enfermedades crónicas en otras especialidades médicas puede poner de manifiesto diferencias con la obesidad que dificultan su conceptualización como enfermedad. Este análisis también puede facilitar el desarrollo de modelos diagnósticos adecuados para la obesidad.

Enfermedades inmunomediadas

Muchas enfermedades inmunomediadas (p. ej., las enfermedades reumatológicas) suelen causar afecciones crónicas y sistémicas. Estas enfermedades se originan en el tejido conectivo o lo afectan inicialmente, induciendo alteraciones estructurales y funcionales en diversos órganos, como las articulaciones, los tendones, los ligamentos, los huesos, los músculos, el corazón y los pulmones. Las enfermedades reumatológicas pueden tener causas autoinmunitarias, pero a menudo se desconoce su causa exacta. Las manifestaciones clínicas reflejan alteraciones estructurales y funcionales de las articulaciones y otros órganos, con signos de dolor, eritema, hinchazón o edema, limitación de la movilidad, deterioro funcional y disminución de la calidad de vida. Aunque diversas enfermedades inmunomediadas pueden presentar manifestaciones clínicas similares, las diferencias en el inicio, la localización y el momento de aparición de los síntomas, la ausencia o presencia de alteraciones biológicas específicas y su evolución temporal típica, permiten realizar un diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las dos formas más comunes de artritis (artritis reumatoide y osteoartritis) presentan signos clásicos de artropatía, por lo que a menudo se requieren estudios diagnósticos adicionales, como análisis de sangre y radiografías, para diferenciarlas. ^30,31

afecciones de salud mental

Los trastornos mentales se caracterizan por alteraciones en la cognición, la regulación emocional y la conducta. ^27,32 El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) define varios tipos de trastornos mentales según criterios específicos. El diagnóstico de estas afecciones requiere la identificación de síntomas y signos que indiquen la presencia de una disfunción interna. ^33 Por lo general, para confirmar el diagnóstico es necesario que estén presentes varios signos y síntomas dentro de un conjunto de manifestaciones clínicas características. Un examen exhaustivo de estos signos y síntomas es fundamental para garantizar un diagnóstico preciso.

Opiniones de los comisionados sobre la obesidad como enfermedad

La idea de la obesidad como enfermedad fue un tema controvertido también dentro de esta Comisión. Las opiniones iniciales divergieron sustancialmente, lo que indicaba claramente que no se alcanzaría un consenso sobre una definición general de obesidad como enfermedad, al menos según la definición actual. Una encuesta previa al método Delphi sobre si la obesidad es una enfermedad reveló que más de la mitad de los comisionados rechazaban la visión dicotómica implícita en la pregunta, pero apoyaban la idea de que la obesidad es un factor de riesgo para otras enfermedades y, en ocasiones, una enfermedad en sí misma. Solo alrededor de un tercio apoyaba la idea de la obesidad como enfermedad, y el resto de los comisionados no la consideraba como tal.Los principales argumentos citados en apoyo de la obesidad como enfermedad incluyeron evidencia de que el exceso de adiposidad está asociado con lo siguiente: mecanismos patogénicos claros (por ejemplo, inflamación, desequilibrios hormonales, alteraciones de la regulación del apetito o la saciedad y resistencia a la insulina); mayor riesgo de mortalidad; persistencia y recidiva a pesar del tratamiento, lo que concuerda con un proceso de enfermedad crónica y recurrente; y la clara asociación del exceso de adiposidad con complicaciones o enfermedades relacionadas que perjudican la salud.Quienes no apoyaban la idea de la obesidad como enfermedad, al menos según su definición actual, citaban los siguientes argumentos: algunas personas con un IMC igual o superior a los umbrales tradicionales de obesidad no presentan exceso de adiposidad (por ejemplo, atletas y personas con una masa magra superior a la media); un número considerable de personas con exceso de adiposidad no muestra signos evidentes de enfermedad; y, si bien existe una clara relación entre el IMC, la adiposidad y la prevalencia de enfermedades a nivel poblacional, el IMC y la masa grasa no aportan información sobre la salud a nivel individual. Por estas razones, la definición actual de obesidad y los métodos centrados en el IMC utilizados para su detección podrían sobrediagnosticar enfermedades en personas sanas ( figura 1 ).

**Figura 1.** La enfermedad es la pieza que falta en el enfoque tradicional de la obesidad.Mostrar subtítulo completoVisor de figuras

La evidencia objetiva y la lógica que sustentan ambas perspectivas sugieren problemas fundamentales en la concepción actual de la obesidad y en los métodos utilizados para su diagnóstico.Los ejemplos mencionados anteriormente de otras enfermedades crónicas demuestran que la noción de enfermedad en medicina implica fundamentalmente la capacidad de la enfermedad para causar malestar, entendido como una experiencia humana de mala salud, caracterizada por manifestaciones clínicas distintas secundarias a alteraciones continuas en el funcionamiento de órganos, tejidos o ambos.A diferencia de estos principios médicos generalmente aceptados, la definición actual de obesidad no ofrece una caracterización clara de la enfermedad que esta provoca. La descripción del efecto clínico de la obesidad se centra, en cambio, en los riesgos asociados a la adiposidad de desarrollar otras enfermedades; es decir, entidades clínicas distintas con su propia fisiopatología, manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico.

La falta de una enfermedad claramente identificable causada por la obesidad no proporciona un sujeto para un diagnóstico preciso de la enfermedad, lo que representa un obstáculo importante para la consideración de la obesidad como una enfermedad ( panel 4 ).Panel 4

¿Enfermedad o no enfermedad? No es cuestión de todo o nada.

Tal como se define y mide actualmente, la obesidad no tiene el mismo significado para todas las personas afectadas. En este contexto, la pregunta de si la obesidad es una enfermedad está mal planteada, ya que presupone un escenario inverosímil de todo o nada, donde la obesidad es siempre una enfermedad o nunca lo es.

De hecho:

•Algunas personas con obesidad presentan problemas de salud objetivos debidos únicamente a la obesidad (es decir, síntomas graves o limitaciones en las actividades diarias debido a los efectos de la obesidad en los sistemas pulmonar, cardiovascular o musculoesquelético).

•Otras personas con obesidad podrían mantener una función normal de los órganos y una salud sustancialmente preservada a largo plazo.•El exceso de adiposidad también puede ser un signo de otras enfermedades o un efecto secundario de numerosos medicamentos.

•El IMC y otras medidas antropométricas pueden subestimar o sobreestimar el exceso de adiposidad y no proporcionan información sobre el funcionamiento de los órganos y tejidos.Trascendencia:

•La obesidad es una condición heterogénea, y un fenotipo de obesidad no necesariamente refleja una enfermedad en curso.•Las métricas de obesidad basadas en el IMC pueden clasificar erróneamente el exceso de adiposidad y podrían tanto subdiagnosticar como sobrediagnosticar enfermedades.•Se requiere una definición clínicamente relevante de obesidad para facilitar un debate más racional sobre la obesidad como enfermedad.Es necesario un análisis exhaustivo de las limitaciones del enfoque actual sobre la obesidad y los métodos utilizados para su diagnóstico, con el fin de abordar los problemas que dificultan el debate en torno a la obesidad.

Limitaciones del enfoque actual de la obesidad

Cuestiones conceptuales y prácticas en la definición actual de obesidad

Actualmente, la obesidad se concibe y define como un exceso de adiposidad que representa un riesgo para la salud.

^34 El diagnóstico actual de obesidad a nivel mundial se basa en el IMC, que se calcula dividiendo el peso en kilogramos entre la altura en metros al cuadrado. Según la OMS, un adulto con un IMC de 30 kg/m²

^o superior se considera obeso.Esta definición se ha adoptado y utilizado ampliamente en estudios epidemiológicos, la práctica clínica y las políticas de salud pública.

^35 Sin embargo, diversos estudios han demostrado que el IMC no refleja la distribución de la grasa corporal ni la salud metabólica, y que otras medidas, como la circunferencia de la cintura o el porcentaje de grasa corporal, podrían ser más apropiadas.

^36 No obstante, el IMC sigue siendo la medida de obesidad más utilizada en todo el mundo y ayuda a identificar a las personas con riesgo de comorbilidades relacionadas con la obesidad.En una encuesta sobre las opiniones iniciales de los comisionados, una gran mayoría del grupo (~70%) estuvo de acuerdo en que la definición actual de obesidad (“acumulación anormal o excesiva de grasa que representa un riesgo para la salud”)

³⁴ no es consistente con la noción de un estado de enfermedad independiente.Esta evaluación se basó principalmente en dos argumentos. Primero, el enfoque exclusivo en el riesgo en la definición de obesidad implica inherentemente que la enfermedad aún no se ha manifestado (y podría, al menos teóricamente, nunca manifestarse). Esta posibilidad es objetivamente cierta para algunas personas con obesidad, quienes parecen ser capaces de llevar una vida relativamente sana durante muchos años, o incluso toda la vida. De hecho, se puede argumentar legítimamente que un factor de riesgo no es necesariamente una enfermedad, y que una enfermedad debe diagnosticarse cuando se presenta, no antes.Muchas afecciones pueden predisponer a una persona a padecer enfermedades futuras, pero no se consideran enfermedades en sí mismas. Por ejemplo, aunque la gammapatía monoclonal de significado incierto puede ser precursora del mieloma múltiple, no se considera una enfermedad en sí misma.

^{37 }En segundo lugar, el riesgo asociado a la obesidad no se refiere a una enfermedad específica, sino a un amplio abanico de otras afecciones, como la diabetes tipo 2, el cáncer y los trastornos mentales. Independientemente de la causalidad de dichas asociaciones, estas afecciones constituyen enfermedades por derecho propio y no pueden considerarse manifestaciones de un único proceso patológico.Por lo tanto, si la obesidad fuera solo una condición de riesgo para la salud (según su definición actual), sería difícil entender por qué debería considerarse una enfermedad.Sin embargo, existe amplia evidencia de que el exceso de adiposidad puede inducir directamente alteraciones estructurales y funcionales en múltiples tejidos y órganos (p. ej., hígado, corazón, pulmones, riñones y sistema musculoesquelético), causando un deterioro objetivo de la salud, independientemente de la aparición de otras enfermedades. Por lo tanto, se requiere una definición más precisa de obesidad —congruente con la evidencia de que el riesgo de otras enfermedades y la enfermedad crónica pueden estar asociados con el exceso de adiposidad— para explicar el impacto total de la obesidad en la salud.La Comisión también identificó otras limitaciones en la definición actual de obesidad. Una limitación importante es la falta de claridad sobre si, para definir la obesidad, deben estar presentes tanto la función anormal (metabólica, endocrina o ambas) del tejido adiposo como el exceso de masa de tejido adiposo. Hubo consenso general entre los comisionados en que la función anormal del tejido adiposo produce diversas alteraciones fisiológicas, como la resistencia a la insulina, contribuyendo así de manera crucial a las consecuencias metabólicas de la obesidad. Sin embargo, las alteraciones de la función del tejido adiposo no siempre son necesarias para que la obesidad afecte la salud, ya que esto también puede ocurrir a través de otros mecanismos. De hecho, los efectos físicos del exceso de masa grasa en los órganos (por ejemplo, la disminución de la capacidad pulmonar y las complicaciones musculoesqueléticas) o en el individuo en su conjunto pueden afectar la salud incluso sin alteraciones funcionales. Por el contrario, el tejido adiposo disfuncional puede inducir resistencia a la insulina y alteraciones metabólicas sin exceso de adiposidad (por ejemplo, lipodistrofia). En consecuencia, una definición precisa de obesidad debería dejar claro que el exceso de masa grasa es la característica fundamental de la obesidad, mientras que la función anormal del tejido adiposo podría o no formar parte de la obesidad (es decir, la obesidad debería definirse por el exceso de masa grasa, con o sin función anormal).

El problema del IMC

La definición actual de obesidad basada en el IMC presenta varias limitaciones.

^38,39El IMC no distingue entre masa grasa y masa magra ni tiene en cuenta las diferencias en la distribución de la grasa corporal. Por consiguiente, algunas personas con un IMC dentro del rango considerado normal o con sobrepeso (p. ej., 18,5–29,9 kg/m²

^en personas de ascendencia europea) podrían tener exceso de grasa corporal y un mayor riesgo de morbilidad relacionada con la obesidad. Por ejemplo, el IMC puede subestimar la masa grasa en personas mayores, en personas que han perdido masa ósea o muscular y en personas de ciertas etnias (p. ej., poblaciones asiáticas), lo que conlleva un infradiagnóstico de la obesidad.

^{35,40 }^{Por el} contrario, algunas personas con un IMC dentro del rango que actualmente define la obesidad (superior a 30 kg/m²

^en personas de ascendencia europea) no presentan exceso de masa grasa ni mayor riesgo de morbilidad o mortalidad.⁴¹ Por ejemplo, en personas con mayor masa ósea o muscular esquelética, como los atletas, el IMC puede sobrediagnosticar la obesidad; ejemplos famosos de estas clasificaciones erróneas son boxeadores legendarios y mariscales de campo de la Liga Nacional de Fútbol Americano (NFL) ^.⁴²

La relación entre la obesidad según el IMC y la mortalidad tiene forma de U, y factores como el historial de tabaquismo, enfermedades ocultas, pérdida de peso involuntaria reciente, variabilidad del peso y el patrón de distribución de la grasa corporal influyen en la forma de la curva de IMC frente a mortalidad.

^43 Además, la calidad general de la dieta y el nivel de actividad física o condición física modulan significativamente el riesgo asociado a cualquier valor de IMC, independientemente de la composición corporal.

^{44} Sin embargo, excluir a individuos del análisis en función de dichos factores puede generar sesgos.

^{45,46 }Otras medidas, como la circunferencia de la cintura o el porcentaje de grasa corporal, podrían ser más precisas para detectar el exceso de adiposidad y, por lo tanto, como indicadores de los riesgos para la salud relacionados con la obesidad.

^47 Por ejemplo, numerosos estudios poblacionales han demostrado que, dentro de cada categoría de IMC considerada, a mayor circunferencia de la cintura, mayor es el riesgo de morbilidad o mortalidad.

^36Además de poder clasificar erróneamente el exceso de adiposidad, el IMC no proporciona información sobre el estado funcional de los tejidos y órganos, ni sobre la capacidad de un individuo para realizar actividades diarias normales, que son dos criterios fundamentales para la evaluación de la salud de una persona.Por lo tanto, la definición actual de obesidad basada en el IMC puede subestimar o sobreestimar tanto la adiposidad como la enfermedad (

figura 2 ).

El riesgo de infradiagnóstico puede retrasar o incluso impedir el acceso a la atención médica; sin embargo, el riesgo de sobrediagnosticar la obesidad es particularmente preocupante por sus posibles repercusiones negativas en los sistemas de salud y la sociedad. Una consecuencia práctica de definir la obesidad como una enfermedad, según su definición actual basada en el IMC, es que aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de la población de algunos países sería diagnosticada con esta enfermedad en este momento y, de la noche a la mañana, podría optar a prestaciones por discapacidad o tratamientos costosos (y potencialmente innecesarios). Estas prestaciones convertirían la obesidad en un problema financiera y socialmente insoluble.Aunque no es apropiado como parámetro clínico, el IMC sigue siendo una medida universalmente aceptada de obesidad a nivel individual. De hecho, los umbrales del IMC se utilizan habitualmente en la práctica clínica para clasificar la gravedad de la obesidad (clase 1, 2 o 3 [p. ej., IMC de 30-34,9 kg/m² ^, 35-39,9 kg/m² ^o >40 kg/m²

^, respectivamente, para personas de ascendencia europea]), establecer indicaciones para intervenciones terapéuticas o determinar la cobertura de los tratamientos para la obesidad por parte de las aseguradoras. Fundamentalmente, el IMC se ha convertido en parte integral de la definición actual de obesidad, ya que la mayoría de los servicios de salud, organizaciones médicas y agencias de salud pública recomiendan el uso de un umbral de IMC (es decir, 30 kg/m² ^en personas de ascendencia europea) para diagnosticar la obesidad.Por todos estos motivos, el uso del IMC para el diagnóstico de la obesidad representa una importante barrera tanto para la comprensión como para la aceptación de la obesidad como enfermedad.Varias organizaciones profesionales, entre ellas la Asociación Americana de Endocrinología Clínica y la Asociación Europea para el Estudio de la Obesidad, han recomendado considerar las anomalías fisiopatológicas en la masa, distribución y función del tejido adiposo como criterios más apropiados que los centrados en el IMC para evaluar el efecto del exceso de adiposidad en la salud. ^48,49Hubo un amplio consenso entre los comisionados (98%) en que el uso del IMC debería restringirse a la detección de pacientes con posible obesidad ( tabla 1 ), mientras que otras medidas de adiposidad son esenciales para confirmar el diagnóstico de obesidad (es decir, exceso de adiposidad) a nivel clínico. Además de estas medidas adicionales, deberían utilizarse criterios objetivos y clínicamente relevantes para la obesidad en la evaluación de la salud o enfermedad de una persona.

Limitaciones de otras medidas antropométricas de adiposidad

Otras medidas antropométricas, como la circunferencia de la cintura, el índice cintura-cadera y el índice peso-talla, se han propuesto como métodos alternativos al IMC para el diagnóstico de la obesidad. Sin embargo, estas medidas antropométricas también presentan limitaciones importantes. ^45Las mediciones de la circunferencia de la cintura y el índice cintura-cadera pueden variar entre poblaciones y entre sexos. Estas mediciones podrían no reflejar con precisión la acumulación de grasa subcutánea y visceral, la cual está estrechamente asociada con un mayor riesgo de enfermedades metabólicas. ² Además, personas con adiposidad visceral similar pueden presentar diferencias en su perfil de factores de riesgo. Otros depósitos de grasa ectópica, como la grasa hepática, también contribuyen a las variaciones en el riesgo para la salud. ^{50}Si bien el uso de medidas antropométricas como alternativas o complemento del IMC podría mejorar la detección del exceso de adiposidad y la predicción del riesgo cardiometabólico, al igual que el IMC no constituyen una medida fiable de una enfermedad en curso.Las medidas antropométricas se han estudiado ampliamente como predictores del riesgo metabólico, pero mucho menos como indicadores de disfunción orgánica persistente causada por la obesidad. Por lo tanto, al igual que ocurre con el IMC, los métodos diagnósticos basados exclusivamente en medidas antropométricas pueden subdiagnosticar o sobrediagnosticar enfermedades.Se ha sugerido que la adición de marcadores bioquímicos, como los niveles de triglicéridos plasmáticos, a la medición de la circunferencia de la cintura —un fenotipo descrito como cintura hipertrigliceridémica— es un método útil para identificar a personas con exceso de tejido adiposo visceral y grasa ectópica. ^51 Si bien este enfoque podría aumentar la precisión en la identificación de personas con mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares en el futuro, persisten las dudas sobre su validez como medida de la enfermedad en curso. ^{52 }Sin una definición clara de la enfermedad causada por la obesidad, no es posible establecer qué biomarcadores, y con qué umbrales específicos, poseen validez clínica objetiva como medidas de la enfermedad en la obesidad. Además, la disponibilidad y el costo de las pruebas bioquímicas pueden limitar su implementación generalizada en la práctica clínica, especialmente debido a la variabilidad en su fiabilidad.

Caracterización clínica actual de la obesidad

La narrativa tradicional sobre los efectos de la obesidad en la salud enfatiza la relación entre el exceso de adiposidad y numerosas enfermedades y afecciones. ^53,54 Si bien esta narrativa es útil para alertar a clínicos, legisladores, pacientes y al público en general sobre la necesidad de abordar la obesidad con seriedad, podría contribuir a ideas erróneas sobre el enfoque clínico de la obesidad, en comparación con otras enfermedades crónicas .Describir el efecto de la obesidad en la salud a través de otras enfermedades implica inherentemente que la aparición de otras enfermedades es necesaria para que la obesidad cause problemas de salud. En consecuencia, los sistemas de puntuación y estadificación de la obesidad, así como las políticas de cobertura de tratamientos, estiman el efecto clínico de la obesidad en función de la presencia de otras enfermedades, a menudo denominadas comorbilidades. ^{16–18 }Estas prácticas generan una paradoja: personas con problemas de salud objetivos debido únicamente a la obesidad (es decir, síntomas graves o limitaciones en sus actividades diarias por los efectos de la obesidad en los sistemas pulmonar, cardiovascular o musculoesquelético) pueden verse privadas de atención médica por la supuesta ausencia de comorbilidades. Esta paradoja se evidencia en las actuales políticas regulatorias y de seguros para fármacos contra la obesidad y cirugía bariátrica o metabólica, que exigen la presencia de una o más comorbilidades para la indicación y cobertura del tratamiento.La narrativa convencional sobre los efectos de la obesidad en la salud también podría contribuir a la controversia en torno a la idea de la obesidad como enfermedad. Quienes apoyan esta noción consideran que los fuertes vínculos, posiblemente causales, entre la obesidad y la diabetes tipo 2 o el cáncer constituyen una demostración suficientemente razonable de que la obesidad en sí misma es una enfermedad. Sin embargo, los críticos argumentan que si la aparición de otra enfermedad, con su propia fisiopatología y manifestaciones clínicas, es necesaria para que la obesidad cause enfermedad, entonces la idea de la obesidad como una enfermedad independiente presenta fallas lógicas, fisiopatológicas y clínicas.Estos argumentos aparentemente irreconciliables resultan de una narrativa que destaca solo evidencia parcial e indirecta de los efectos negativos del exceso de adiposidad en la salud, y no reconoce las consecuencias directas de la obesidad misma en los tejidos y órganos, con la consiguiente enfermedad ( figura 1 ).

Opiniones y actitudes sobre la obesidad entre pacientes, profesionales de la salud y responsables políticos

El debate en torno a la idea de la obesidad como enfermedad suscita reacciones polarizadas y a menudo emocionales, basadas frecuentemente en consideraciones no médicas.Quienes apoyan esta idea suelen citar que tal medida minimizaría el estigma y la discriminación relacionados con el peso, al desviar la atención de la culpabilización del individuo. Este resultado es plausible e incluso deseable, pero podría decirse que no justifica que una condición médica se considere una enfermedad. Los críticos de esta idea temen que definir la obesidad como una enfermedad pueda llevar a las personas con obesidad a percibirse como víctimas y eximirlas de la responsabilidad personal de controlar su peso, como la adopción de hábitos de vida saludables. ^55,56 Este argumento tampoco debería ser motivo para no considerar la obesidad como una enfermedad si la evidencia médica demuestra lo contrario. De hecho, muchas enfermedades crónicas están sustancialmente influenciadas por los hábitos de vida (por ejemplo, la diabetes tipo 2, el cáncer y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]), sin embargo, su estatus como enfermedad no se cuestiona.Determinar si la obesidad es una enfermedad o no es, esencialmente, una cuestión médica. Como tal, debe abordarse con el rigor de la investigación científica, utilizando argumentos fundamentados en la evidencia clínica y biológica. La respuesta a esta pregunta debe, por lo tanto, ser objetiva, coherente con el resto de la medicina y no estar motivada por la consecución de otros objetivos, por muy nobles, bienintencionados o deseables que sean.Dicho esto, esta Comisión analizó perspectivas médicas y no médicas en torno a la obesidad y su consideración como enfermedad, las cuales se resumen a continuación.

Opiniones de las personas con obesidad

Una creencia común entre las personas con obesidad es que la pérdida de peso es su responsabilidad. ^57 Esta perspectiva podría contribuir a retrasos en la búsqueda de atención médica para la obesidad. ^{57,58} Las encuestas de investigación también sugieren que solo alrededor de la mitad de las personas con obesidad creen que el peso de un individuo podría afectar negativamente su salud futura, una cifra considerablemente menor a la reportada por los profesionales de la salud. ^57Las barreras más citadas para el control eficaz de la obesidad son la falta de ejercicio y de motivación. Sin embargo, algunos estudios han cuestionado el papel del sedentarismo como causa de la obesidad en las sociedades modernas. ⁵⁹Las personas con obesidad manifiestan no iniciar conversaciones sobre su peso principalmente porque creen que el control del peso es su responsabilidad y que ya saben lo que necesitan para lograrlo. ^57 Si bien durante las consultas se habla del tratamiento de la obesidad, el seguimiento no suele ser rutinario. En un estudio realizado en Canadá con 2545 participantes, solo el 28 % de las personas con obesidad informó que tenía programada una cita de seguimiento. ^58 Al evaluar la efectividad percibida del tratamiento, las intervenciones en el estilo de vida (p. ej., alimentación saludable y actividad física) se consideran más útiles que el tratamiento médico entre las personas con obesidad. ^57 Estas actitudes y comportamientos hacia la obesidad y su tratamiento parecen ser comunes entre las personas con obesidad en diferentes regiones del mundo. ^{60–62}

Opiniones y actitudes de los profesionales de la salud sobre la obesidad

Los prejuicios hacia los pacientes con obesidad son comunes entre los médicos y otros profesionales de la salud, lo que a menudo repercute negativamente en la atención al paciente. ^{11,63} En 2003, Foster y sus colegas utilizaron un cuestionario para examinar la opinión de los médicos sobre los pacientes con obesidad, incluyendo las causas y el tratamiento. ^{64} Si bien se consideró importante el sobrepeso y una dieta rica en grasas, los encuestados señalaron la inactividad física como la causa más relevante de la obesidad. Los pacientes con obesidad fueron descritos como poco atractivos, torpes e incumplidores del tratamiento. Además, quienes respondieron afirmaron que el tratamiento de la obesidad era menos eficaz que el de nueve de cada diez enfermedades crónicas. La mayoría (75%) de los médicos consideró que una reducción del 10% del peso era suficiente para mejorar las complicaciones de salud relacionadas con la obesidad, pero alegaron que la insuficiente remuneración limitaba su capacidad para tratarla adecuadamente. Aunque el estudio de Foster y sus colegas se realizó hace muchos años, aún persisten prejuicios similares entre los profesionales de la salud. ^11Un metaanálisis de 2022 de estudios sobre prejuicios relacionados con el peso entre profesionales de la salud halló que médicos, enfermeros, dietistas, psicólogos, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales, logopedas, podólogos y fisiólogos del ejercicio presentaban actitudes implícitas o explícitas (o ambas) prejuiciosas hacia las personas con obesidad. ⁶⁵Otro grupo multidisciplinario de expertos internacionales constató que las personas con obesidad se enfrentan con frecuencia a prejuicios o estigmas que se extienden desde sus interacciones sociales hasta el ámbito laboral y los centros de atención médica, lo que les ocasiona daños psicológicos y físicos. ^11 El objetivo del documento publicado por este grupo era informar a las organizaciones profesionales, los medios de comunicación, las autoridades de salud pública, las instituciones académicas y los gobiernos sobre dicho estigma, con el fin de impulsar la formación en este ámbito para corregir esta deficiencia en la evaluación y la atención clínica.La evaluación clínica de pacientes con obesidad y complicaciones relacionadas también presenta numerosos sesgos y dificultades. Algunos ejemplos concretos son las deficiencias en la derivación a cirugía bariátrica o metabólica, ^66 donde solo se deriva a menos del 1 % de los candidatos quirúrgicos aptos, ⁶⁷ la insuficiencia de derivaciones para cirugía lumbar no instrumentada, ^{68} la indicación y derivación inadecuadas para trasplante hepático, ^{69} los problemas raciales o étnicos relacionados con el acceso a la atención médica, ^70 el riesgo, la recurrencia y la supervivencia del cáncer de próstata, ⁷¹ la reanimación cardiopulmonar, ^{72} la cirugía mínimamente invasiva de cáncer ginecológico, ^73 las cefaleas tensionales, ^{74} la artroplastia total de cadera ^75 y la hemodiálisis. ^{76} Una revisión sistemática informó sobre barreras para la detección del cáncer, incluida la reticencia de los médicos a realizar citologías cervicales a mujeres con obesidad, alegando dificultades técnicas y falta de espéculos del tamaño adecuado. Además, la misma revisión sistemática informó que a los médicos les resultaba difícil realizar exploraciones mamarias y mamografías en personas con obesidad debido a las dificultades para examinarlas y a problemas técnicos con las pruebas de detección mamográfica. ⁷⁷

Consecuencias de las ideas erróneas y las actitudes negativas sobre la obesidad

Las percepciones y actitudes hacia la obesidad entre pacientes, profesionales sanitarios y responsables políticos son manifiestamente incongruentes con la consideración y el enfoque que se suele reservar para otras enfermedades crónicas.

La extendida idea de que la obesidad es una cuestión de responsabilidad personal solo explica en parte la falta de valoración de su urgencia clínica, ya que este mismo problema no parece afectar a otras enfermedades crónicas (p. ej., cáncer de pulmón) que también podrían estar relacionadas con el estilo de vida.

La falta de una identidad clínica definida para la obesidad como enfermedad no proporciona un objetivo claro, y por lo tanto, tampoco urgencia, para la intervención clínica, y respalda la idea de que la pérdida de peso es simplemente un medio para prevenir enfermedades futuras. En este contexto, quizás no sorprenda que, con frecuencia, se utilicen estrategias más adecuadas para la prevención primaria en lugar del tratamiento, incluso en personas que ya han desarrollado obesidad grave (p. ej., IMC >40 kg/m² ⁾ y presentan un estado de salud comprometido.

Es necesario replantear el efecto clínico de la obesidad para explicar cómo esta puede ser tanto un factor de riesgo para otras enfermedades como una causa directa de la misma. Por lo tanto, la definición de obesidad clínica subsana una laguna en la caracterización de la obesidad como causa directa de mala salud, y puede ser una forma eficaz de abordar las ideas erróneas y los prejuicios generalizados que desorientan la toma de decisiones entre pacientes, profesionales sanitarios y responsables políticos.

Replantear la obesidad y su caracterización clínica

La obesidad puede aumentar el riesgo de otras enfermedades y mortalidad prematura, provocar enfermedades por sí misma, o ambas cosas. Por lo tanto, se justifica una mejor caracterización etiológica, fisiopatológica y clínica de la obesidad.

Tipos de obesidad

Clasificación por causa

En función de la causa del exceso de adiposidad, esta Comisión distingue entre categorías de obesidad primaria, secundaria y genética.La obesidad genética se refiere a trastornos genéticos conocidos que se caracterizan por hiperfagia, otros comportamientos alimentarios anormales y la aparición temprana de exceso de adiposidad, generalmente en los primeros años de vida o durante la infancia. Entre las formas genéticas de obesidad se incluyen, por ejemplo, el síndrome de Prader-Willi, la deficiencia congénita de leptina y las mutaciones del receptor de melanocortina 4.Las formas secundarias de obesidad se asocian con diversas enfermedades y afecciones (p. ej., síndrome de Cushing e hipotiroidismo) y medicamentos (p. ej., esteroides, antidepresivos y antipsicóticos). En estos casos, el exceso de adiposidad se asocia con otros signos y síntomas típicos de la enfermedad o afección responsable.La obesidad primaria se produce por causas desconocidas y es la forma más frecuente.

Clasificación fenotípica

La obesidad puede presentarse con un fenotipo androide predominante (depósito de grasa predominantemente central o visceral) o un fenotipo ginoide (grasa almacenada principalmente alrededor de las caderas y los muslos). La adiposidad central (fenotipo androide) y la disfunción del tejido adiposo se han asociado con un mayor riesgo de enfermedades metabólicas y mortalidad futuras. ^78

Diagnóstico del estado de obesidad

Para mitigar el riesgo de una clasificación errónea, dado que el IMC no refleja directamente la masa grasa, la evaluación clínica de la obesidad debería incluir idealmente medidas adicionales de adiposidad (otras medidas antropométricas o la medición directa de la masa de tejido adiposo) para confirmar el estado de obesidad (es decir, el exceso de adiposidad). Deben utilizarse umbrales específicos por edad, sexo y etnia o país para todas las medidas antropométricas (para los umbrales específicos por etnia y pediátricos, véase el apéndice 2, págs. 11-15).

Patogenia de las enfermedades relacionadas con la obesidad versus enfermedad inducida por la obesidad

Los mecanismos patogénicos que conducen a la acumulación de adiposidad excesiva se analizan en la sección «Evidencia mecanística de la enfermedad en la obesidad». Una vez desarrollada, la obesidad puede tener efectos negativos en la salud, aumentando la probabilidad de desarrollar numerosas enfermedades y afecciones (p. ej., diabetes tipo 2, cáncer y enfermedades cardiovasculares). Estas enfermedades relacionadas con la obesidad comparten parcialmente una fisiopatología con la obesidad, o pueden verse facilitadas por uno o más mecanismos subyacentes de la obesidad (p. ej., resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, inflamación de bajo grado y depósito ectópico de grasa). Sin embargo, las enfermedades relacionadas con la obesidad constituyen enfermedades por sí mismas, que requieren otros factores causales y mecanismos patogénicos para su desarrollo; además, presentan su propio conjunto específico de manifestaciones clínicas y una evolución temporal particular.Diversos mecanismos fisiopatológicos derivados del exceso de adiposidad pueden causar directamente alteraciones estructurales y funcionales en otros tejidos y órganos. Dichas alteraciones no requieren mecanismos patogénicos adicionales, más allá de las características propias de la obesidad, y por lo tanto pueden desarrollarse independientemente de la presencia de otras enfermedades relacionadas con la obesidad. Entre los mecanismos responsables de las alteraciones de tejidos y órganos causadas directamente por la obesidad se incluyen la inflamación, la fibrosis, la acumulación de grasa ectópica, la presión hemodinámica y mecánica ejercida directamente sobre los sistemas orgánicos y las limitaciones impuestas por el exceso de peso corporal al individuo ( figura 3 ).

**Figura 3.** Fisiopatología de la obesidad clínica

Las alteraciones en el funcionamiento normal de los tejidos y órganos dan lugar a manifestaciones clínicas, entre las que se incluyen diversos signos, síntomas y alteraciones bioquímicas que suelen observarse en personas con obesidad. Con el tiempo, el empeoramiento de la disfunción orgánica o el daño a órganos terminales puede provocar un mayor deterioro clínico, lo que conlleva complicaciones específicas y potencialmente mortales ( figura 4 ).

**Figura 4.** Obesidad clínica y preclínicaMostrar subtítulo completoVisor de figuras

Marco conceptual para la obesidad clínica y preclínica

Aunque no existe una definición precisa de enfermedad, la descripción más común es la de una «desviación perjudicial del estado estructural o funcional normal de un organismo, asociada a signos y síntomas específicos y limitaciones en las actividades diarias». ⁷⁹El estado de obesidad por sí solo, ya sea medido por exceso de peso, IMC u otras medidas antropométricas, no proporciona información sobre la presencia de una desviación perjudicial del estado normal del organismo o sus órganos. Además, el estado de obesidad no implica signos ni síntomas específicos, más allá de la corpulencia, y puede o no estar asociado con limitaciones en las actividades diarias de la persona afectada. Por todo ello, los comisionados coincidieron en que un diagnóstico de enfermedad debida a la obesidad no puede coincidir únicamente con un exceso de adiposidad.Se utilizó un cuestionario previo al método Delphi para elaborar una definición operativa de obesidad clínica para la Comisión, entendida como un estado objetivo de enfermedad crónica causado directamente por el exceso de adiposidad. En consonancia con la definición general de enfermedad en medicina, los comisionados acordaron que la obesidad clínica debía definirse por la combinación de acumulación excesiva de grasa con signos y síntomas específicos de disfunción orgánica continua, disminución de la capacidad para realizar actividades cotidianas, o ambas.Este marco reconoce que deben cumplirse dos condiciones para la definición de obesidad clínica ( figura 5 ): acumulación excesiva de grasa (un componente antropométrico) y los efectos de la adiposidad anormal en la salud (un componente clínico).

**Figura 5.** Modelo diagnóstico de obesidad clínicaMostrar subtítulo completoVisor de figuras

Los comisionados también acordaron que la obesidad debería clasificarse como obesidad clínica u obesidad preclínica, según la presencia (obesidad clínica) o ausencia (obesidad preclínica) de alteraciones funcionales de órganos y tejidos. Esta diferenciación reconoce que el desarrollo de signos y síntomas clínicos (implícitos en la definición de obesidad clínica y otras enfermedades crónicas) requiere una desviación sustancial de la función normal de los órganos. Si bien la obesidad también puede provocar cambios en la estructura de los órganos (p. ej., hígado graso u otros depósitos de grasa ectópica), se acordó que dichos cambios estructurales por sí solos generalmente no serían suficientes para causar manifestaciones clínicas importantes si se conserva la función normal de los órganos (

figura 4 ).Esta distinción pragmática entre obesidad preclínica y clínica permite diferenciar entre individuos con buena salud (obesidad preclínica) y aquellos que ya padecen alguna enfermedad debido únicamente a la obesidad (obesidad clínica). Este nuevo enfoque identifica a pacientes con un estado de salud objetivamente diferente, distinto riesgo de progresión de la enfermedad, diferente pronóstico y, por lo tanto, con diferentes necesidades y urgencia de atención ( paneles 5 y 6 ).Panel 5Definición y diagnóstico de la obesidad clínica

¿Qué es la obesidad clínica?La obesidad clínica es una enfermedad crónica que resulta de alteraciones en la función de los órganos o del organismo en su conjunto, inducidas directamente por el exceso de adiposidad, independientemente de la presencia de otras enfermedades relacionadas con la adiposidad. Puede provocar complicaciones que alteran la vida o incluso la ponen en peligro.

¿Qué caracteriza la obesidad clínica?Una combinación de un fenotipo de obesidad con signos, síntomas, limitaciones en las actividades diarias, o cualquier combinación de estos.

¿La obesidad clínica es lo mismo que la obesidad metabólicamente no saludable?No: la obesidad clínica no es un indicador de riesgo cardiometabólico, sino una enfermedad crónica causada directamente por el exceso de adiposidad. La obesidad clínica puede deberse a alteraciones en órganos que no participan en la regulación metabólica. Por lo tanto, una persona con signos y síntomas musculoesqueléticos o respiratorios por exceso de adiposidad padece obesidad clínica incluso con una función metabólica normal.

¿Cómo diagnosticar la obesidad clínica?El diagnóstico de obesidad clínica requiere el cumplimiento de los dos criterios principales siguientes:•Criterio antropométrico•La confirmación del exceso de grasa corporal se realiza mediante al menos otro criterio antropométrico (p. ej., circunferencia de cintura) o mediante la medición directa de la grasa, si está disponible, además del IMC. Sin embargo, en la práctica, es razonable asumir la presencia de adiposidad excesiva en personas con niveles muy altos de IMC (p. ej., >40 kg/m² .•Criterios clínicos (incluye uno o ambos de los siguientes)•Signos o síntomas de disfunción continua de los sistemas orgánicos (véase la tabla 2 )•Limitaciones de movilidad u otras actividades básicas de la vida diaria (por ejemplo, bañarse, vestirse, ir al baño, la continencia y la alimentación) ajustadas a la edad.

¿Cómo se debe abordar la obesidad clínica?Las personas con obesidad clínica deben tener acceso oportuno a una atención integral y a tratamientos basados en la evidencia, según corresponda a las personas con una enfermedad crónica y potencialmente mortal o que altera su vida.Panel 6Definición de obesidad preclínica

¿Qué es la obesidad preclínica?La obesidad preclínica es esencialmente un fenotipo físico, caracterizado por un exceso de adiposidad y la ausencia de signos y síntomas importantes de disfunción orgánica debida a la obesidad.

¿La obesidad preclínica es un estado previo a la enfermedad?No, la obesidad preclínica es una condición muy heterogénea: en algunas personas podría representar una etapa temprana de la obesidad clínica (en cuyo caso podría ser un estado prepatológico), mientras que en otras puede ser un fenotipo con menor tendencia a afectar directamente la función de los órganos, o un signo de otras enfermedades o efectos secundarios de medicamentos.

¿La obesidad preclínica es lo mismo que el sobrepeso o la preobesidad?No, la definición de obesidad preclínica implica en realidad la confirmación de niveles de obesidad con exceso de adiposidad (no simplemente un nivel de sobrepeso según el IMC) más una evaluación clínica de la función orgánica preservada.

¿La obesidad preclínica es lo mismo que la obesidad metabólicamente sana?No, la obesidad puede provocar enfermedades al afectar a múltiples órganos, no solo a los implicados en la regulación metabólica. Por consiguiente, la obesidad preclínica indica que se conserva la función de todos los órganos potencialmente afectados por la obesidad, no solo de los implicados en la regulación metabólica.

¿Cuáles son las implicaciones clínicas de la obesidad preclínica?Las personas con obesidad preclínica deben ser consideradas como personas con un riesgo variable, pero generalmente mayor (dependiendo de la edad, la etnia, la predisposición familiar, la distribución de la grasa corporal, etc.) de desarrollar enfermedades relacionadas con la obesidad, obesidad clínica propiamente dicha o ambas.

¿Cómo se debe abordar la obesidad preclínica?Las personas con obesidad preclínica deben someterse a pruebas de detección y seguimiento adecuados a tiempo para garantizar el diagnóstico precoz de una posible obesidad clínica y otras enfermedades relacionadas con la adiposidad. Algunas personas con obesidad preclínica también deben tener acceso al tratamiento adecuado cuando sea necesario para reducir un riesgo considerablemente elevado de desarrollar obesidad clínica y otras enfermedades y afecciones relacionadas con la obesidad, o cuando la reducción de la obesidad pueda facilitar el tratamiento de otras enfermedades (por ejemplo, trasplantes, cirugía ortopédica para otras afecciones y tratamiento de ciertos tipos de cáncer).Aunque la obesidad se sitúa en un continuo biológico, la salud y la enfermedad son condiciones dicotómicas que pueden distinguirse objetivamente y comprenderse intuitivamente tanto por clínicos como por pacientes. Distinguir entre obesidad preclínica y clínica es un enfoque práctico y médicamente significativo para simplificar un problema de salud que, de otro modo, sería complejo y quizá intratable.

Modelo para el diagnóstico de la obesidad clínica

Modelo antropométrico versus modelo clínico

Aunque se han sugerido medidas antropométricas y biomarcadores alternativos como posibles sustitutos del IMC como herramientas de diagnóstico o para fundamentar las decisiones sobre el tratamiento, no se han utilizado como medida de salud en pacientes individuales y tendrían una precisión diagnóstica insuficiente como medida de una enfermedad en curso.El diagnóstico de enfermedades en otras áreas de la medicina se basa generalmente en la detección de signos y síntomas inducidos por la disfunción de órganos o del organismo en su conjunto (véase la sección Enfermedades crónicas). Dado que la enfermedad causada específicamente por la obesidad no se ha caracterizado clínicamente ante esta Comisión, actualmente no existen medidas antropométricas ni biomarcadores con la precisión diagnóstica suficiente para concebir un modelo diagnóstico de obesidad clínica basado en un único criterio (como sí existe para la diabetes).De acuerdo con la definición de obesidad clínica como una enfermedad crónica, los comisionados convinieron en que su diagnóstico debe basarse en manifestaciones clínicas objetivas de disfunción orgánica relacionada con la obesidad o alteraciones en las actividades diarias ( figura 5 ). Por lo tanto, el diagnóstico de obesidad clínica, al igual que el de otras enfermedades crónicas, requiere la evaluación de la historia clínica del paciente, una exploración física y las pruebas de laboratorio o de imagen pertinentes, según sea necesario. Al igual que en el resto de la medicina, el diagnóstico de obesidad clínica debe ser realizado por profesionales médicos en un entorno clínico. Dependiendo del paciente, el diagnóstico puede realizarse en atención primaria o requerir atención especializada.

Principios para la identificación de criterios diagnósticos

La comisión acordó que los criterios diagnósticos adecuados de obesidad clínica deben reflejar disfunciones de órganos o tejidos, signos o síntomas relacionados, o ambos, que: ocurran con frecuencia en la obesidad, aunque no sean exclusivos de ella (es decir, fundamento clínico); estén claramente vinculados a mecanismos fisiopatológicos de la obesidad, incluidos mecanismos metabólicos, hormonales, inflamatorios o psicológicos (es decir, fundamento fisiopatológico); y contribuyan sustancialmente al efecto de la obesidad en la salud física, la salud mental o ambas, del individuo (es decir, fundamento del impacto en la salud).

Evaluación del efecto de la obesidad en los tejidos u órganos y las actividades diarias

Durante reuniones virtuales, miembros del grupo y expertos invitados (véase la sección de Agradecimientos) revisaron y presentaron evidencia sobre el efecto específico de la obesidad en tejidos y órganos. Se analizaron diversos métodos disponibles para evaluar la capacidad de una persona para realizar actividades cotidianas, con el fin de determinar su idoneidad para evaluar el efecto de la obesidad en el individuo en su conjunto. Presentamos un resumen de esta evidencia en la sección «Manifestaciones clínicas de la disfunción orgánica directamente causada por la obesidad en adultos» y en la sección equivalente para niños y adolescentes.

Evidencia mecanicista de la enfermedad en la obesidad

Causas de la obesidad

Las causas de la obesidad son multifactoriales y aún no se comprenden del todo.

^2,5,80 Factores genéticos, ambientales, psicológicos, nutricionales y metabólicos pueden inducir alteraciones en los mecanismos biológicos que mantienen la masa, la distribución y la función normales del tejido adiposo, contribuyendo así a la obesidad. La acumulación de grasa corporal se produce como resultado de un balance energético positivo, en el que la tasa de aparición de macronutrientes supera la de su desaparición. Si bien suele atribuirse a la sobrealimentación y la glotonería, las causas responsables de este desequilibrio energético no están claras. Una vez desarrollada, la adiposidad excesiva puede afectar la estructura y la función de múltiples órganos (es decir, causar enfermedades) y también predispone a las personas a enfermedades y afecciones relacionadas con la obesidad, lo que contribuye a un mayor riesgo de morbilidad, mortalidad y deterioro de la calidad de vida. El aumento global de la prevalencia de la obesidad se debe a factores sociales y ambientales, en particular al fácil acceso a alimentos procesados, con alta densidad energética, muy comercializados, apetecibles y económicos. ^81 Los contaminantes ambientales también podrían contribuir a la obesidad, aunque sus mecanismos aún no se comprenden del todo. ^82,83 A medida que las comunidades se urbanizan y disminuye su actividad física, la ingesta de energía puede superar el gasto energético, lo que contribuye al aumento de la obesidad en la actualidad. Sin embargo, estudios realizados durante la última década han cuestionado el papel del sedentarismo como explicación del aumento de las tasas de obesidad en las sociedades actuales. ⁸⁴ Este estado de balance energético positivo mantenido durante un período prolongado —o sobrecarga energética— impulsa la hipertrofia de los adipocitos y, en menor medida, la hiperplasia, así como el aumento de peso. ^85,86 Si bien la evidencia que respalda la inactividad física como causa de la obesidad es débil, ⁸⁴ existe evidencia clara de que contribuye a los efectos metabólicos adversos asociados con la obesidad.El proceso biológico de almacenamiento de grasa, principalmente en forma de triglicéridos, se conserva evolutivamente para prevenir la inanición. El organismo responde a la pérdida de peso inducida por dietas hipocalóricas mediante un robusto mecanismo de defensa que aumenta el hambre y el deseo de comer, a la vez que disminuye el gasto energético. ^87 Este mecanismo parece estar mediado, en parte, por respuestas hormonales intestinales y reducciones en la leptina, hormona derivada de la grasa, que interactúan con regiones reguladoras del cerebro para establecer un punto de equilibrio de adiposidad corporal. ^87,88 El cerebro defiende con ahínco este peso corporal de equilibrio, independientemente de si dicho punto de equilibrio representa un peso considerado saludable o un exceso de grasa corporal en personas con sobrepeso u obesidad. ^{89}

En un entorno compartido (p. ej., convivencia o residencia en el mismo barrio), existe una considerable variación en el peso corporal: algunas personas desarrollan obesidad severa, mientras que otras mantienen un peso saludable. La evidencia proveniente de estudios con familias, gemelos y niños adoptados muestra que al menos entre el 40 % y el 70 % de la variación en el peso corporal se explica por factores genéticos (heredabilidad). ^90-92

Las interacciones entre la susceptibilidad genética, el ambiente y los factores socioculturales explican una amplia variación en el IMC dentro de las poblaciones y un aumento en el IMC promedio (con una distribución asimétrica positiva) en el contexto de cambios ambientales obesogénicos.Los estudios de asociación de genoma completo han identificado varios cientos de variantes comunes que influyen en la ingesta de alimentos, la tasa metabólica basal y la energía utilizada durante una cantidad fija de ejercicio. ^{92–94} Si bien cada variante tiene un efecto pequeño sobre el IMC, las personas con obesidad tienden a presentar más variantes de susceptibilidad a la obesidad que las personas con un peso saludable o bajo peso (IMC de 18,5 a 24,9 kg/m² ^o <18,5 kg/m² respectivamente, según los criterios históricos). Además, existen variantes genéticas raras que ejercen un mayor efecto sobre el IMC. La carga acumulativa de factores genéticos comunes y raros se puede estimar mediante el cálculo de una puntuación de riesgo poligénico. Se están realizando investigaciones para determinar si dichas puntuaciones podrían ser predictores útiles del riesgo de obesidad o obesidad grave a nivel individual, en lugar de a nivel poblacional.Las mutaciones en genes individuales, regiones cromosómicas y variantes del número de copias pueden causar obesidad grave, lo que apunta a vías biológicas que regulan la ingesta y el gasto energético, así como el peso corporal. Las guías clínicas actuales recomiendan las pruebas genéticas diagnósticas en personas con obesidad grave de inicio en la infancia, ya que los resultados positivos tienen implicaciones para el asesoramiento a las familias y, cada vez más, para el tratamiento. En particular, la alteración de los genes de la vía de la leptina-melanocortina modifica la conducta alimentaria al aumentar el hambre, disminuir la saciedad, activar las señales de recompensa alimentaria e incrementar la preferencia por las grasas dietéticas. Estos hallazgos demuestran que la alimentación es tanto una conducta innata (predeterminada) como aprendida. ^{3 }

Fisiopatología distintiva de la obesidad

Cuando la tasa de aparición de sustratos metabólicos supera la capacidad de almacenamiento de triglicéridos en el tejido adiposo, las moléculas de grasa se almacenan en células, tejidos y órganos metabólicamente activos (incluidos el músculo esquelético, el corazón, el hígado, el riñón, el páncreas, el cerebro y el tracto intestinal), lo que desencadena una adaptación local a un entorno rico en lípidos. Por lo tanto, la fisiopatología de la obesidad no solo implica un aumento de la grasa corporal total, con distribución preferencial en el compartimento intraabdominal en presencia de resistencia a la insulina, sino también la acumulación ectópica de lípidos en tejidos no adiposos, especialmente en el hígado, el músculo esquelético y el páncreas. ^95

Expansión excesiva del tejido adiposo

La expansión del tejido adiposo para almacenar grasa es un proceso evolutivamente conservado, diseñado para mantener una reserva de sustrato disponible en forma de triglicéridos para su uso durante períodos de alta demanda energética. Los triglicéridos endógenos también se forman de novo en el tejido adiposo a partir de precursores biosintéticos.El almacenamiento de energía en exceso en los adipocitos se asocia con isquemia e hipoxia, apoptosis, fibrosis y una disminución de la densidad capilar. En consecuencia, se produce una afluencia de monocitos que se depositan en el estroma del tejido adiposo, causando inflamación. Tanto los macrófagos como los adipocitos secretan citocinas proinflamatorias como el TNFα, la interleucina (IL)-6 y la IL-1β. Además, se observan alteraciones en la secreción de adipocinas, incluyendo una disminución en la síntesis y liberación de la adiponectina, hormona sensibilizadora a la insulina. ^59 La inflamación y la disfunción hormonal del tejido adiposo exacerban la resistencia a la insulina en la mayoría de las personas con obesidad, aunque no en todas. ^95La fisiopatología de la acumulación excesiva de tejido adiposo también implica interacciones complejas entre diversas regiones cerebrales, incluidas las áreas subcorticales. Estas áreas subcorticales desempeñan un papel crucial en la regulación de la masa adipocitaria deseada. Si la masa adipocitaria de un individuo se encuentra por debajo o por encima del nivel deseado, el comportamiento apetitivo, el hambre, la saciedad y el gasto energético pueden alterarse para restablecer el equilibrio. Las regiones cerebrales que se identifican con mayor frecuencia como objetivos de tratamiento son las mismas que se han asociado con la alteración de la masa adipocitaria deseada cuando se ven afectadas por alguna enfermedad, y por lo tanto, están relacionadas con el desarrollo y el mantenimiento de la obesidad.Cuando una persona no se encuentra en un peso corporal homeostático, las alteraciones del equilibrio energético se manifiestan como una desregulación del apetito, el hambre, la saciedad y el gasto energético. Una mejor comprensión de las formas monogénicas de obesidad, como la deficiencia de leptina y las mutaciones en la vía de la melanocortina, y de las formas sindrómicas (p. ej., el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Bardet-Biedl) ha ampliado nuestro conocimiento sobre la obesidad común. Estos avances están abriendo el camino a tratamientos específicos y dirigidos. El desarrollo de estudios de asociación de genoma completo contribuirá sin duda a descifrar la complejidad de la obesidad común en los casos más frecuentes de polimorfismos, probablemente resaltando la importancia de los genes expresados en el cerebro. Además de los factores genéticos, la influencia de la epigenética aumenta la complejidad de la obesidad.El sistema nervioso central (SNC) es crucial para el control de la ingesta de alimentos, el almacenamiento de energía y el metabolismo. En las siguientes subsecciones, analizamos brevemente las regiones cerebrales más reconocidas involucradas en la fisiopatología de la obesidad. Existe consenso entre los científicos especializados en obesidad en que múltiples regiones cerebrales, distribuidas espacialmente, interactúan anatómica y funcionalmente para regular el peso corporal. Las regiones subcorticales interactúan con áreas corticales superiores y señales hormonales (p. ej., leptina y hormonas intestinales como el GLP-1) para regular la masa de adipocitos. La desregulación de estos circuitos neuronales puede provocar un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético, lo que promueve la acumulación descontrolada de grasa, el aumento de peso y el desarrollo de obesidad. ^93 Comprender las complejidades del papel del cerebro en la fisiopatología de la obesidad puede contribuir al desarrollo de futuras intervenciones específicas para la prevención y el tratamiento de la obesidad.

Hipotálamo

El hipotálamo es una región subcortical crucial del cerebro que actúa como centro de control clave para la regulación de la masa adipocitaria. ^93 Contiene grupos especializados de neuronas, incluido el núcleo arcuato, que alberga dos poblaciones neuronales distintas: neuronas orexigénicas (estimulantes del apetito) que producen el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con agouti (AgRP), y neuronas anorexigénicas (supresoras del apetito) que producen proopiomelanocortina (POMC) y el transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART). Cuando la masa adipocitaria se encuentra por debajo del nivel fisiológicamente deseado, suele producirse una disfunción de estos circuitos hipotalámicos. El aumento de los niveles de NPY y AgRP promueve la sobrealimentación y la disminución del gasto energético, mientras que la disminución de la expresión de POMC y CART resulta en una menor saciedad y un aumento de la ingesta de alimentos. Esta desregulación promueve el aumento de peso hasta que se alcanza la masa adipocitaria fisiológicamente estable. ^{93 }

Núcleo del tracto solitario (NTS)

Ubicadas en el rombencéfalo, estas neuronas reciben información sensorial vagal que informa al cerebro de la presencia de alimento ingerido en el tracto gastrointestinal. Las neuronas del NTS expresan de forma exclusiva el gen del proglucagón para la expresión de GLP-1 y transmiten este péptido a múltiples regiones del cerebro que expresan el receptor de GLP-1. Las neuronas del NTS expresan receptores para diversos péptidos de la saciedad, como la leptina, la melanocortina y el GLP-1, y son fundamentales para el control de la saciedad. ⁹³

Núcleo accumbens (NAc)

El núcleo accumbens (NAc) es una estructura subcortical asociada al sistema de recompensa cerebral, que desempeña un papel en el refuerzo de conductas relacionadas con la ingesta de alimentos. En la obesidad, pueden producirse alteraciones en la señalización de dopamina dentro del NAc, lo que conlleva una modificación en el procesamiento de la recompensa y un mayor deseo por alimentos muy apetecibles y calóricos. Por lo tanto, si la masa adipocítica del cuerpo se encuentra por debajo del nivel fisiológico deseado, el NAc puede contribuir a que una persona prefiera alimentos calóricos, o incluso a que alimentos antes menos apetecibles resulten deseables. ^93

Área tegmental ventral (ATV)

El área tegmental ventral (ATV) participa en el sistema de recompensa cerebral y responde a las características sensoriales de la dieta que producen placer y pueden inducir la sobrealimentación. Contiene neuronas dopaminérgicas que se proyectan al núcleo accumbens (NAc) y otras regiones cerebrales, incluida la corteza prefrontal. En la obesidad, puede haber una desregulación en la señalización dopaminérgica de la ATV, lo que contribuye al refuerzo de las conductas de sobrealimentación. ^93

Amígdala

La amígdala participa en el procesamiento de las emociones, incluidas las relacionadas con la comida. En personas con obesidad, la respuesta de la amígdala a los estímulos alimentarios puede estar alterada, lo que conlleva un aumento del impulso emocional de comer, incluso en ausencia de hambre fisiológica percibida. Cuando se aplican tratamientos eficaces contra la obesidad, los pacientes suelen informar de una reducción en la ingesta emocional de alimentos. ^{93 }

Hipocampo

El hipocampo está asociado con la memoria y el aprendizaje espacial. Si un paciente padece obesidad, esto puede alterar el hipocampo, afectando la memoria relacionada con la alimentación y los procesos cognitivos, lo que podría influir en los comportamientos alimentarios. ⁹³

corteza prefrontal

Región cerebral ampliamente considerada asociada e importante para el control ejecutivo. Esta región es crucial para el control inhibitorio cognitivo de la ingesta de alimentos. ⁹³

acumulación ectópica de lípidos

Diversos órganos pueden acumular un exceso de lípidos tanto en el espacio intersticial como intracelular en respuesta a una sobrecarga energética prolongada. El hígado y el músculo esquelético son los principales sitios de acumulación ectópica de lípidos. Un aumento de los lípidos ectópicos puede observarse pocas horas después de superarse la tasa de incorporación del tejido adiposo, y puede disminuir con relativa rapidez en condiciones hipocalóricas. Los lípidos ectópicos suelen asociarse con la aparición y progresión tanto de la resistencia a la insulina como de la inflamación. Es importante destacar que los factores genéticos que ayudan a determinar la distribución de la grasa son en gran medida distintos de los que afectan la adiposidad general, estimada mediante el IMC. ^{78,94 }

Resistencia a la insulina

La obesidad no es ni suficiente ni necesaria para el desarrollo de resistencia a la insulina ni para la progresión de la enfermedad cardiometabólica. Las personas delgadas pueden presentar resistencia a la insulina y, a la inversa, las personas con obesidad pueden ser sensibles a la insulina sin un mayor riesgo de desarrollar diabetes o enfermedad cardiovascular en el futuro. ⁹^6 Sin embargo, la gran mayoría de las personas con obesidad sufren diversos grados de resistencia a la insulina. El desarrollo de un exceso de adiposidad exacerba la resistencia a la insulina en individuos predispuestos a los efectos adversos de la obesidad sobre la sensibilidad a la insulina y la enfermedad cardiometabólica. En una persona con resistencia a la insulina, los efectos pueden ser subclínicos durante gran parte de su vida, pero con el tiempo dan lugar a manifestaciones clínicas como prediabetes, dislipidemia, hipertensión, síndrome metabólico y esteatosis hepática, lo que contribuye al desarrollo de diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (EHEAM). Las personas afectadas suelen presentar tejido adiposo inflamado y disfuncional, acumulación de grasa ectópica, estrés hemodinámico y disfunción endotelial. La resistencia a la insulina en el tejido adiposo promueve una mayor lipólisis y liberación de ácidos grasos libres. La acumulación de ácidos grasos libres en los hepatocitos causa resistencia a la insulina hepática, esteatosis hepática y un aumento de la gluconeogénesis y la producción hepática de glucosa, lo que contribuye a un incremento de la glucemia en ayunas. El exceso de acumulación de ácidos grasos libres en el músculo esquelético también contribuye a la resistencia a la insulina localizada, con un predominio de la oxidación de ácidos grasos libres y una disminución del metabolismo de la glucosa, lo que contribuye a una intolerancia sistémica a la glucosa. Inicialmente, como mecanismo compensatorio, las células β pancreáticas secretan una mayor cantidad de insulina (es decir, hiperinsulinemia). Las personas con predisposición a la glucotoxicidad y la lipotoxicidad de las células β experimentan una disminución gradual de la secreción de insulina, que resulta insuficiente para el metabolismo normal de la glucosa, las proteínas y los lípidos. ^97 Estos pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta. ^97 Sin embargo, la hiperinsulinemia puede contribuir a ciertas complicaciones de la obesidad o enfermedades relacionadas, incluidos trastornos hormonales relacionados con las hormonas sexuales y el cáncer (es decir, el efecto mitogénico de la insulina). ^98,99

Inflamación y microbiota intestinal

La composición y la funcionalidad de la microbiota intestinal se ven alteradas en la obesidad, con un predominio de Proteobacterias y Firmicutes. ^100 El aumento de la permeabilidad intestinal a productos bacterianos como el lipopolisacárido (un potente estímulo inflamatorio) también es más frecuente en personas con obesidad. ^100 En todas estas circunstancias, el estímulo inflamatorio es constante, lo que resulta en el reclutamiento y la activación crónicos de leucocitos mononucleares para restaurar la función tisular y contener el daño. El exceso de nutrientes también puede mediar la inflamación celular de forma autónoma mediante la activación de bucles transcripcionales como IKKβ-NFκB. ^95 En consecuencia, la obesidad funciona como un estado de inflamación crónica que se origina en el tejido adiposo, pero que también se presenta a nivel sistémico.

Manifestaciones clínicas de disfunción orgánica directamente causada por la obesidad en adultos

La obesidad puede causar disfunción orgánica directamente a través de diversos mecanismos fisiopatológicos, incluyendo el efecto físico del aumento de la masa de tejido adiposo, la presencia de grasa ectópica en tejidos y órganos, efectos metabólicos, mecanismos inflamatorios y consecuencias psicológicas ( figura 3 ). El desarrollo de disfunción orgánica y complicaciones de la obesidad, ya sean cardiometabólicas o biomecánicas, puede surgir en diferentes niveles de adiposidad en distintos individuos. Además, la gravedad de los síntomas y las complicaciones varía entre individuos con un mismo IMC, y no todas las personas son susceptibles a los mismos síntomas y complicaciones. Al igual que con otros procesos de enfermedades crónicas, la presencia y la gravedad de diversas complicaciones están determinadas por subconjuntos de genes, tanto superpuestos como independientes; aquellos que causan el exceso de adiposidad en sí, junto con interacciones que involucran distintos determinantes ambientales y conductuales bajo la influencia de dicho exceso. ^98 El contexto sociocultural de la obesidad también es importante y puede actuar como un modificador de estos procesos patológicos. Estas predisposiciones a la disfunción orgánica y las complicaciones son fundamentales para la fisiopatología y la historia natural de la obesidad clínica.En esta sección revisamos las principales manifestaciones clínicas de la obesidad, describiendo cómo el exceso de adiposidad afecta a los órganos, tejidos y sistemas corporales principales, causando problemas de salud. Estas manifestaciones clínicas son responsables de la morbilidad, la mortalidad y el deterioro de la calidad de vida en las personas con obesidad.

Musculoesquelético

La osteoartritis, que afecta especialmente a las grandes articulaciones que soportan peso, como las caderas y las rodillas, se desarrolla como consecuencia directa del aumento de peso corporal sobre estas articulaciones. Los factores metabólicos e inflamatorios relacionados con el peso contribuyen a la carga mecánica directa. La osteoartritis agravada por el exceso de peso corporal se asocia con molestias y dolor, restringiendo la movilidad, lo que a su vez contribuye a un mayor aumento de peso. Puede producirse una disminución en las actividades de la vida diaria debido a las restricciones de movimiento y al debilitamiento del músculo esquelético, lo que conduce a la sarcopenia relacionada con la obesidad. ^101

Vías respiratorias superiores

La obstrucción de las vías respiratorias superiores causada directamente por la obesidad produce trastornos respiratorios del sueño, que se presentan en un espectro que va desde los ronquidos con aumento de la resistencia de las vías respiratorias superiores hasta la apnea obstructiva del sueño y el síndrome de hipoventilación por obesidad. ^102 El aumento de la masa grasa, especialmente en el cuello, afecta directamente la función de las vías respiratorias, lo que provoca episodios de apnea recurrentes durante el sueño. Estos episodios pueden agravarse por la disminución de la distensibilidad pulmonar de la pared torácica, que incrementa el trabajo respiratorio. La hipoxia recurrente y la consiguiente activación del sistema nervioso simpático y otras respuestas al estrés pueden contribuir a mayores tasas de hipertensión, síndrome metabólico y diabetes tipo 2 en personas con obesidad y trastornos respiratorios del sueño. ^102

Respiratorio

Los efectos físicos del aumento de la adiposidad intraabdominal y central sobre la distensibilidad diafragmática y la función pulmonar también pueden contribuir a la disnea, especialmente durante períodos de mayor demanda de oxígeno, como la actividad física, o durante una infección respiratoria (incluida la COVID-19). Las sibilancias pueden presentarse como un síntoma aislado o exacerbar enfermedades respiratorias preexistentes como el asma y la EPOC. ¹⁰³

Linfático

El linfedema de las extremidades inferiores se asocia fuertemente con la obesidad severa, particularmente en mujeres, y se desarrolla debido a la compresión mecánica de los vasos linfáticos y la disminución del drenaje, con sensación de dolor, tirantez o ambas, lo que resulta en una disminución del rango de movimiento. El linfedema también puede provocar infecciones graves, úlceras, morbilidad psicosocial y transformación maligna. ^{104,105} El lipedema es un trastorno doloroso caracterizado por la acumulación simétrica de tejido adiposo subcutáneo en las piernas, que se presenta casi exclusivamente en mujeres. El mecanismo del lipedema no se comprende del todo, pero las vías inflamatorias podrían influir en la progresión de la enfermedad. En su fase avanzada, el lipedema puede ir acompañado de linfedema. ^106

Cardiovascular

La relación entre la obesidad y la enfermedad cardiovascular no se comprende del todo debido a la presencia de múltiples factores de riesgo que se superponen. Sin embargo, existe un consenso creciente —basado en estudios epidemiológicos, genéticos (estudios de aleatorización mendeliana) ^107 y fisiopatológicos— de que la exposición acumulada al exceso de peso puede, a lo largo de muchos años, provocar enfermedad cardiovascular aterosclerótica (es decir, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica) a través de los factores de riesgo causales establecidos de hipertensión, dislipidemia y diabetes. ^8,109 No obstante, la evidencia epidemiológica, genética y de ensayos clínicos respalda una relación más fuerte entre la obesidad y la insuficiencia cardíaca incidente que con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La evidencia de los últimos años muestra mejoras relativamente rápidas y significativas en los principales síntomas de la insuficiencia cardíaca con la pérdida de peso inducida por fármacos y cambios en el estilo de vida en personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. ^La obesidad probablemente acelera la insuficiencia cardíaca a través de sus efectos en las vías hemodinámicas, metabólicas, celulares, inflamatorias y mecánicas, ^pero la contribución relativa de cada vía no está bien establecida. Los estudios epidemiológicos sugieren que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales explican la mayor parte de la asociación entre el IMC y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, pero solo la mitad de la asociación del IMC con la incidencia de insuficiencia cardíaca.

^La obesidad también está causalmente asociada con la fibrilación auricular, con evidencia preliminar de una reducción en la incidencia de fibrilación auricular tras una pérdida de peso significativa (p. ej., >10 % de la masa corporal total). ^La obesidad aumenta el riesgo de tromboembolismo, lo cual también se ha confirmado genéticamente. Este aumento del riesgo probablemente se ^deba tanto a efectos mecánicos que influyen en el flujo sanguíneo en las extremidades inferiores como al aumento de las concentraciones circulantes de factores protrombóticos, algunos de los cuales son secretados por el aumento del tejido adiposo visceral.

Metabólico

La hiperglucemia resulta de mecanismos complejos que incluyen el desarrollo de resistencia a la insulina, combinado con una disfunción relativa de las células β. Los niveles elevados de adiposidad empeoran la resistencia a la insulina, aumentando la demanda de las células β, particularmente cuando la grasa se deposita ectópicamente en el hígado y el músculo. Evidencia reciente respalda la idea de que la deposición de grasa ectópica dentro de los islotes pancreáticos, posiblemente dentro de las propias células β, contribuye al deterioro progresivo de la función de las células β (que es reversible con la pérdida de peso)

^115 en individuos genéticamente susceptibles.

^{116–118}La dislipidemia asociada a la obesidad o al tejido adiposo ectópico se caracteriza por: quilomicronemia posprandial excesiva y prolongada; altas concentraciones de triglicéridos plasmáticos y partículas VLDL grandes; baja concentración de colesterol HDL; y mayor concentración de partículas LDL pequeñas y densas (y, por lo tanto, mayor número de partículas patógenas que contienen apolipoproteína B), no necesariamente acompañada de un aumento del colesterol LDL.

^{119} El aumento en la concentración de moléculas VLDL grandes circulantes que contienen triglicéridos, observado en la obesidad, se debe a una mayor producción hepática impulsada por un mayor flujo de ácidos grasos hacia el hígado (a menudo relacionado con un exceso de grasa hepática) y una menor eliminación debido a la disminución de la lipoproteína lipasa. En consonancia con estas interacciones, muchas personas con obesidad presentan triglicéridos elevados, un indicador indirecto de exceso de grasa hepática, y con frecuencia, colesterol HDL reducido y concentraciones elevadas de glucosa en sangre y HbA1c ^20

Reproductivo

Tanto hombres como mujeres pueden presentar disfunción gonadal como resultado de adaptaciones hormonales complejas a la obesidad. La obesidad puede ser causa de infertilidad. ^{98,121,122} En las mujeres, la disfunción hormonal del tejido adiposo y la hiperinsulinemia (que puede actuar como gonadotropina) derivada de la resistencia a la insulina constituyen los principales vínculos con el desarrollo de hiperandrogenismo funcional o síndrome de ovario poliquístico. 98 Los síntomas clínicos de estos trastornos incluyen alteraciones menstruales (debido a la alteración de la ovulación), hirsutismo, acné e infertilidad. ^{ 98} En los hombres, la obesidad es causa de hipogonadismo hipogonadotrópico, que provoca alteraciones en la espermatogénesis y disfunción eréctil. ^{121-123} El hipogonadismo puede tener efectos adversos en la proporción de masa magra o masa grasa, lo que agrava la obesidad preexistente. ^{121,122}

Hígado

La acumulación de grasa ectópica en el hígado en individuos susceptibles puede conducir al desarrollo de esteatosis hepática asociada a la edad (EHAE). ^124 Una vez que la EHAE progresa de la esteatosis a la esteatohepatitis con fibrosis, existe un riesgo sustancial de cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. ^{124,125} La presencia de EHAE también se asocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (y está presente en aproximadamente el 70 % de las personas con diabetes tipo 2) y enfermedad cardiovascular. ^125 La fibrosis se considera un paso patogénico crucial y un predictor de la progresión hacia la cirrosis; por lo tanto, tiene gran relevancia clínica.

Renal y urinario

El desarrollo de la glomerulopatía asociada a la obesidad es un fenómeno bien conocido que puede conducir a una enfermedad renal terminal. Su causa es compleja y parece estar relacionada con procesos metabólicos u hormonales (es decir, aumento de la actividad simpática, activación del sistema renina-angiotensina y resistencia a la insulina), hemodinámicos e inflamatorios que se desarrollan como consecuencia del aumento de la masa grasa. ^{126 }

La incontinencia urinaria es frecuente en mujeres con obesidad y se desarrolla debido a la elevada presión intraabdominal combinada con disfunción del suelo pélvico. ^127

Los hombres con obesidad presentan tasas elevadas de disfunción eréctil y síntomas del tracto urinario inferior. ^{123}

SNC

La hipertensión intracraneal idiopática, que suele manifestarse con cefaleas progresivas e intensas, pérdida de visión por papiledema o ambas, es una consecuencia menos frecuente pero grave de la obesidad. ^128 La hipertensión idiopática suele presentarse en mujeres jóvenes en edad reproductiva y tiene una fuerte asociación con la obesidad. El diagnóstico se basa en las características clínicas, la exclusión de otras causas mediante resonancia magnética y la evidencia de aumento de la presión intracraneal durante la punción lumbar. ^128 La obesidad también puede contribuir al desarrollo de neuropatía periférica, independientemente del estado glucémico. ^{129,130}

Efecto de la obesidad en las actividades diarias

La obesidad suele generar discapacidad, lo que restringe las actividades cotidianas, incluyendo aspectos de su manejo, como la actividad física, la preparación de comidas y el acceso a la atención médica. ^131 Las restricciones físicas pueden limitar la movilidad, el equilibrio y la amplitud de movimiento, lo que dificulta las actividades de autocuidado, como la higiene personal, el baño, el uso del inodoro, el vestirse y el cuidado de la piel y los pies. El riesgo de caídas con lesiones es mayor, debido a la escasa movilidad y la inestabilidad postural, especialmente en personas con obesidad de clase 2 o 3. La distribución de la grasa no parece influir en la función de las extremidades inferiores, pero las lesiones por caídas son más frecuentes en hombres mayores con obesidad que en hombres mayores sin obesidad. ^132 La neuropatía periférica y el dolor crónico están relacionados con la obesidad clínica y pueden contribuir al deterioro funcional. ^132

Efecto clínico más amplio de la obesidad en adultos (debido a enfermedades o afecciones relacionadas con la obesidad)

Obesidad y cáncer

El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. La obesidad se asocia con un mayor riesgo de padecer 13 tipos de cáncer, que representan más del 40 % de los diagnósticos anuales. ^{99,133,134} La obesidad aumenta el riesgo de cáncer al estimular las vías de señalización anabólicas, alterar la regulación hormonal, incrementar la inflamación, inducir daño en el ADN y deteriorar los mecanismos de reparación del ADN, aunque los mecanismos de acción específicos aún no se comprenden del todo. ^133 El diagnóstico de algunos cánceres puede retrasarse debido a la obesidad, ya que afecta la calidad de las imágenes y algunas pruebas de biomarcadores. La obesidad se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer debido a la alteración del metabolismo de los fármacos, la resistencia a la quimioterapia, la carcinogénesis acelerada o una combinación de estos factores. ^134

Salud mental, incluyendo trastornos alimentarios

Un factor importante que contribuye a la obesidad es el estrés psicológico, que puede provocar trastornos de la alimentación. ^134 El estrés psicológico no solo modifica la cantidad de alimentos ingeridos, sino que también altera los hábitos alimenticios, alejándolos de las dietas recomendadas y favoreciendo el consumo de alimentos más dulces y grasos. Estas conductas dan lugar a una ingesta calórica excesiva, en parte inconsciente. Existe una fuerte relación entre los trastornos de la alimentación y la falta de ejercicio, lo que puede exacerbar los niveles de estrés y, a su vez, aumentar la ingesta de alimentos. La obesidad y la depresión presentan una relación bidireccional con una prevalencia creciente y comparten diversas vías patogénicas potenciales. Estas vías incluyen el riesgo genético, el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, la activación neuroinflamatoria y la interacción entre la regulación homeostática neurohormonal de la ingesta de alimentos (p. ej., el apetito o la ansiedad por comer) y los circuitos centrales que controlan el estado de ánimo (p. ej., el sistema de recompensa). Asimismo, está bien documentado que el trauma del desarrollo y la adversidad infantil se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar obesidad en la edad adulta. ^{135,136} Las afecciones relacionadas con la obesidad (como los trastornos del sueño, los trastornos de la conducta alimentaria, la discapacidad, el estigma del peso, la baja autoestima y el deterioro psicosocial) deterioran la calidad de vida en ambas afecciones. La relación entre la obesidad y la ansiedad no está clara, ya que se han descrito relaciones positivas, negativas y nulas. ^{137-139}Si bien esta Comisión reconoce que la obesidad facilita el desarrollo de varios trastornos mentales, los mecanismos que subyacen a dichas asociaciones son complejos y no se comprenden del todo. En este contexto, no hubo consenso en que los trastornos mentales puedan ser causados directamente por la obesidad, independientemente de otros factores causales. Por lo tanto, no cumplen los principios de los criterios diagnósticos de obesidad clínica. Sin embargo, en las personas con obesidad, los trastornos mentales deben considerarse enfermedades o trastornos relacionados con la obesidad.Lamentablemente, muchos medicamentos utilizados para tratar trastornos mentales favorecen el aumento de peso, lo que agrava la obesidad. Los profesionales sanitarios deben informar a los pacientes sobre estos riesgos al considerar dichos fármacos.Los trastornos de la alimentación son frecuentes entre las personas con obesidad, especialmente el trastorno por atracón y el síndrome de alimentación nocturna. ^140 La relación entre estos trastornos y la obesidad podría ser bidireccional, ya que estos síndromes podrían ser tanto causas como consecuencias de la obesidad.

Alteraciones de otros dominios cognitivos en la obesidad

Las funciones ejecutivas son cruciales para mantener los objetivos a largo plazo en la vida cotidiana. Los efectos perjudiciales del exceso de peso en las funciones ejecutivas determinan la capacidad de las personas para romper con conductas arraigadas, como los malos hábitos alimenticios y de ejercicio físico propios de la obesidad.

Piel

La obesidad compromete la integridad de la piel. La mayoría de los problemas se localizan en zonas de contacto piel con piel, como debajo de los senos, en las axilas, la ingle, los muslos y el abdomen inferior. El roce constante y la humedad excesiva dañan la piel, provocando inflamación y erupciones (p. ej., intertrigo), lo que predispone a la piel a infecciones fúngicas y bacterianas. Los problemas se agravan por la dificultad para acceder a las zonas de riesgo y limpiarlas, y por la inmovilidad de la piel gruesa (es decir, los pliegues cutáneos secundarios, cuyo peso es proporcional al peso corporal) en las zonas de contacto donde pueden producirse lesiones por presión. La insuficiencia venosa de las extremidades inferiores, el linfedema y el lipedema también comprometen la integridad de la piel, aumentando el riesgo de celulitis. El exceso de adiposidad intensifica muchos trastornos inflamatorios comunes de la piel a través de vías metabólicas e inflamatorias generadas por los adipocitos.

^143En conjunto, estas condiciones físicas tienen un efecto sobre el bienestar psicosocial y socioeconómico.

Estigma de la obesidad

El estigma, los prejuicios y la discriminación por peso son problemas globales generalizados que pueden afectar la vida de las personas con obesidad. Entre el 19 % y el 42 % de los adultos con un IMC elevado, especialmente las mujeres, reportan discriminación por peso.

^11 Existe una mayor prevalencia (40-50 %) del estigma internalizado (es decir, autoinfligido) por peso, sobre todo entre las personas que intentan bajar de peso. Los medios de comunicación son una fuente constante de prejuicios por peso a través de imágenes y relatos que presentan la obesidad como un problema de falta de responsabilidad personal. Las intervenciones para la obesidad, como la farmacoterapia y la cirugía metabólica o bariátrica, también pueden ser objeto de estigmatización, lo que limita su uso.

^143 Los profesionales de la salud son una fuente común de prejuicios por peso, lo que puede provocar que las personas eviten o retrasen la búsqueda de asesoramiento. Los prejuicios por peso en la sociedad en general y entre los profesionales de la salud pueden dificultar el acceso a terapias basadas en la evidencia.

^144El estigma del peso afecta negativamente la salud mental y física, más allá de la obesidad en sí misma, a través del estigma internalizado, el estrés, el aislamiento social, la baja autoestima, la ansiedad, la depresión y el abuso de sustancias. Paradójicamente, el estigma del peso puede exacerbar los trastornos alimentarios, los atracones, la sobrealimentación emocional, la elección de dietas poco saludables, la evitación de la actividad física y el fomento del sedentarismo. La discriminación por peso puede provocar un mayor aumento de peso, riesgo cardiometabólico, complicaciones relacionadas con la obesidad y mayor mortalidad.

¹¹ Entre los subgrupos más vulnerables al estigma se encuentran los jóvenes con obesidad, las personas que buscan cirugía bariátrica o metabólica y los pacientes con enfermedades psiquiátricas. Por lo tanto, el estigma del peso puede contribuir psicosocialmente a las conductas obesogénicas.

^145 A los efectos adversos del estigma del peso se suma el sesgo internalizado sobre el peso, que puede afectar negativamente las interacciones con los servicios de salud y el acceso a la atención médica.

^146 Se necesita un cambio social para abordar estos efectos adversos del estigma en la salud y la atención de las personas que viven con obesidad.

Obesidad en niños y adolescentes

La obesidad infantil y adolescente se ha convertido en una importante carga sanitaria, social y económica a nivel mundial. ^147 Entre los niños y adolescentes de 5 a 19 años, la prevalencia del sobrepeso y la obesidad ha aumentado considerablemente, pasando de tan solo un 4 % en 1975 a más del 18 % en 2016. En este grupo de edad, la prevalencia mundial de la obesidad aumentó del 1 % en 1975 al 7 % (6 % en niñas y 8 % en niños) en 2016, afectando a más de 124 millones de niños y adolescentes. La obesidad puede desarrollarse a edades tempranas: en 2019, se estimaba que 38,2 millones de niños menores de 5 años tenían sobrepeso u obesidad.Cada vez hay más evidencia de que la obesidad infantil y adolescente sienta las bases para otras enfermedades no transmisibles, como la diabetes tipo 2, la cardiopatía coronaria, la hipertensión, el accidente cerebrovascular, ciertos tipos de cáncer y las enfermedades pulmonares o renales, que se encuentran entre las principales causas de muerte y discapacidad. Cuanto mayor es el IMC infantil, ^148 mayor es el riesgo de desarrollar enfermedades no transmisibles relacionadas con la obesidad en la edad adulta. ^{149,150} Desde 2021, una investigación realizada en un gran sistema de atención médica pediátrica de EE. UU. informó que los niños y adolescentes con obesidad tenían entre un 22 % y un 104 % más de probabilidades de recibir un diagnóstico primario de dos o más enfermedades relacionadas con la obesidad, según la gravedad de la obesidad, en comparación con las personas clasificadas sin obesidad. ^151Al igual que en los adultos, la obesidad infantil puede causar disfunción orgánica directamente a través de diversos mecanismos fisiopatológicos, que abarcan desde los efectos físicos del aumento de la masa de tejido adiposo (p. ej., apnea obstructiva del sueño, genu valgo o pie plano), la presencia de grasa ectópica en tejidos y órganos, efectos metabólicos y mecanismos inflamatorios, hasta efectos psicológicos. La presencia y la gravedad de la disfunción orgánica relacionada con la obesidad varían entre niños y adolescentes, y no todas las personas son susceptibles a las mismas complicaciones. Es común observar durante la infancia solo signos preclínicos de disfunción orgánica, lo cual probablemente se deba a la etapa temprana de la enfermedad, una menor exposición a factores estresantes relacionados con la obesidad y una mayor capacidad de reparación y compensación.El diagnóstico y tratamiento precoces de la obesidad infantil y adolescente son esenciales, ya que es probable que desarrollen enfermedades o trastornos a corto o medio plazo y que continúen padeciendo obesidad en la edad adulta, lo que aumenta el riesgo de desarrollar obesidad clínica y otras enfermedades no transmisibles. Aproximadamente la mitad de los niños con obesidad la padecerán durante toda su vida, con importantes repercusiones en la morbilidad adulta. Un estudio de 2018 demostró que la remisión del sobrepeso al final de la adolescencia puede reducir el riesgo de diabetes tipo 2. ^152 Por lo tanto, la obesidad infantil y adolescente debe ser una prioridad para los sistemas de salud, con el fin de prevenir las enfermedades no transmisibles y reducir la carga que supone la obesidad para las personas, las sociedades y las economías.

Manifestaciones clínicas de disfunción orgánica directamente causada por la obesidad en niños y adolescentes

Esta sección revisa las principales manifestaciones de la obesidad clínica en niños y adolescentes, describiendo cómo el exceso de adiposidad afecta a los órganos, tejidos y sistemas corporales principales, causando problemas de salud. Al igual que en los adultos, la obesidad también puede facilitar el desarrollo de enfermedades o trastornos relacionados con ella, que aumentan el riesgo de morbilidad, mortalidad y deterioro de la calidad de vida durante la infancia y la edad adulta si no se trata.

Musculoesquelético

La mala alineación de las piernas y la postura, con la consiguiente alteración de la función física, se asocian frecuentemente con la obesidad en niños y adolescentes. ^153 Un metaanálisis de 2021 mostró que, en comparación con sus pares sin obesidad, los niños y adolescentes con obesidad tienen 1,4 veces más riesgo de presentar hiperlordosis lumbar, 5,9 veces más riesgo de genu valgo, 1,5 veces más riesgo de pie plano y 1,7 veces más riesgo de presentar cualquier tipo de alteración postural. ^153 Las malalineaciones pueden contribuir al dolor recurrente o crónico, tropiezos y caídas. Los niños con obesidad podrían presentar un aumento del valgo de rodilla durante la adolescencia, lo que agravaría aún más los problemas de alineación.La obesidad también se asocia fuertemente con la epifisiolisis femoral proximal, ^154 especialmente en niños. El dolor de cadera es el síntoma más frecuente, seguido de la cojera, y el signo clínico más común es la limitación de la rotación interna medial. La obesidad infantil también se asocia con un mayor riesgo de fracturas. La obesidad a los 4 años se asocia con un 70 % y un 20 % más de riesgo de fracturas en las extremidades inferiores y superiores, respectivamente, durante la infancia. Una revisión sistemática de 2014 mostró que los niños con sobrepeso u obesidad tienen un 26 % más de riesgo de padecer dolor musculoesquelético ^155 y están más predispuestos a desarrollar osteoartritis en la edad adulta, en comparación con los niños con peso normal. ^{156}

Vías respiratorias superiores

Al igual que en los adultos, existen evidencias en niños y adolescentes de obstrucción de las vías respiratorias superiores causada directamente por la obesidad, lo que conlleva el desarrollo de trastornos respiratorios del sueño, especialmente el síndrome de apnea obstructiva del sueño. ^157 El síndrome de apnea del sueño abarca un espectro que va desde los ronquidos hasta la obstrucción recurrente parcial (hipopneas) o completa (apneas) de las vías respiratorias superiores. La hipoxia recurrente, con la consiguiente activación del sistema nervioso simpático y otras respuestas al estrés, podría contribuir a un mayor riesgo de disfunción endotelial e hipertensión sistémica durante la infancia y la edad adulta. ^158

Respiratorio

En los adultos, los efectos físicos del aumento de la adiposidad intraabdominal y central sobre la distensibilidad diafragmática y la función pulmonar pueden contribuir a la disnea, especialmente durante la actividad física o una infección respiratoria. En niños y adolescentes, el asma y la obesidad pueden coexistir debido a factores patogénicos comunes, como factores ambientales (p. ej., contaminantes atmosféricos, tabaquismo, dieta y niveles bajos de vitamina D), factores genéticos, el crecimiento pulmonar, la microbiota, el estrés oxidativo y componentes inmunológicos. ^{159 }

Medicina cardiovascular de precisión: un cambio de paradigma en la innovación

Masanori Aikawa^1,2,3*†Abhijeet R. Sonawane^1,2†Sarvesh Chelvanambi^1†Takaharu Asano¹Arda Halu³Joan T. Matamalas¹Sasha A. Singh¹Shizuka Uchida⁴Elena Aikawa^1,2Alex Arenas⁵Jean-Luc Balligand⁶Chiara Giannarelli⁷Calum A. MacRae⁸

Abstract

A pesar del desarrollo de fármacos potentes para los factores de riesgo modificables y los avances en la investigación biomédica mecanicista, las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, lo que evidencia la necesidad de terapias nuevas y más eficaces. Un desafío fundamental reside en la heterogeneidad a múltiples niveles que caracteriza a las ECV: desde sus complejos mecanismos patobiológicos a nivel molecular y celular, hasta sus manifestaciones clínicas y respuestas terapéuticas a nivel individual y poblacional. Esta variabilidad surge de las características genómicas y exposómicas únicas de cada individuo, lo que subraya la necesidad de enfoques de precisión. Otros desafíos clave incluyen los largos tiempos de desarrollo, los altos costos y las bajas tasas de éxito en la búsqueda de fármacos, a menudo agravados por la escasa accesibilidad de nuevos objetivos terapéuticos. En este artículo, exploramos cómo estos desafíos han impulsado nuevas tecnologías que prometen mejorar los resultados de salud a nivel mundial mediante un enfoque integral de medicina de precisión. La clave de esta transformación reside en el uso de la biología de sistemas y la medicina de redes, mediante las cuales la aplicación de la inteligencia artificial al análisis de grandes volúmenes de datos, desde información clínica hasta datos multiómicos imparciales (como genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica), permite dilucidar los mecanismos de las enfermedades, obtener nuevos biomarcadores para su progresión e identificar posibles dianas terapéuticas. Paralelamente, nuevos enfoques computacionales están contribuyendo a traducir estos descubrimientos en nuevas terapias y a superar las barreras de acceso a los fármacos. La transición hacia un paradigma de investigación e innovación de precisión en medicina cardiovascular requerirá una mayor colaboración interdisciplinaria, la implementación de la ciencia de datos en cada etapa y nuevas alianzas entre la academia y la industria. El liderazgo político global también es esencial para implementar modelos adecuados de financiación y organización de la investigación, infraestructuras y políticas de datos, regulaciones de medicamentos y políticas de acceso equitativo para los pacientes.

Puntos clave

La heterogeneidad en la compleja patobiología y presentación de las enfermedades cardiovasculares (ECV), la principal causa de muerte a nivel mundial limita la eficacia de las terapias convencionales “únicas para todos”.
Los enfoques de sistemas integrativos, que incluyen análisis ómicos imparciales (especialmente proteómica y análisis de células individuales), bioinformática y ciencia de redes, ofrecen ahora el potencial de un paradigma de innovación en medicina de precisión para abordar las ECV.
La inteligencia artificial (IA) está impulsando nuevas oportunidades en la elaboración de perfiles de pacientes y en el diseño y desarrollo de fármacos de precisión computacional.
Diversas terapias de ARN en desarrollo ofrecen la promesa de una terapia de precisión eficaz y podrían ayudar a abordar los obstáculos convencionales del desarrollo de fármacos, como el coste y el tiempo.
La colaboración interdisciplinaria e intersectorial a lo largo de todo el proceso de investigación e innovación, respaldada por el liderazgo de las políticas de salud a nivel mundial, es necesaria para implementar un paradigma de medicina cardiovascular de precisión.

Introducción: los retos son oportunidades

“Cuanto mayor es el obstáculo, mayor es la gloria al superarlo.” Molière

Los desafíos representan oportunidades. Los problemas clínicos y las preguntas sin respuesta en medicina cardiovascular han impulsado enormes esfuerzos globales para comprender las causas subyacentes de las enfermedades cardiovasculares (ECV) ( 1-10 ). Estas necesidades también han propiciado una serie de innovaciones tecnológicas de gran valor. La investigación cardiovascular, en su forma actual, comenzó hace más de un siglo (11-14 ) . En las últimas décadas, nuestra comunidad se ha centrado en educar al público sobre las modificaciones del estilo de vida y las intervenciones dietéticas para prevenir o controlar las ECV ( 15 ) . El desarrollo exitoso de medicamentos eficaces, como las estatinas y los más recientes inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), ha contribuido significativamente a reducir la incidencia de ciertas afecciones cardiovasculares ( 16-19 ) . Además , los avances en ciencia básica han identificado diversas moléculas y vías, como la interleucina (IL)-1β y la IL-6, que ponen de relieve el papel de la inflamación más allá de los factores de riesgo cardiovascular modificables tradicionales ( 20 ).

A pesar de estos esfuerzos y avances notables, persiste un riesgo sustancial para muchos pacientes ( 17 , 21-23 ). Si bien algunas terapias, como los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1R), pueden reducir la carga de las enfermedades crónicas ( 24 , 25 ) , aún existe una necesidad imperiosa de identificar estrategias adicionales para abordar la compleja interacción entre estas enfermedades. Aunque el tratamiento óptimo de la diabetes tipo 2 ofrece el beneficio de reducir el exceso de riesgo de mortalidad asociado a las enfermedades cardiovasculares (ECV), este efecto solo se observó en pacientes sin diagnóstico previo de ECV. Esto sugiere una sólida justificación para perfeccionar las estrategias terapéuticas para combatir enfermedades complejas ( 26 ). De 2010 a 2019, el número de muertes causadas por hipertensión aumentó entre los adultos de 35 a 64 años en el 86,2 % de los condados de Estados Unidos ( 27 ). Se prevé que la carga de las ECV aumente en las próximas décadas. Se prevé que el número de pacientes ancianos con estenosis aórtica calcificada, una complicación importante de la enfermedad renal crónica, se duplique con creces para 2050 en Estados Unidos y Europa ( 28 ). En general, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte a nivel mundial ( 17 ) , con 19 millones de fallecimientos en 2020. Esta cifra aumentó un 18,7 % en la última década y probablemente ascenderá a 26 millones para 2030 ( 28-30 ).

Los problemas complejos requieren soluciones innovadoras. Uno de los desafíos fundamentales que complica el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV) es la heterogeneidad de sus complejos mecanismos patobiológicos y manifestaciones clínicas. Los datos multiómicos, multimodales y de alto rendimiento han inaugurado una nueva era de macrodatos en la investigación de las ECV, donde cada tipo de dato añade una nueva capa de complejidad al desafío existente de identificar nuevos mecanismos y biomarcadores ( 31 ). Abordar estos numerosos desafíos es necesario para avanzar en la medicina de precisión de las ECV.

En este artículo, exploramos cómo los principales desafíos en medicina cardiovascular han inspirado nuevas tecnologías que prometen mejorar los resultados de salud a nivel mundial. Ilustramos cómo la biología de sistemas, la medicina de redes y la inteligencia artificial (IA), respaldadas por innovaciones tecnológicas en ómicas, proporcionan información biológica valiosa sobre la complejidad de la heterogeneidad de las enfermedades, lo que fomenta nuevos descubrimientos y objetivos para intervenciones de medicina de precisión. A continuación, analizamos el descubrimiento computacional de fármacos y nuevas clases de medicamentos que podrían superar las limitaciones de los fármacos convencionales de molécula pequeña. Finalmente, describimos las acciones interdisciplinarias e intersectoriales, sustentadas en un liderazgo político global, necesarias para implementar un paradigma de innovación basado en la precisión en medicina cardiovascular a nivel mundial.

Desafíos actuales en la investigación de enfermedades cardiovasculares

Biología de la heterogeneidad en las ECV

La heterogeneidad de las enfermedades cardiovasculares (ECV) se manifiesta en la diversidad observada en las presentaciones clínicas, las causas subyacentes y las respuestas a los tratamientos. Esta variabilidad surge de las características únicas de cada individuo a nivel genómico (p. ej., polimorfismos de un solo nucleótido) y exposómico (p. ej., contaminación atmosférica o pesticidas) ( 32-37 ) ( Figura 1A ), lo que subraya la necesidad de descubrir nuevos mecanismos y dianas farmacológicas para avanzar en la medicina cardiovascular de precisión ( 38). Los enfoques multiómicos han proporcionado explicaciones más detalladas sobre cómo dichas firmas genómicas o exposómicas contribuyen al desarrollo de enfermedades complejas (32-36 , 39 ) . Evidencia reciente sugiere que la patobiología humana también es heterogénea en múltiples niveles, desde las respuestas celulares hasta los mecanismos de la enfermedad y las características clínicas ( Figura 1A ). Dicha heterogeneidad plantea importantes desafíos que han dificultado nuestra capacidad para comprender a fondo los mecanismos de las enfermedades y desarrollar terapias más eficaces para enfermedades humanas complejas, que han demostrado ser aún más intrincadamente mecanicistas de lo que se pensaba tradicionalmente ( 35 , 38 , 40-44 ). Entre 1954 y 1977, los hallazgos epidemiológicos del renombrado Estudio del Corazón de Framingham establecieron factores de riesgo para la cardiopatía coronaria y el accidente cerebrovascular, con especial énfasis en la dislipidemia y la hipertensión ( 45-47 ) . Cabe destacar que el colesterol LDL elevado se convirtió en un objetivo viable para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares, principalmente mediante el tratamiento con estatinas. A pesar de la eficacia de las estatinas para reducir los niveles de colesterol LDL y la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, persiste un riesgo residual significativo ( 48 ).

Figura 1

Figura 1. Medicina cardiovascular de precisión como solución a la heterogeneidad en las enfermedades cardiovasculares (ECV). (A) La heterogeneidad en las ECV surge debido a diversos factores y se manifiesta en múltiples niveles. (B) Un enfoque sistémico integral conduce a la medicina de precisión. Por un lado, la integración de datos multiómicos mediante técnicas de medicina de redes revela vías moleculares y biomarcadores de la enfermedad. Simultáneamente, un enfoque basado en inteligencia artificial (IA) utiliza datos clínicos para ofrecer resultados traslacionales, como la estratificación de pacientes y el desarrollo de fármacos y terapias de precisión. En conjunto, estos enfoques tienen el potencial de mejorar significativamente los resultados para los pacientes.

La evidencia clínica, epidemiológica y genética también señala la presencia de heterogeneidad fenotípica en las enfermedades cardiovasculares (ECV), que abarcan afecciones como el infarto de miocardio, la angina de pecho, la miocardiopatía hipertrófica y la insuficiencia cardíaca ( 49-54 ) . Por ejemplo, las mutaciones genómicas en el citocromo P450 2C (CYP2C9), el transportador de aniones de la familia 1B1 (SLCO1B1) y el miembro 2 de la superfamilia G del casete de unión a ATP (ABCG2) influyen en la respuesta a fármacos como las estatinas ( 55 , 56 ). Además, la interacción de patologías puede provocar ECV, incluso en pacientes con predisposición a la trombosis venosa o arterial; en algunos casos, se ha observado incluso una agregación familiar que da lugar a estados de hipercoagulabilidad hereditarios. Los modificadores genéticos, ambientales y fenotípicos también pueden contribuir a este grupo de afecciones, lo que dificulta especialmente el diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos ( 57 ). Muchas vías que contribuyen a las enfermedades humanas influyen en la gravedad de la enfermedad al interactuar dentro de una red biológica extensa y compleja de genes, proteínas y vías de señalización.

En paralelo con la evidencia clínica, los hallazgos de conjuntos de datos de secuenciación de ARN de células individuales han sugerido que cada tipo celular asociado con la ECV, como los macrófagos, representa una población heterogénea ( 58-66 ). El equilibrio entre subconjuntos de células inmunitarias (p. ej., subpoblaciones de macrófagos proinflamatorios frente a antiinflamatorios) en un microambiente local, como la placa aterosclerótica, puede determinar el riesgo de progresión de la enfermedad o la aparición de complicaciones clínicas (p. ej., infarto de miocardio) ( 67 , 68 ) . A medida que surgen nuevas tecnologías capaces de realizar un cribado imparcial para el descubrimiento de dianas terapéuticas (p. ej., proteómica plasmática de muestras clínicas y secuenciación de ARN de células individuales en tejidos cardiovasculares o sangre), los conjuntos de datos generados posteriormente se vuelven más grandes y complejos ( 69 , 70 ). Para identificar nuevas dianas prometedoras a partir de grandes conjuntos de datos que analizan factores complejos, debemos emplear plataformas analíticas capaces de procesar la ingente cantidad de datos generados ( 71 ).

Mecanismos patobiológicos complejos de las ECV

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son entidades complejas moldeadas por múltiples factores. Cada vez resulta más evidente que centrarse únicamente en una molécula o vía específica no permite comprender de forma integral las complejas interacciones e interdependencias entre las moléculas y vías que actúan dentro de un sistema biológico más amplio. A pesar de su diversidad fenotípica, las ECV presentan fisiopatologías subyacentes comunes. Esto se observa en afecciones como la aterosclerosis, compartida por enfermedades vasculares como la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la enfermedad arterial periférica (EAP). Sin embargo, la progresión de la aterosclerosis involucra diferentes componentes del sistema inmunitario. Las ECV —que incluyen insuficiencia cardíaca, arritmias, hipertensión, miocardiopatías y trombosis/embolia— pueden presentar diversos grados de mecanismos patobiológicos complejos que involucran factores como la respuesta inmunitaria, el metabolismo lipídico, la activación neurohormonal, variaciones estructurales, la modulación del sistema nervioso simpático y la disfunción endotelial ( 72 ).

Junto con los factores ambientales y del estilo de vida, la heterogeneidad genética también desempeña un papel importante en el fenotipo de las enfermedades complejas. Las tecnologías modernas, como la secuenciación del genoma completo, del exoma completo y la secuenciación dirigida, proporcionan información sobre la secuencia de las bases del ADN, lo que permite comprender la variación genética. Tanto la heterogeneidad alélica como la de locus pueden contribuir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) ( 43 ). Los grandes biobancos y las bases de datos de estudios genéticos de múltiples ancestros desempeñan actualmente un papel crucial en el avance de nuestra comprensión de las ECV y, por lo tanto, contribuyen al enfoque de la medicina de precisión ( 73 , 74 ). Si bien el enfoque tradicional de la biología lineal ha sido valioso para analizar mecanismos individuales e impulsar descubrimientos críticos, no permite una comprensión integral de la patobiología de las enfermedades complejas ( 75 ). La investigación preclínica se basa en numerosos estudios con líneas celulares y cepas de ratones endogámicos ( 76 , 77 ). La disponibilidad de estas herramientas ha permitido muchos avances mecanicistas, pero no ha logrado captar la heterogeneidad observada en la población de pacientes. El uso de modelos animales grandes y ratones no consanguíneos podría ser una consideración importante para un enfoque de biología de sistemas. Además, el uso de células primarias humanas para capturar la heterogeneidad celular ( 68 ) podría aportar nuevos conocimientos sobre los factores que rigen la inflamación y la progresión de la enfermedad. Las tecnologías de microórganos en chip podrían utilizarse para imitar las complejas interacciones interorgánicas que regulan las enfermedades cardiovasculares ( 78 , 79 ). Estos enfoques podrían reforzarse mediante la utilización de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes, reprogramadas en tipos celulares patológicos (p. ej., células endoteliales, cardiomiocitos y macrófagos), que a su vez podrían utilizarse para realizar ensayos clínicos en chip para la selección de fármacos específicos para cada paciente ( 80 , 81 ). El desarrollo de nuevos tratamientos basados en una visión holística de un sistema biológico complejo requiere una transición hacia un enfoque más integrado, que incorpore datos ómicos imparciales a múltiples niveles (p. ej., epigenético, transcriptómico y proteómico) de las mismas muestras. La identificación y la comprensión de los procesos subyacentes que rigen los resultados clínicos son fundamentales para el éxito de la medicina de precisión.

Largo tiempo de navegación, altos costos y bajas tasas de éxito en el desarrollo de fármacos

Otros desafíos importantes en medicina cardiovascular incluyen los plazos y costos del descubrimiento de dianas terapéuticas y el desarrollo de fármacos. Los tiempos estimados de desarrollo de nuevos fármacos, desde el descubrimiento de la diana hasta su lanzamiento, oscilan entre 5 y 20 años, con un promedio de 9,1 años para medicamentos innovadores (p. ej., fármacos pioneros) ( 82 , 83 ). Sin embargo, los tiempos de desarrollo de terapias dirigidas al ARN suelen ser más cortos ( 82 , 84 , 85 ). Durante la pandemia de COVID-19, los enfoques de ciencia abierta que impulsaron el intercambio de datos e ideas entre instituciones académicas, la industria farmacéutica e instituciones gubernamentales contribuyeron a acelerar el desarrollo y la implementación de terapias de ARN ( 86 , 87 ).

Las bajas tasas de éxito de los nuevos fármacos en el desarrollo clínico representan otro obstáculo importante. Aproximadamente el 90 % de los fármacos fracasan entre su entrada en los ensayos de fase I y la aprobación regulatoria ( 88 , 89 ). Si se incluyen los candidatos a fármacos preclínicos, las tasas de éxito caen por debajo del 10 %. La causa más común de fracaso es la falta de los efectos esperados, con la excepción de los trastornos genéticos, seguida de la toxicidad/efectos secundarios, parámetros farmacocinéticos deficientes y estrategias de desarrollo clínico deficientes en general ( 88-91 ) . Por ejemplo, la cardiotoxicidad oculta de un fármaco puede llevar a la interrupción de los ensayos clínicos, así como a la retirada del fármaco tras su aprobación ( 92 ) . El enfoque convencional de descubrimiento de fármacos, que se centra en un único factor causal, también muestra una eficacia limitada en la búsqueda de nuevos fármacos para enfermedades humanas complejas, ya que estas involucran múltiples vías moleculares y patologías superpuestas. Esto se debe, en parte, a que este enfoque se basa en una hipótesis simplificada para la diana farmacológica. Estas hipótesis simplistas suelen probarse con líneas celulares monoclonales y ratones endogámicos, modelos que no reproducen completamente la heterogeneidad de las enfermedades crónicas complejas en humanos. El descubrimiento de fármacos basado en el fenotipo, a diferencia de las estrategias basadas en dianas terapéuticas, puede abordar enfermedades cuyos mecanismos aún no se comprenden del todo y se ha utilizado ampliamente en la industria farmacéutica ( 93 ). La predicción, mediante análisis de redes, del impacto potencial de cada diana candidata en la enfermedad humana también puede limitar, en cierta medida, el fracaso de nuevos fármacos en la fase de desarrollo clínico, debido, en parte, a su capacidad para predecir efectos adversos no deseados ( 94-96 ). Las ventajas de este enfoque sistémico integral para el descubrimiento de fármacos reducen , en última instancia, los costes generales de desarrollo y dan como resultado un agente terapéutico más eficaz y seguro. Estos enfoques pueden predecir los perfiles de toxicidad de los fármacos, lo que a su vez evita la selección de compuestos que podrían fracasar en fases posteriores del desarrollo debido a efectos nocivos ( 97 , 98 ).

Tras el desarrollo de numerosos fármacos dirigidos a proteínas causales previamente identificadas, la necesidad de evaluar la capacidad potencial de una nueva diana para ser modulada positiva o negativamente por tratamientos, lo que coloquialmente se conoce como «farmacocinabilidad», sigue siendo un desafío clave en el desarrollo de nuevos fármacos ( 99 , 100 ). Afortunadamente, los avances tecnológicos han aportado soluciones a este desafío. La acumulación de datos biológicos y químicos y la rápida evolución de la computación de alto rendimiento han permitido el desarrollo de diversas estrategias computacionales, incluida la IA, y han contribuido al diseño de nuevos compuestos eficaces o a la predicción de los posibles efectos de fármacos existentes mediante cribado fenotípico. El uso de estas nuevas tecnologías y enfoques computacionales novedosos en el descubrimiento de fármacos ha abierto la posibilidad de convertir dianas tradicionalmente inaccesibles en dianas farmacológicas viables ( 101-103 ). Las nuevas plataformas, en particular las centradas en terapias dirigidas al ARN, también ofrecen métodos precisos para modular dianas previamente inaccesibles , a la vez que reducen los plazos y los costes de desarrollo ( 84 , 104-106 ) .

Medicina cardiovascular de precisión: a través de la biología de sistemas

La esencia de la solución a estos desafíos reside en el concepto de medicina de precisión ( Figura 1 ). Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos definen la medicina de precisión como un enfoque innovador que considera las diferencias individuales entre los pacientes. El objetivo es utilizar los tratamientos adecuados en los pacientes adecuados y en el momento adecuado. Cada individuo posee características genómicas únicas, experimenta exposiciones distintas (es decir, factores ambientales) y presenta diversas combinaciones de factores de riesgo tradicionales (por ejemplo, dislipidemia, hipertensión, diabetes, estilo de vida, dieta y sexo). Además, los mismos estímulos y terapias pueden provocar respuestas heterogéneas en diferentes individuos. Considerar las características específicas de cada paciente para personalizar la atención médica y las intervenciones con el fin de optimizar la eficacia del tratamiento y minimizar los efectos adversos es clave para la medicina de precisión ( 107 ). Esto requiere un enfoque que permita la caracterización molecular integral, fomente la integración para comprender las interacciones complejas entre diversos componentes y facilite el desarrollo de modelos predictivos para enfermedades y procesos biológicos. La biología de sistemas constituye un marco valioso para alcanzar estos objetivos: es un campo interdisciplinario cuyo principio fundamental es que el comportamiento de un sistema biológico en su conjunto surge de la compleja interacción entre sus partes constituyentes (lo que da lugar a propiedades emergentes del sistema), las cuales no pueden comprenderse completamente estudiándolas individualmente ( 108 , 109 ). A continuación, analizamos diferentes aspectos de la biología de sistemas y posibles soluciones a los desafíos en la investigación de las enfermedades cardiovasculares.

Un enfoque sistémico para desentrañar la biología de la heterogeneidad

Como se ha comentado, las enfermedades cardiovasculares (ECV) surgen de diversos factores que afectan a complejas redes moleculares. Estos complejos mecanismos implican que un enfoque reduccionista tradicional, que consiste en explorar una única causa de la enfermedad en la población general, probar una hipótesis lineal centrada en un único objetivo y desarrollar un medicamento universal, resulta excesivamente simplista ( 75 ) y puede explicar la menor eficacia observada en un grupo considerable de pacientes para los que se ha desarrollado el fármaco aprobado ( 110 ). Este importante desafío ha impulsado nuestros esfuerzos por desarrollar un enfoque sistémico más holístico e integrador, que incluya análisis ómicos imparciales, bioinformática y ciencia de redes, para establecer la medicina de precisión ( Figura 1B ) ( 38 , 40 , 111 , 112 ). La generación de grandes volúmenes de datos biomédicos, o «big data», que abarcan desde información clínica en historias clínicas electrónicas (HCE) hasta la medición molecular de analitos mediante diferentes plataformas ómicas (p. ej., genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica), ha impulsado la necesidad de marcos analíticos que permitan investigar de forma integral la patobiología de las enfermedades. El estudio de las enfermedades cardiovasculares (ECV) mediante múltiples modalidades ómicas también requiere un enfoque sistémico, debido a la participación no solo de tejidos complejos, como el corazón, el sistema vascular y las válvulas, sino también de diversos mecanismos subyacentes comunes —denominados endofenotipos—, entre los que se incluyen la inflamación, la inmunidad, la trombosis, la fibrosis y la calcificación.

Un enfoque sistémico permite la construcción de modelos integrados mediante el análisis simultáneo de entidades de diferentes capas ómicas (p. ej., genes, proteínas y metabolitos) implicadas en cada enfermedad ( Figura 1B ). La combinación de diferentes unidades interactuantes (p. ej., genes y metabolitos) en redes permite identificar componentes moleculares clave y la naturaleza de sus interrelaciones (p. ej., regulación o coexpresión) ( 112 ). De forma similar, la IA y el aprendizaje automático pueden identificar las combinaciones clave de características genómicas predictivas de la progresión de la enfermedad ( Figura 1B ). Así, un enfoque sistémico permite la identificación simultánea de biomarcadores para la progresión de la enfermedad y posibles dianas farmacológicas. Esto incluye la evaluación de los efectos fuera de la diana y los mecanismos de acción, lo que mejora el valor traslacional de estas investigaciones. En las últimas dos décadas, la investigación basada en sistemas se ha aplicado con éxito a sistemas celulares para revelar una amplia variedad de funciones biológicas emergentes. Este enfoque ha complementado y abordado las limitaciones del paradigma reduccionista predominante en biomedicina, especialmente tras la afluencia de datos de alto rendimiento durante la era posgenómica ( 109 , 113-116 ). La incorporación de datos clínicos y la etiología de la enfermedad mediante IA y un enfoque de sistemas avanzados también permite una mejor estratificación de los pacientes en grupos según su respuesta a los fármacos, un principio fundamental de la medicina de precisión ( Figura 1B ).

Medicina de redes para la integración de datos multiómicos

Las redes constituyen la piedra angular del enfoque sistémico en biomedicina ( 109 , 117 ) y se han utilizado para analizar la gran cantidad de datos ómicos generados en las últimas décadas. Debido a su naturaleza multifactorial y a la complejidad de las enfermedades cardiovasculares (ECV), estas se han beneficiado enormemente de la aplicación de la medicina de sistemas y de redes ( 38 , 118 , 119 ). Actualmente, existe una amplia gama de enfoques basados en redes que se pueden aplicar fácilmente a un gran número de datos moleculares, de interacción y ontológicos de alto rendimiento disponibles públicamente. Estos enfoques son fundamentales para inferir moléculas clave, subredes y vías relacionadas con las ECV, proporcionando información valiosa que puede ayudar a identificar mejor nuevas dianas farmacológicas para ensayos preclínicos y clínicos ( 120 ) . Se han desarrollado e implementado métodos de redes para la regulación génica ( 121-125 ) , las interacciones proteína-proteína ( 126-131 ) y la interacción metabólica ( 132 ) con el fin de esclarecer los factores determinantes de las ECV . Se han estudiado los loci de riesgo genético identificados mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS) sobre características como el intervalo PR ( 133 ), la duración del QRS ( 134 ) y la fibrilación auricular ( 135 , 136 ) utilizando redes génicas. Las propiedades estructurales de las redes derivadas de datos ómicos ayudan a identificar fenotipos de ECV que se correlacionan con características de la red, como módulos funcionales en ECV ( 137 , 138 ), cardiopatía congénita ( 139 ), desarrollo cardíaco, hipertrofia e insuficiencia cardíaca ( 140 ). La medicina de redes ha ayudado a identificar genes candidatos para la enfermedad arterial coronaria (EAC) ( 121 , 141 ) o la ECV en general ( 142 ). El análisis de datos proteómicos con la ayuda de enfoques basados en redes ha revelado el impacto global de la activación de macrófagos en la enfermedad vascular ( 94 ) y ha ayudado a identificar los mecanismos subyacentes a la activación proinflamatoria de macrófagos desencadenada por el sulfato de indoxilo ( 95 ). De manera similar, el análisis de redes de vías de señalización nos permite estudiar la activación de macrófagos a través de PCSK9 ( 143 ) y en la enfermedad de injerto venoso ( 144 ), la calcificación vascular ( 145 ) y la valvulopatía reumática ( 146 ). El análisis simultáneo de la transcriptómica y la proteómica globales de la valvulopatía aórtica calcificada ha revelado asociaciones importantes con diversas enfermedades inflamatorias ( 129 ).Además, la integración horizontal de los mismos tipos de datos ómicos, medidos en diferentes condiciones o a partir de distintas fuentes, revela características correlacionadas en diversas capas. Por ejemplo, la integración de la proteómica de células intersticiales valvulares —ya sea en cultivos bidimensionales (2D) sobre superficie plana o en modelos tridimensionales (3D) sobre hidrogeles— con sus vesículas extracelulares mostró proteínas correlacionadas relevantes para la calcificación ( 147 ). La proteómica imparcial y la biología de sistemas de los aneurismas de aorta abdominal en modelos de ratón y pacientes revelaron posibles mecanismos novedosos ( 148 ). Los análisis ómicos integrativos también se han utilizado para estudiar la regulación de la presión arterial y la hipertensión ( 149 , 150 ). Paralelamente a los avances en el campo de la ómica, el uso de la farmacología de sistemas en las enfermedades cardiovasculares ha cobrado importancia ( 151-155 ) .

El enfoque sistémico para el descubrimiento de fármacos

La biología de sistemas —que incluye el cribado ómico imparcial, la bioinformática y el análisis de redes— ha facilitado el descubrimiento de biomarcadores diagnósticos y pronósticos para las ECV. Una de las principales ventajas de este enfoque es su capacidad para descubrir dianas prometedoras con mayor precisión en la predicción de la eficacia de los fármacos en pacientes ( Figura 2 ) ( 38 , 94 , 95 , 144 , 156-158 ). Este enfoque también nos ha permitido identificar posibles dianas con mayor probabilidad de relevancia clínica mediante la integración de diferentes conjuntos de datos ómicos y el análisis holístico de la enfermedad. Mediante un enfoque de biología de sistemas, podemos encontrar conexiones entre genes diana de fármacos y un resultado clínico potencialmente beneficioso ( 94 , 112 , 159 , 160 ) ( Figura 3 ). El análisis de las proteínas que han mostrado una tendencia común a cambiar dentro del interactoma humano predijo posibles reguladores de la activación de macrófagos ( 161 ). Las bases de datos de redes de proteínas también ayudan a identificar proteínas estrechamente asociadas a un nodo o diana terapéutica por «proximidad», las cuales pueden ser el objetivo de fármacos nuevos o reutilizados para interferir en la red de la enfermedad. La investigación de rutas metabólicas, genes clave ( 162 ) y módulos de red asociados a una posible diana farmacológica puede proporcionar información fundamental a los investigadores, permitiéndoles elegir métodos de cultivo celular, modelos animales o incluso la estratificación de pacientes adecuados en ensayos clínicos.

Figura 2

Figura 2. Un enfoque de sistemas multicapa para el descubrimiento de dianas terapéuticas y el desarrollo de fármacos. El enfoque reduccionista, basado en hipótesis, puede haber contribuido a las bajas tasas de éxito de las nuevas terapias basadas en el desarrollo clínico convencional, impulsado por la ciencia básica. Un enfoque de sistemas que incluya análisis ómicos imparciales, seguido de bioinformática para la priorización de dianas y la predicción del impacto clínico mediante medicina de redes, puede facilitar el proceso y aumentar la tasa de éxito en la identificación de nuevas dianas. Experimentos exhaustivos in vitro e in vivo respaldan los nuevos conceptos. Estos modelos permiten una implementación más temprana del diseño de fármacos que los modelos convencionales.

Figura 3

Figura 3. Predicción de la red del impacto clínico de los genes semilla en diversas enfermedades. La proximidad en la red de los genes semilla (en gris) se obtuvo a partir de análisis de genes o proteínas con expresión diferencial y diversos módulos de genes de enfermedades obtenidos mediante bases de datos. El valor p indica la significancia de la proximidad al módulo de enfermedad dado y a otros trastornos, en comparación con la probabilidad aleatoria.

Perspectivas futuras en el enfoque sistémico de la medicina cardiovascular

Una de las promesas más importantes de la medicina de sistemas es su enfoque en el paciente, más que en la enfermedad. Genes específicos y mutaciones individuales causantes de enfermedades pueden contribuir al fenotipo de enfermedad cardiovascular monogénica aparente de un individuo, como las miocardiopatías. Sin embargo, en algunos casos, los genes modificadores «aditivos» también pueden desempeñar un papel, lo que abre el camino a la medicina genética de precisión ( 163 ). Por ejemplo, un estudio previo tuvo como objetivo identificar los factores genéticos determinantes de la miocardiopatía dilatada, un diagnóstico de exclusión entre las miocardiopatías ( 164 ). Tras examinar 51 genes seleccionados, identificaron 19 que mostraban una alta evidencia, pero que solo podían explicar una minoría de los casos, lo que sugiere la necesidad de realizar más estudios para dilucidar el mecanismo de desarrollo de la enfermedad. Prevemos, no obstante, que los objetivos de la medicina de precisión se alcanzarán a gran escala en la próxima década. La implementación de enfoques basados en redes ha acelerado la investigación en ómicas unicelulares integrativas ( 165 ) y ómicas con resolución espacial ( 166 ), lo que permitirá comprender mejor la heterogeneidad en enfermedades complejas ( Figura 1 ) ( 38 , 111 , 167 ). En el contexto de las enfermedades cardiovasculares (ECV), identificar el grado de heterogeneidad de las poblaciones celulares en tejidos complejos como las placas ateroscleróticas, las válvulas aórticas calcificadas o el músculo cardíaco puede proporcionar información valiosa sobre los mecanismos patobiológicos. Por ejemplo, la secuenciación de ARN unicelular ha ayudado a identificar la diversidad del celuloma cardíaco ( 168 ). Los estudios que combinan la medicina de redes y los métodos de aprendizaje automático pueden utilizarse para perfeccionar nuestra comprensión y ayudar a identificar una representación más precisa de los fundamentos regulatorios de la heterogeneidad celular ( 68 , 103 , 129-131 , 147 , 169 ) . Además, la transferencia de conceptos fundamentales entre campos, como el nuevo marco de mecánica estadística propuesto para la biología unicelular ( 170 ), puede acelerar aún más los avances en medicina de sistemas. Como se ha comentado, la integración de datos ómicos multiescala también puede facilitar el desarrollo de terapias de precisión. Finalmente, los recientes avances en la armonización de las metodologías de biología de redes con el poder del aprendizaje automático ( 171-173 ) pronto se materializarán por completo, a medida que los datos moleculares de alta resolución converjan cada vez más con los datos clínicos y de historias clínicas electrónicas correspondientes de los individuos.

Tecnologías innovadoras para impulsar la medicina cardiovascular de precisión

La proteómica ocupa un lugar destacado en el universo multiómico de la investigación de las enfermedades cardiovasculares.

Las tecnologías ómicas, que ofrecen un análisis imparcial de múltiples genes y proteínas, han aumentado significativamente la probabilidad de identificar posibles dianas terapéuticas. Este proceso puede complementarse eficazmente con la proteómica dirigida y las proteoformas recientemente definidas resultantes de modificaciones postraduccionales. Este enfoque puede facilitar el descubrimiento exitoso de dianas y su traslación clínica ( Figura 4 ), como se analiza más adelante en esta sección.

Figura 4

Figura 4. El descubrimiento de dianas farmacológicas depende de múltiples estrategias ómicas. El cribado imparcial del epigenoma, transcriptoma y/o proteoma identifica dianas candidatas que pueden validarse mediante espectrometría de masas/proteómica dirigida. En última instancia, una proteoforma específica (forma modificada postraduccionalmente) de la proteína puede ser, en algunos casos, la mejor diana.

La alta demanda de descubrimiento continuo de nuevas dianas terapéuticas ha impulsado el desarrollo de plataformas globales e imparciales como la epigenómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica. En particular, la investigación de proteínas mediante espectrometría de masas se ha reconocido desde hace tiempo como un método prometedor para identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas para las ECV ( 174-176 ) . Hoy en día, la espectrometría de masas es fundamental no solo para el perfilado del proteoma ( 177 ), sino también para el del metaboloma ( 178 , 179 ). Al combinarse con otros enfoques ómicos, como la epigenómica ( 179 ) o la transcriptómica ( 180 ) , proporciona bases sólidas para la biología de sistemas y las estrategias de integración de datos multiómicos ( Figuras 1-4 ) ( 38 , 167 , 181 ).

Las proteínas son uno de los principales determinantes del fenotipo celular, lo que impulsa iniciativas como el Proyecto Proteoma Humano para facilitar la investigación traslacional y mejorar la salud humana en general ( 182 ). Se utilizan de forma sistemática enfoques proteómicos imparciales para identificar los factores moleculares que impulsan las enfermedades cardiovasculares, como la cardiopatía isquémica ( 183 ), los aneurismas de aorta abdominal ( 148 ) y la valvulopatía aórtica calcificada ( 129 ). En este último ejemplo, se emplearon la transcriptómica y la proteómica para distinguir las regiones fibróticas y calcificadas de las regiones sanas de las valvas de la válvula aórtica, pero se observó una correlación débil entre los transcritos y las proteínas cuantificadas ( 129 ). Estos hallazgos ponen de manifiesto que la abundancia de proteínas no necesariamente se corresponde con la abundancia de sus transcritos ( 184 , 185 ). Además, los tejidos están compuestos por diversos tipos celulares, de modo que los datos de «ARN y proteoma masivos» proporcionan señales promedio, lo que elimina la oportunidad de identificar posibles «subpoblaciones impulsoras de enfermedades». Si bien las tecnologías transcriptómicas de células individuales se han implementado con éxito para revelar el alcance de las subpoblaciones celulares y la heterogeneidad en los tejidos ( 144 ), la proteómica de células individuales ( 186 , 187 ) es una tecnología aún demasiado reciente, que requiere una amplia experiencia para lograr una implementación generalizada similar.

La proteómica dirigida ya se valora en el ámbito clínico, concretamente para monitorizar la cinética en estado estacionario de posibles dianas para la reducción del colesterol LDL, como la apolipoproteína B (APOB), la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) y la PCSK9, en ensayos de resultados cardiovasculares ( 188-190 ) . Las innovaciones en las tecnologías de espectrometría de masas dirigida permitieron realizar estudios de cinética de trazadores en humanos que capturaron los complejos perfiles metabólicos de varias proteínas asociadas a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), lo que respalda la idea de que las HDL constituyen una clase de lipoproteínas heterogénea, en consonancia con sus múltiples funciones ( 191 , 192 ). Estos hallazgos subrayan que los fármacos eficaces para las enfermedades cardiovasculares podrían requerir la focalización en una subpoblación con funciones específicas, en lugar de en la totalidad de una molécula o clase celular determinada.

Las proteínas se componen de diversas isoformas —conocidas como proteoformas— que pueden resultar de variantes genéticas, variantes de empalme del ARN mensajero (ARNm) y modificaciones postraduccionales; de estas, solo una forma puede ser la causante de la enfermedad en cuestión. Por lo tanto, la comunidad proteómica ha impulsado el Proyecto de Proteoformas Humanas, una iniciativa ambiciosa para generar un conjunto de referencia de proteoformas del genoma humano ( 193 ). Si bien la espectrometría de masas es una tecnología fundamental que respalda esta iniciativa, se trata, en esencia, de un estudio multiómico ( Figura 4 ) ( 193 ).

Como se predijo hace más de 20 años, la proteómica basada en espectrometría de masas ofrece a los investigadores de enfermedades cardiovasculares múltiples vías para identificar dianas terapéuticas. Es muy probable que las próximas dianas clave para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares se identifiquen mediante técnicas ómicas. Sin embargo, antes de su comercialización, esta metodología requerirá amplios estudios de validación que, en parte, podrían incluir una o más tecnologías proteómicas adicionales.

Tecnologías unicelulares para abordar la compleja biología de la heterogeneidad celular

Como se ha comentado, la heterogeneidad de las enfermedades representa un importante desafío en la medicina cardiovascular. Por ejemplo, las estatinas reducen el riesgo de complicaciones agudas, como el infarto de miocardio, en muchos pacientes, pero no en todos. Esto puede atribuirse a factores como la potencia y la farmacodinámica de las distintas estatinas, así como a la heterogeneidad de los pacientes. También puede deberse a los diferentes patrones de heterogeneidad de las células asociadas a la aterosclerosis (p. ej., macrófagos) entre los pacientes. Se ha demostrado que la activación proinflamatoria sostenida de los macrófagos está relacionada con trastornos vasculares ( 67 , 194-196 ). Un paradigma anterior sobre la heterogeneidad de los macrófagos proponía un fenotipo M1 proinflamatorio y un fenotipo M2 antiinflamatorio/proresolutivo ( 197 , 198 ). Sin embargo, evidencia más reciente (incluida la nuestra) sugiere que la heterogeneidad de los macrófagos es más compleja que la dicotomía M1/M2 e involucra más subpoblaciones ( 67 , 199-202 ) . Si bien el equilibrio general de las subpoblaciones de macrófagos puede regular los mecanismos o la gravedad de la enfermedad, los análisis tradicionales solo examinan los niveles promedio de expresión génica o proteica en toda la población celular (p. ej., análisis de Western blot y secuenciación masiva de ARN) y no permiten evaluar el comportamiento de las células individuales. Este desafío ha impulsado el desarrollo de diversas plataformas para el análisis de células individuales y su integración ( Figura 5 ).

Figura 5

Figura 5. Integración de análisis unicelulares para la medicina de precisión. (A) Se han producido numerosos avances tecnológicos en las plataformas utilizadas para el análisis unicelular, junto con avances que han aumentado la complejidad de los tipos de datos ómicos analizados e innovaciones en herramientas y recursos computacionales. (B) Los estudios de biología de sistemas en animales y humanos están traduciendo estos avances en atlas unicelulares de múltiples tejidos para proporcionar panoramas in vivo de la heterogeneidad celular. (C) La extensión de las tecnologías unicelulares para perfilar poblaciones a gran escala podría definir el futuro de la investigación biomédica, estableciendo diagnósticos/biomarcadores innovadores y terapias personalizadas para enfermedades causadas por subtipos celulares específicos.

Este desafío ha impulsado el rápido y extenso desarrollo de tecnologías de célula única que permiten una secuenciación más profunda en un mayor número de células, plataformas para el análisis simultáneo de diversas capas ómicas en células e infraestructura computacional y bioinformática para análisis de datos innovadores ( Figura 5A ). Se pueden seleccionar tecnologías como las plataformas basadas en microgotas, en pocillos y de código de barras secuencial según la aplicación específica. El análisis de célula única ha trascendido la caracterización de los niveles de expresión de ARN a nivel de célula individual, permitiendo mapear la expresión superficial de receptores ( 203 ) y la accesibilidad de la cromatina ( 204 ). Si bien estos conjuntos de datos ómicos se pueden analizar individualmente, también se pueden combinar con la expresión de ARNm ( 205 ) de estas células para proporcionar una caracterización multiómica verdaderamente integrada ( 206 ). Además, los recientes avances en proteómica unicelular ( 207 , 208 ), impulsados por la espectrometría de masas, permiten la caracterización imparcial del proteoma a nivel de célula individual. La transcriptómica espacial y la proteómica espacial también se han convertido en plataformas ampliamente disponibles que proporcionan información crucial sobre la distribución espacial de la heterogeneidad celular. El aprovechamiento de estas tecnologías permite la construcción de mapas multiómicos espaciales multinivel a lo largo de la progresión de la enfermedad en el corazón para identificar vías de señalización específicas de diferentes tipos celulares ( 59 , 130 , 209 , 210 ). Los ensayos que caracterizan diferentes tipos de ómicas con resolución unicelular permiten la medición simultánea de la epigenética, la transcriptómica y la proteómica. Estas técnicas incluyen ensayos unicelulares para la secuenciación de cromatina accesible a la transposasa (ATAC) para evaluar la accesibilidad de la cromatina, el perfilado unicelular de modificaciones de histonas ( 211 ), el perfilado transcriptómico espacial (p. ej., Slide-seq) ( 212 ) y el perfilado de receptores de superficie (p. ej., indexación celular de transcriptomas y secuenciación de epítopos; CITE-seq) ( 213 ). Los avances recientes se han extendido incluso al campo de la metabolómica unicelular, que ofrece la posibilidad de evaluar sustratos y metabolitos dentro de la misma célula ( 214-217 ) . Estos enfoques impulsarán significativamente la investigación ómica unicelular integrativa.

La amplia gama de paquetes de software gratuitos disponibles para analizar estos conjuntos de datos ha eliminado barreras de entrada para muchos investigadores, permitiéndoles adoptar estos enfoques para abordar sus necesidades específicas de investigación. Esta transición ha coincidido con la disminución del coste de la computación en la nube y las capacidades de computación segura proporcionadas por instituciones de investigación y empresas privadas, que permiten un procesamiento rápido y rentable de estos grandes conjuntos de datos ( Figura 5A ).

La rápida adopción de las tecnologías de secuenciación de ARN de células individuales ( 218 ) ha permitido la creación de una amplia gama de atlas de células individuales ( 219 ). Los atlas celulares de múltiples tejidos de diversos organismos modelo han proporcionado información valiosa sobre el panorama in vivo de la heterogeneidad celular (220-222 ) . Los atlas centrados en el ser humano han mapeado órganos específicos, lo cual ha sido fundamental para identificar los diversos tipos y subtipos celulares que los componen ( 219 , 223 , 224 ) ( Figura 5B ) . Los atlas celulares específicos permiten discernir cómo una misma célula, identificada en múltiples tejidos, presenta diferentes patrones de señalización transcripcional subyacentes ( 58 , 62-64 , 225-227 ) . Además, estudios recientes han empleado la tecnología de secuenciación de ARN de células individuales para identificar nuevos subtipos celulares que podrían ser factores determinantes de enfermedades en contextos clínicos específicos ( 130 , 228 ) . Estos estudios ayudan a esclarecer aspectos específicos de la señalización celular que regulan la heterogeneidad celular.

Si bien los conjuntos de datos ómicos unicelulares imparciales son cada vez más rentables, su generación, anotación y compartición siguen siendo costosas y requieren muchos recursos. La reproducibilidad y el acceso a los datos son aspectos importantes de los grandes conjuntos de datos ómicos que han experimentado grandes avances recientemente. Actualmente, existen numerosos flujos de trabajo computacionales sencillos y accesibles ( 229 , 230 ). Los requisitos de las revistas científicas que exigen el acceso público a conjuntos de datos unicelulares detallados también contribuyen a ampliar su utilidad una vez generados, lo que facilita la comparación de conjuntos de datos para mejorar la reproducibilidad.

Es importante destacar que, al utilizar datos ómicos unicelulares imparciales y disponibles públicamente, los investigadores pueden perfeccionar sus métodos y generar experimentos de seguimiento con enfoques específicos para validar estos hallazgos en un conjunto de datos más amplio o realizar experimentos de comprobación de hipótesis. En este sentido, el desarrollo de métodos para la secuenciación dirigida de ARNm unicelular reduce significativamente los costos de secuenciación y facilita la secuenciación de un gran número de células ( 231 ). De manera similar, la utilización de citometría de flujo de alta resolución ( 232 ), así como la tinción secuencial de secciones de tejido, resultan cada vez más atractivas ( 232 , 233 ). Los paneles a gran escala de sondas y anticuerpos validados permiten la rápida adopción de estas plataformas en una amplia gama de tejidos.

La caracterización de la heterogeneidad celular mediante estos métodos ayuda a identificar tipos celulares clave en entornos in vivo . Sin embargo, estudios futuros también pueden emplear métodos tanto no sesgados como dirigidos en sistemas de monocultivo para evaluar la heterogeneidad celular en respuesta a estímulos clásicos ( 234-236 ). Estudios previos han utilizado típicamente análisis ómicos masivos para identificar la heterogeneidad en las respuestas ( 94 ) , pero su capacidad para evidenciar cómo diferentes células dentro de un sistema de monocultivo pueden responder de manera distinta al mismo estímulo no se limita a estos métodos ( Figura 5B ). La secuenciación de ARN unicelular y la secuenciación ATAC unicelular ( 237 , 238 ) permitirán identificar nuevas subpoblaciones dentro de un mismo tipo celular.

Si bien las tecnologías de célula única se han desarrollado rápidamente, aún persisten algunas preguntas clave ( 239 ). Es fundamental aprovechar la información sobre la heterogeneidad celular para identificar nuevos mecanismos que se traduzcan en aplicaciones clínicas. También es necesario considerar la contribución de un pequeño subconjunto de células impulsoras de la enfermedad a su progresión. Otro aspecto para considerar es la dinámica temporal de las proteínas y los genes medidos y su contribución relativa a las enfermedades crónicas. Fundamentalmente, también debemos preguntarnos cómo la comprensión de la heterogeneidad de los macrófagos puede proporcionar bases moleculares para el desarrollo de nuevos diagnósticos y terapias ( 240 , 241 ). Estudios recientes ofrecen ejemplos de cómo los datos de heterogeneidad celular pueden traducirse en el desarrollo de fármacos ( 169 ). ¿Cómo podemos asociar la información de subconjuntos de células relacionadas con enfermedades cardiovasculares con pacientes de alto riesgo? Una mayor extensión de las tecnologías de célula única, como el seguimiento de células vivas de alto contenido para la monitorización longitudinal y la localización histológica de datos de célula única de alta dimensión en tejidos enfermos, puede facilitar la traslación clínica ( 31 , 242-245 ) . El uso combinado de datos unicelulares y métodos computacionales de cribado de fármacos ( 68 , 169 ), que se describen más adelante, también puede dar lugar a nuevas terapias potenciales. Estos métodos pueden ayudarnos a desarrollar nuevos enfoques en medicina cardiovascular de precisión ( 246 ), establecer diagnósticos/biomarcadores innovadores ( 247 ) y permitir el diseño de ensayos con criterios de inclusión inteligentes, una interpretación de datos más precisa y una mayor seguridad del paciente en los ensayos clínicos ( 248 , 249 ) ( Figura 5C ).

La IA apoya los descubrimientos traslacionales para las enfermedades cardiovasculares complejas

Los científicos médicos se han enfrentado a desafíos al analizar los enormes conjuntos de datos biológicos y clínicos necesarios para abordar la complejidad y la heterogeneidad de las enfermedades humanas. Los avances tecnológicos exponenciales y su integración en la ciencia básica y las actividades clínicas, como las ómicas y los registros electrónicos de salud (EHR), han acelerado esta tendencia. En las últimas décadas, el campo de la IA ha propiciado una importante revolución tecnológica que ya ha impactado significativamente prácticamente todos los aspectos de la experiencia humana, incluyendo la investigación y la práctica médica ( 250 , 251 ). Sin embargo, el uso de tecnologías basadas en IA en las ciencias médicas no es necesariamente nuevo. En las décadas de 1980 y 1990, los sistemas de apoyo a la decisión, como HELP (Health Evaluation through Logical Processing) o DXplain, asistieron a los médicos durante el proceso de diagnóstico ( 252 , 253 ). No obstante, con el aumento de la potencia computacional y la disponibilidad de grandes volúmenes de datos, la IA ha desvelado sus amplias capacidades en la última década.

La aplicación de la IA en las ciencias cardiovasculares se ha centrado en dos tareas principales: la predicción y la agrupación ( Figura 6 ) ( 254-256 ). Las herramientas de predicción se utilizan para estimar el pronóstico y la supervivencia de las ECV, incluidas la insuficiencia cardíaca ( 257-259 ) y las miocardiopatías (260-263). La predicción mediante IA también se ha implementado con éxito para asistir en el diagnóstico (264-266 ) , especialmente mediante el uso de datos de imagen médica (p. ej . , ecocardiograma, tomografía computarizada o resonancia magnética) ( 267-274 ). Si bien no es tan común como las tecnologías de predicción basadas en IA actuales, el aprendizaje no supervisado se ha utilizado para agrupar poblaciones de pacientes en diferentes fenotipos ( 275-278 ) , lo que facilita el diseño de estrategias terapéuticas más precisas. Además, una nueva herramienta de IA llamada AlphaMissense, que se basa en la herramienta de predicción de estructura de proteínas AlphaFold2 ( 279 ), se puede utilizar para evaluar variaciones genéticas específicas (por ejemplo, variaciones de sentido erróneo raras), abordando el “cuello de botella” anterior en el análisis bioinformático y la asignación de causalidad para vincular una variante genética candidata particular con el fenotipo.

Figura 6

Figura 6. Un enfoque de medicina de precisión basado en inteligencia artificial (IA). Un análisis exhaustivo del flujo de trabajo de la IA en medicina, que destaca las diversas entradas de datos y distingue entre aplicaciones de aprendizaje supervisado y no supervisado en entornos clínicos y de investigación.

Dadas las diferencias individuales, los esfuerzos recientes para la identificación de dianas terapéuticas han utilizado grandes fuentes de datos clínicos, como conjuntos de datos de expresión génica asociados a enfermedades específicas e historias clínicas electrónicas (HCE), además de, o en lugar de, muestras preclínicas de cultivos celulares o modelos animales, para abordar la biología de la heterogeneidad de las enfermedades a nivel poblacional ( 71 ). La Ley de Curas del Siglo XXI, impulsada por el Gobierno de Estados Unidos en 2016, promovió el uso de fuentes de datos clínicos, como las HCE (datos del mundo real), en el desarrollo de fármacos y la toma de decisiones regulatorias ( 280 ). Los programas de IA generativa pueden crear contenido nuevo de forma autónoma aprendiendo patrones de los datos existentes. El papel de la IA en la transformación de los paradigmas regulatorios implicará mejoras en todas las etapas, desde la creación de documentos regulatorios y el diseño de protocolos hasta la selección de pacientes y centros. La capacidad de la IA para analizar grandes conjuntos de datos y construir perfiles detallados de pacientes basados en datos demográficos, historial médico y genética, para crear «gemelos digitales», puede utilizarse para simular resultados mediante ensayos virtuales. Estas son las nuevas fronteras de la IA: promesas de terapias refinadas, mejor atención al paciente y procesos regulatorios optimizados.

En un futuro próximo, la integración de historiales clínicos, conocimientos médicos y datos proporcionados por dispositivos inteligentes, como teléfonos y relojes, con tecnologías de IA, propiciará cambios sin precedentes en nuestra comprensión de la medicina cardiovascular ( 281). Empresas tecnológicas como IBM (282-284 ) , Microsoft ( 285 ), Google ( 286 ) y Apple ( 287 ) han reconocido su potencial y han anunciado importantes inversiones. El uso de la IA en la monitorización continua en tiempo real, el diseño de fármacos de precisión, la fenotipificación precisa y la predicción exacta del desarrollo de enfermedades cardiovasculares representa un avance crucial impulsado por las nuevas tecnologías en la historia de la medicina.

desarrollo de fármacos impulsado por la ciencia de datos

El coste y el tiempo necesarios para el descubrimiento de fármacos han aumentado anualmente, lo que supone un importante reto para la industria farmacéutica en el desarrollo y la comercialización de nuevos medicamentos ( 82-85 , 288 ) . Otro desafío es la baja tasa de éxito de los nuevos objetivos terapéuticos que progresan a las fases clínicas y logran resultados favorables en los ensayos clínicos ( 88 , 89 , 91 ) . Como se mencionó anteriormente, la generación de compuestos para objetivos considerados intratables es un obstáculo importante en el desarrollo de fármacos innovadores ( 99 , 100 ). Por otro lado, se ha acumulado valiosos datos médicos, biológicos y químicos, y el rendimiento de los ordenadores en el manejo de grandes volúmenes de datos ha evolucionado. Para ahorrar costes y tiempo, los enfoques computacionales han contribuido cada vez más a diversos aspectos del descubrimiento de fármacos. En particular, la exploración y el diseño computacionales de compuestos terapéuticos eficaces son importantes campos emergentes. Estas tecnologías innovadoras también pueden ayudar a que objetivos tradicionalmente intratables se conviertan en objetivos terapéuticos ( 101 ).

Una de estas técnicas utiliza la relación cuantitativa estructura-propiedad (QSPR) y la relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR), un enfoque estadístico común que correlaciona la estructura molecular con las propiedades o la actividad biológica mediante descriptores cuantificables. Estos descriptores se generan frecuentemente a través de la teoría del funcional de la densidad (DFT) ( 289 ), una teoría cuántica ampliamente utilizada para calcular las estructuras electrónicas de átomos y moléculas. Seleccionar los descriptores más relevantes supone un reto importante, ya que encapsulan las características moleculares responsables de la actividad biológica o las propiedades químicas observadas ( 290 ). Los avances recientes han introducido nuevas metodologías QSAR que enriquecen el análisis de la bioactividad. Sin embargo, los modelos QSAR requieren pruebas y validación rigurosas para evaluar su precisión predictiva y su aplicabilidad práctica ( 291 ).

Un recurso para la identificación de fármacos es el Connectivity Map (CMap) ( 292 ). Esta base de datos incluye cambios en numerosos perfiles de expresión génica («firmas») que se producen al exponer diversos compuestos a distintos tipos celulares. El CMap se ha ampliado para incluir más de un millón de firmas, utilizando más de 20 000 moléculas pequeñas, gracias a la introducción del ensayo L1000, un método de perfilado de expresión génica de bajo coste, alto rendimiento y gran reproducibilidad ( 293 , 294 ). El CMap basado en L1000 identifica rápidamente moléculas pequeñas que modifican las firmas de expresión génica, ya sea revirtiendo o imitando los cambios causados por ciertas enfermedades. Por consiguiente, estos enfoques se han utilizado ampliamente para la rápida reutilización de fármacos ( 102 , 103 , 295-297 ). Este cribado fenotípico, como contraestrategia al descubrimiento de fármacos tradicional basado en dianas, ha tenido éxito en el desarrollo de fármacos pioneros ( 298 , 299 ).

En el descubrimiento de fármacos dirigidos a dianas, que generalmente favorece el desarrollo de fármacos de vanguardia, la identificación de compuestos que interactúan con proteínas diana es una tarea fundamental ( 300 , 301 ). Las interacciones fármaco-diana (IFD) se han estudiado experimentalmente mediante cribado de alto rendimiento. Sin embargo, el número de compuestos que se pueden analizar de esta manera es limitado en comparación con el número teórico de compuestos con propiedades farmacológicas, estimado entre 10 ^23 y 10 ^60 ( 302 ). Por lo tanto, es conveniente reducir la lista de compuestos candidatos mediante métodos computacionales. La predicción computacional de IFD se puede dividir en métodos basados en ligandos, en acoplamiento molecular y quimiogenómicos.

Los métodos basados en ligandos se basan en el principio de que los compuestos estructuralmente similares a un ligando conocido de una proteína diana probablemente interactúen con ella de forma similar. Si bien estos métodos son racionales y fáciles de seguir, no se puede predecir nada cuando no se conoce ningún compuesto que se una a la proteína diana.

Los métodos basados en acoplamiento molecular calculan las afinidades de unión entre compuestos y proteínas diana mediante la simulación de sus estructuras tridimensionales. Si bien este método permite evaluar interacciones con cualquier compuesto, requiere conocer la estructura in vivo de la proteína diana. Por lo tanto, la predicción se dificulta para compuestos que interactúan con proteínas de membrana o receptores, debido a la complejidad y flexibilidad de sus estructuras.

Los enfoques quimiogenómicos utilizan las características fisicoquímicas del compuesto, como las huellas moleculares, y las características genómicas de la proteína, como las secuencias de aminoácidos. Los modelos de aprendizaje automático aprenden el patrón de estas características necesario para las interacciones mediante el uso de conjuntos de datos de interacciones proteína-proteína (DTI) conocidos, y luego el modelo predice si un compuesto desconocido interactúa con la proteína diana. Este enfoque ha atraído la atención recientemente porque supera las desventajas inherentes de los enfoques basados en ligandos y en acoplamiento molecular ( 303 ). Se han propuesto diversos marcos que emplean métodos clásicos de aprendizaje automático, como las máquinas de vectores de soporte o los bosques aleatorios, y técnicas avanzadas, como el aprendizaje profundo (DL), como modelos computacionales relevantes, y ya han mejorado significativamente la precisión de la predicción de DTI ( 304-306 ) .

Los científicos también han intentado diseñar computacionalmente nuevos compuestos con perfiles moleculares deseados (p. ej., bioactividad, metabolismo de fármacos, farmacocinética o accesibilidad sintética). En este campo, denominado diseño molecular de novo , han surgido diversos modelos generativos basados en la arquitectura de aprendizaje profundo, como las redes neuronales recurrentes, los autoencoders variacionales y las redes generativas antagónicas ( 307-309 ) . Gracias al notable desarrollo de la IA, estos modelos generativos basados en IA crean compuestos factibles, plausibles y completamente nuevos que nunca se han sintetizado en el mundo real. Estos compuestos generados pueden utilizarse sin problemas como una nueva biblioteca de compuestos para la predicción de interacciones fármaco-proteína (DTI). Además, al proporcionar las firmas CMap basadas en L1000 a los modelos generativos mencionados, se ha intentado ampliar el rango de aplicabilidad de CMap basado en L1000 para el diseño de nuevos compuestos que inducen las firmas de expresión génica deseadas ( 310 , 311 ).

Cabe destacar que se están empezando a utilizar métodos computacionales para predecir la estructura terciaria de las proteínas. Un algoritmo basado en IA desarrollado recientemente, AlphaFold2, predice estructuras proteicas 3D a partir de las secuencias de aminoácidos con gran precisión ( 312 ). AlphaFold2 podría acelerar la predicción de interacciones proteína-proteína (DTI), especialmente mediante métodos basados en acoplamiento molecular y quimiogenómicos, ya que puede proporcionar estructuras proteicas precisas cuando no se dispone de una proteína experimental y extraer más características estructurales que las que permiten las secuencias de aminoácidos por sí solas ( 313 ). Gracias a estas mejoras, es probable que los métodos computacionales desempeñen un papel cada vez más importante en la exploración de compuestos para el descubrimiento de fármacos.

Nuevas plataformas terapéuticas: de proteínas a ARN

Actualmente, la mayoría de las enfermedades cardiovasculares se tratan con fármacos de molécula pequeña administrados por vía oral que se unen a proteínas que contribuyen a los mecanismos de la enfermedad. Sin embargo, como ya se mencionó, algunas dianas terapéuticas no son accesibles con las estrategias convencionales. Entre las opciones terapéuticas distintas a las moléculas pequeñas se incluyen los anticuerpos monoclonales contra proteínas, como evolocumab y alirocumab, que actúan sobre la PCSK9 para la hipercolesterolemia familiar ( 314 ). Si bien estos fármacos son eficaces y pueden superar algunos problemas de accesibilidad, sus dianas se limitan a proteínas de membrana celular o proteínas circulantes, y su producción es costosa. Las tecnologías innovadoras que permiten atacar dianas no accesibles incluyen la degradación dirigida de proteínas, como las moléculas quimera de direccionamiento de proteólisis (PROTAC), que pueden degradar una proteína diana controlando el sistema ubiquitina-proteasoma. En comparación con las moléculas pequeñas que bloquean la función proteica pero no alteran los niveles de proteína, el ARN de interferencia pequeño (ARNip) y los enfoques basados en PROTAC pueden modular directamente los niveles de proteína. Si bien la tecnología PROTAC se ha utilizado principalmente para objetivos cancerosos, los avances recientes han extendido su aplicación a enfermedades no cancerosas, en particular trastornos inmunitarios, inflamatorios y neurológicos ( 315 ).

Las intervenciones dirigidas al ARN, una nueva clase de terapias innovadoras, podrían superar algunos de los desafíos mencionados ( 84 , 104-106 ). Sus ventajas incluyen: (i) cada gen de interés es potencialmente susceptible de ser atacado por terapias de ARN, mientras que las moléculas pequeñas o los anticuerpos dirigidos a proteínas solo pueden actuar sobre el 0,05 % del genoma humano ( 316 ); (ii) los costos de fabricación son menores que los de las terapias dirigidas a proteínas; y (iii) los tiempos de desarrollo son considerablemente más cortos que los de los medicamentos convencionales. Las intervenciones de ARN incluyen oligonucleótidos antisentido (ASO), ARNip, edición genómica basada en CRISPR, aptámeros y vacunas de ARNm ( 317-321 ).

El primer fármaco ASO fue fomivirsen, aprobado por la FDA de Estados Unidos a finales de la década de 1990 para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) ( 322 , 323 ). Mipomersen, un ASO dirigido al ARNm de la apolipoproteína B-100, fue la primera terapia dirigida al ARN aprobada por la FDA para una enfermedad cardiovascular: la hipercolesterolemia familiar ( 324 ). Inclisiran, un ARNip dirigido a PCSK9, ha demostrado ser seguro y eficaz para reducir el colesterol LDL (en aproximadamente un 50%) y actualmente se están realizando ensayos clínicos sobre resultados cardiovasculares ( 325 ). Otro ASO en desarrollo, pelacarsen, está dirigido contra la lipoproteína(a) [Lp(a)], que se asocia clínicamente con enfermedades cardiovasculares, incluida la estenosis aórtica. Específicamente, pelacarsen actúa sobre la producción de apolipoproteína(a) [Apo(a)], un componente clave de la Lp(a) unida mediante enlaces disulfuro a la apolipoproteína B100. Pelacarsen demostró ser seguro y redujo los niveles de Lp(a) hasta en un 80 % en ensayos de fase 2 ( 326 ). Los ensayos clínicos con ARNip que reducen tanto la transtiretina (TTR) normal como la mutada, causante de la amiloidosis por TTR, mostraron una atenuación de la progresión no solo de la neuropatía periférica asociada, sino también de la miocardiopatía ( 327 , 328 ). Además de estos avances, las vacunas de ARNm contra la COVID-19 demostraron que la administración de ARNm nativo o modificado químicamente (p. ej., pseudouridina) mediante encapsulación en nanopartículas lipídicas es otra opción potencial para tratar diversas enfermedades, incluidas las cardiovasculares. Sin embargo, todos estos métodos se centran en la interacción con proteínas.

Gracias al creciente uso de secuenciadores de nueva generación, sabemos que la mayor parte de nuestro genoma codificante se transcribe como ARN ( 329 ). Solo un pequeño porcentaje codifica proteínas, lo que deja a la mayoría de los ARN transcritos como ARN no codificantes (ARNnc). Además de los ARNnc bien conocidos, como los ARN ribosómicos (ARNr) y los ARN de transferencia (ARNt), en los últimos años se han identificado y caracterizado otros ARNnc reguladores, incluidos los microARN (miARN), los ARN circulares y los ARNnc largos (ARNnc largos) ( 330 ). No es de extrañar que la desregulación de los ARNnc esté relacionada con diversas etiologías de enfermedades cardiovasculares (ECV), por lo que estos ARNnc se están investigando como posibles biomarcadores diagnósticos o dianas terapéuticas para las ECV ( 331 ).

Actualmente se están llevando a cabo ensayos preclínicos y clínicos de terapias basadas en microARN para enfermedades cardiovasculares (ECV) ( 332 ), mientras que la mayoría de los proyectos sobre terapias dirigidas a ARNnc aún se encuentran en la fase preclínica. Los ARNnc están asociados a numerosas enfermedades humanas y se están realizando muchos esfuerzos para desarrollar tecnologías que permitan su uso terapéutico ( 333 , 334 ). Los ARNnc presentan diversos mecanismos de acción, lo que ofrece diferentes oportunidades para modificar sus funciones (p. ej., mediante ARNip, oligonucleótidos antisentido, CRISPR/Cas9 y moléculas pequeñas). Algunos ARNnc mitocondriales han alcanzado la fase de ensayos clínicos como terapias contra el cáncer ( 334 ). La creciente evidencia preclínica ha implicado a los ARNnc en la patogénesis de diversas ECV, como la aterosclerosis, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca y las arritmias, lo que proporciona bases moleculares para sus aplicaciones clínicas como dianas terapéuticas o biomarcadores ( 331 , 335 , 336 ). Si bien las terapias dirigidas a los lncRNA tienen un alto potencial, su desarrollo clínico se encuentra rezagado. Esto puede deberse a que aún no comprendemos completamente su mecanismo de acción, lo que exige la realización de más estudios mecanísticos de cada lncRNA. Además, los métodos computacionales innovadores deberían ayudar a dilucidar sus interacciones con los miRNA, los ARN codificantes y las proteínas. El uso combinado de estos enfoques de sistemas dirigidos contribuirá a traducir los avances en la biología de los lncRNA en medicamentos clínicos para las enfermedades cardiovasculares.

Estas nuevas modalidades también pueden combinarse con una amplia gama de estrategias de administración de fármacos para maximizar su eficacia ( 337 ) y reducir los efectos secundarios ( 338 ). Estas combinaciones han sido clave para modalidades emergentes, como las terapias dirigidas al ARN ( 339 ). Si bien estos métodos de administración de fármacos aún no se han probado clínicamente, han acelerado la investigación preclínica al servir como herramientas poderosas para la intervención in vivo ( 95 , 144 ).

Transformando la medicina cardiovascular: enfoques innovadores e iniciativas de colaboración

El descubrimiento de fármacos interdisciplinario y con múltiples partes interesadas impulsa la innovación.

Facilitar el descubrimiento y desarrollo de fármacos para una medicina de precisión innovadora exige nuevos paradigmas. Los avances tecnológicos pueden ayudar a superar limitaciones técnicas específicas y promover descubrimientos científicos. Estos descubrimientos pueden acelerarse mediante modelos que integran múltiples tecnologías innovadoras para abordar de forma integral la biología de la heterogeneidad, identificar dianas farmacológicas prometedoras, predecir sus repercusiones clínicas y diseñar, generar y probar nuevos fármacos. La colaboración dinámica y estrecha entre biólogos y científicos de datos es esencial para establecer una investigación de descubrimiento de fármacos totalmente integrada, como se ha comentado anteriormente. Estos enfoques integrados también requieren una colaboración intersectorial innovadora.

Uno de los principales obstáculos es la gran brecha existente entre la investigación de descubrimiento de dianas terapéuticas en el ámbito académico y el desarrollo de fármacos en la industria ( Figura 7 ). Muchas ideas u dianas identificadas en la investigación académica no logran superar esta brecha por diversas razones, como la falta de experiencia y financiación en el ámbito académico y la reticencia de la industria a invertir en proyectos iniciales de alto riesgo. Para abordar estos importantes desafíos, se han establecido varios modelos de colaboración entre la academia y la industria con el fin de combinar las fortalezas de ambos sectores ( 89 , 340-344 ). El desarrollo de conceptos novedosos mediante la exploración de áreas inexploradas y la realización de proyectos de alto riesgo es una fortaleza típica de los investigadores académicos, mientras que los científicos industriales poseen experiencia específica en el diseño y desarrollo de fármacos y cuentan con un mayor apoyo en infraestructura y recursos financieros ( 341 , 342 ). De hecho, un estudio indicó que la colaboración entre la academia y la industria mostró tasas de éxito en el desarrollo clínico superiores a las que se observan habitualmente en la academia o la industria sin colaboración ( 89 ). Otros tipos de acuerdos de colaboración incluyen la investigación precompetitiva entre compañías farmacéuticas para compartir recursos y experiencia, y las asociaciones público-privadas ( 345 – 348 ).

Figura 7

Figura 7. Colaboración entre la academia y la industria para superar las dificultades en el descubrimiento de fármacos. (A) Diversos desafíos suelen obstaculizar la transición de los objetivos descubiertos en la academia al desarrollo de fármacos en la industria. (B) Los nuevos modelos que integran acciones en ambos sectores pueden facilitar la traslación de los descubrimientos a la clínica.

Ciencia de datos colaborativa: clave para la medicina de precisión

Como se ha comentado, los principales desafíos en las enfermedades cardiovasculares han impulsado la adopción de enfoques de medicina de precisión, que a su vez requieren nuevas tecnologías. Estas innovaciones disruptivas no solo resuelven desafíos, sino que también generan nuevos conceptos. El componente clave y esencial en esta relación sinérgica es la ciencia de datos ( 349 ). Entre las nuevas tecnologías en diversas disciplinas, la evolución de la ciencia de datos ha sido particularmente rápida. Es fundamental reconocer la importancia de implementar esta disciplina e involucrar a los científicos de datos en cada etapa de la innovación en medicina cardiovascular, desde la ciencia básica, el descubrimiento y la investigación traslacional hasta el desarrollo clínico de nuevas terapias y, finalmente, su uso en la práctica clínica. También debemos reconocer la diversidad de la ciencia de datos, caracterizada por diversas subespecialidades (por ejemplo, bioestadística, bioinformática, biofísica, ciencia de redes, biología computacional y enfoques basados en aprendizaje automático), lo que permite la conformación de un equipo multidisciplinario de ciencia de datos para cubrir una amplia gama de necesidades. Es necesario destinar más recursos para apoyar el desarrollo de científicos de datos a nivel institucional y gubernamental, con el fin de impulsar la innovación biomédica futura tanto en el ámbito académico como en el industrial. Finalmente, las infraestructuras que apoyan la interoperabilidad entre las múltiples fuentes de datos involucradas también son vitales para mejorar las relaciones sinérgicas entre la ciencia de datos y la medicina cardiovascular ( 350 ).

Lecciones aprendidas de la COVID-19: ¿estamos preparados para la próxima pandemia?

Durante la pandemia de COVID-19, más de 770 millones de personas se infectaron con el virus SARS-CoV-2 en todo el mundo, lo que provocó 7 millones de muertes ( 351 ). La comunidad científica se unió para responder a las demandas que surgieron rápidamente como consecuencia. La concientización pública, política y científica permitió redirigir recursos hacia la lucha contra esta amenaza global. Esto también impulsó el interés por investigar las consecuencias extensas y a largo plazo de la infección viral a gran escala ( 352 ).

Durante este periodo, la FDA de Estados Unidos demostró flexibilidad e innovación al modificar la normativa vigente para acelerar la aprobación de medicamentos que transformaron la vida de los pacientes con COVID-19 ( 353 , 354 ). De igual manera, la Organización Mundial de la Salud (OMS) desempeñó un papel fundamental en la elaboración y distribución de directrices y herramientas para la comunidad médica mundial ( https://covid19.who.int ). Como resultado, se implementaron con una rapidez sin precedentes nuevas tecnologías, como las vacunas de ARNm y los anticuerpos neutralizantes ( 355 , 356 ), para contribuir a reducir la gravedad de la enfermedad. Si bien estas herramientas innovadoras ya se encontraban en desarrollo ( 357 , 358 ), la pandemia de COVID-19 impulsó su adopción como complemento de los tratamientos convencionales. Esta nueva atención a la infección viral aguda exigió que las comunidades científica, médica y regulatoria reestructuraran y acortaran el cronograma de desarrollo e implementación de fármacos ( 359 ). Programas gubernamentales, como el programa RECOVER de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos ( 360 ) ( https://recovercovid.org/ ), cuyo objetivo era caracterizar las secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2 (síndrome PASC o «COVID persistente»), impulsaron la creación de colaboraciones nacionales multiinstitucionales y multidisciplinarias al eliminar las barreras a la ciencia interactiva ( 361 ). Las tecnologías desarrolladas mediante este esfuerzo global se aplicarán para combatir otras enfermedades, como trastornos cardiovasculares, pulmonares y neurológicos.

El conocimiento adquirido en los ámbitos social, político y clínico ha moldeado la forma en que nuestra comunidad científica responde a los desafíos mundiales. El surgimiento de nuevas tecnologías ha incrementado el nivel de responsabilidad, ya que permiten evaluar las intervenciones con mayor rapidez, precisión y a mayor escala que antes ( 362 , 363 ). Será fundamental aprovechar las colaboraciones establecidas durante esta crisis para afrontar con éxito futuras pandemias.

Reformar las políticas sanitarias mundiales para abordar la principal causa mundial de mortalidad

Hemos analizado que invertir en enfoques innovadores y tecnologías de vanguardia contribuirá al desarrollo de tratamientos e intervenciones que mejoren los resultados de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, no podemos permitirnos perder la perspectiva general. El efecto dominó de las causas antropogénicas de mortalidad constituye el problema de salud humana más acuciante en la actualidad ( 364 ). El cambio climático conlleva un aumento de los desastres naturales, que, a su vez, provocan alteraciones en la seguridad alimentaria e hídrica. Asimismo, genera interrupciones en las cadenas de suministro y desplazamientos de población. Todas estas consecuencias, en conjunto, ejercen una gran presión sobre el sistema sanitario. Esta presión agrava el impacto de los factores ambientales y del estilo de vida en el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares. Además, existe un mayor riesgo de enfermedades respiratorias y transmitidas por vectores debido a estos factores interconectados ( 365 ).

Se necesitan esfuerzos concertados, aplicados a la escala poblacional de los Objetivos de Desarrollo del Milenio y los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS), para aumentar la concienciación pública sobre las enfermedades cardiovasculares (ECV) y sus factores de riesgo ( 366 , 367 ). Los enfoques de medicina de precisión pueden ser un recurso invaluable para alcanzar el ODS 3.4, que busca reducir la mortalidad prematura por enfermedades no transmisibles mediante la prevención y el tratamiento. La prevención de estas enfermedades debe priorizarse fomentando estilos de vida saludables, el abandono del tabaco y alternativas alimentarias más nutritivas. Para mitigar , en cierta medida, esta denominada «enfermedad de la civilización» (371), es necesario fortalecer la infraestructura sanitaria, aumentar el acceso equitativo a una atención médica de calidad, reducir las disparidades económicas ( 368 ) y promover el apoyo unánime al Plan de Acción Mundial de la OMS para la Prevención y el Control de las ENT ( 369 , 370 ) .

Imperativo político para garantizar la equidad global

La pandemia de COVID-19 puso de manifiesto las vulnerabilidades de los sistemas de salud mundiales: la falta de cooperación entre los gobiernos y el sector privado, la distribución desigual de los recursos médicos (incluidas las vacunas) y la desatención de las necesidades en el Sur Global. En el contexto de las enfermedades cardiovasculares, la desatención de la carga de morbilidad en los países de bajos ingresos y de ingresos medios bajos (PBI/PIMB) y la exclusión de estas poblaciones de la investigación (incluidos los ensayos clínicos) han provocado graves crisis sanitarias ( 372 ). Si bien la carga de morbilidad es elevada en los PBI y los PIMB, la contribución de estos países a la producción científica mundial es mínima, en parte debido a su limitada capacidad de investigación ( 373 ). Además, en la actualidad, las respuestas mundiales a las principales amenazas para la salud mundial, tanto por enfermedades no transmisibles como infecciosas, se ven obstaculizadas por la división geopolítica, los conflictos y los desequilibrios de poder. ( 374 ) Lograr la equidad sanitaria mundial requiere la participación de múltiples sectores, enfoques multifacéticos y actores ( 375 ) mediante el surgimiento de marcos globales como el acuerdo de la OMS sobre pandemias, adoptado en mayo de 2025 ( 376 ). Si bien las pandemias son temporales, la cooperación continua y la asignación de recursos financieros a la investigación y la divulgación son fundamentales para mitigar futuras calamidades. Un liderazgo mundial eficaz depende del diálogo constructivo sobre la atención sanitaria mundial entre todos los Estados miembros, junto con las contribuciones proactivas de las instituciones intergubernamentales. Para que esto suceda, los principales actores políticos deben reconocer su falta de atención a la carga de las enfermedades cardiovasculares y la insuficiente infraestructura sanitaria del Sur Global, lo que, en consecuencia, agrava sus dificultades. Los esfuerzos concertados para abordar los problemas que afectan a las personas que viven en países de bajos ingresos y de ingresos medios y bajos serán beneficiosos a nivel mundial al reducir la carga tanto de las enfermedades transmisibles como de las no transmisibles. En última instancia, abordar las disparidades en la atención sanitaria mundial no es solo un imperativo moral, sino también una necesidad estratégica para salvaguardar el bienestar de toda la humanidad. Al fomentar la colaboración, la empatía y un compromiso compartido con el bienestar colectivo, podemos construir un mundo donde el acceso a la atención médica sea un derecho fundamental para cada individuo, independientemente de su ubicación geográfica o estatus socioeconómico.

Por lo tanto, la transformación hacia un paradigma de innovación de precisión en medicina cardiovascular requerirá más que los avances científicos y tecnológicos descritos anteriormente. Se necesitan colaboraciones interdisciplinarias, intersectoriales y globales a lo largo de todo el proceso de investigación e innovación ( 352 , 377 , 378 ), respaldadas por el liderazgo de las políticas de salud globales, para implementar modelos adecuados de financiación y organización de la investigación, infraestructuras y políticas de datos, nuevos métodos de ensayos clínicos, regulación de medicamentos y políticas de acceso de los pacientes ( Figura 8 ).

Figura 8

Figura 8. El liderazgo político global impulsa innovaciones cardiovasculares transformadoras. Revolucionar la atención médica exige un compromiso sin precedentes por parte de los líderes políticos globales para fomentar la colaboración interdisciplinaria, la financiación y el apoyo. Esto impulsará la innovación, mejorará la capacidad de la ciencia de datos, establecerá políticas de salud pública centradas en el paciente y coordinará los esfuerzos para reducir la desigualdad global, abordando así la pandemia silenciosa de las enfermedades cardiovasculares.

Conclusiones

Hemos analizado cómo los principales retos y necesidades en la medicina cardiovascular clínica han brindado oportunidades a las comunidades científica y médica para implementar innovaciones y desarrollar el enfoque sistémico necesario para facilitar la búsqueda de mecanismos de enfermedad y establecer estrategias no convencionales en el desarrollo de fármacos. La rápida evolución de las tecnologías de vanguardia ha incrementado recientemente nuestra comprensión de la biología de la heterogeneidad a nivel celular y del paciente, lo que permitiría el establecimiento de nuevos paradigmas de medicina de precisión para las enfermedades cardiovasculares. Los métodos computacionales avanzados ayudan a convertir dianas tradicionalmente intratables en dianas terapéuticas viables. Nuevas plataformas, como las terapias de ARN, facilitan la modulación de dianas intratables ( 379 ).

La innovación disruptiva no solo resuelve desafíos, sino que también nos conduce a nuevos paradigmas. El establecimiento de nuevos conceptos, a su vez, requiere el desarrollo de nuevas tecnologías. La clave para una innovación cardiovascular exitosa reside en una relación sinérgica entre las nuevas tecnologías y los nuevos paradigmas, respaldada por una interacción dinámica y estrecha entre la investigación biomédica y la ciencia de datos. Además, las alianzas intersectoriales (por ejemplo, entre la academia y la industria) o internacionales pueden contribuir a la defensa contra los riesgos cardiovasculares residuales globales y a abordar necesidades médicas no satisfechas. Esto se evidenció durante la pandemia de COVID-19, donde nuestra comunidad se vio obligada a desarrollar rápidamente soluciones sin fronteras. Este desafío sin precedentes impulsó un esfuerzo mundial entre científicos de la academia y la industria, lo que condujo a avances en la comprensión de la transmisión del virus, aceleró el desarrollo de nuevas tecnologías (por ejemplo, vacunas de ARNm) y reorganizó la comunidad médica para mejorar las respuestas a futuras crisis. Esta colaboración fluida entre diversas disciplinas, sectores y naciones transformará los paradigmas de innovación para revolucionar la medicina cardiovascular sin fronteras y acelerar la traslación de los descubrimientos a la práctica clínica.

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Introducción

Gobernanza inclusiva

Compromiso con la rendición de cuentas

Autonomía

Planificación para la rendición de cuentas

Discusión

Conclusión

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Dr Tobías Franzetti. Dr. Carlos Alberto Díaz

Fundamentación y evidencia científica

Recomendaciones internacionales y guías clínicas

Marco legal y situación en Argentina

Conclusiones

Conclusiones

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Abstract

Introducción

Esquema del artículo

Complejidad y evolución

Teoría del ciclo vital y complejidad teleonómica

Estrategias y complejidad del ciclo vital

Modelos matriciales de población y elasticidades de bucle

Conclusión y futuras orientaciones

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1. Reseñas destacadas

1.1 . A medida que la vida y la Tierra evolucionan juntas…

1.2 . … los genes a menudo toman el camino panorámico

2. También en este número

2.1 . Artículos de revisión

2.1.1 . El primer paso del cáncer

2.1.2 . Frente unido en el cáncer gástrico

2.1.3 . Patrones de cambio en mpox

2.1.4 . Planificación, precisión y práctica en cirugía pediátrica

2.2 . Noticias y perspectivas

2.2.1 . Reparar más que sonrisas

2.3 . Artículos originales

2.3.1 . Sistema a prueba de fallos en la central eléctrica

2.3.2 . Propagación descontrolada

2.3.3 . De la pluma a la fibrosis

2.3.4 . No tan lejano, pero a años luz de distancia

2.3.5 . Cuando las células susurran

2.3.6 . Intestino corto, camino largo

2.4 . Comunicación breve

2.4.1 . Tensión cristalina

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PENSAMIENTO APLICADO DE CAUSAS Y EFECTOS

RECUADRO 1. Ejemplos de enfoques de pensamiento sistémico aplicados a problemas clínicos

8 CONCLUSIONES

Introducción

El enfoque multiómico: una perspectiva holística

Contribuciones de los estudios monoómicos/multiómicos a la comprensión de las enfermedades

Conocimientos mecanísticos y descubrimiento de biomarcadores

Objetivos terapéuticos e intervenciones

Estudios de caso del tema de investigación

Firmas transcripcionales de la retinopatía diabética

Metabolómica y síndrome metabólico

Ferroptosis y enfermedades metabólicas

Mecanismos patogénicos de la neuropatía periférica diabética

Nuevos índices para evaluar la resistencia a la insulina

Conclusión

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1. Introducción

2. Procedimientos bariátricos: Descripción

2.1. Cirugías bariátricas metabólicas (MBS) ( Tabla 1 )

2.2. Terapias Bariátricas Endoscópicas (TBE) ( Tabla 1 )

2.3. Procedimientos bariátricos: Pérdida de peso y remisión de la diabetes

3. Mecanismos subyacentes a la remisión de la diabetes

3.1. Mecanismos dependientes de la pérdida de peso

3.2. Mecanismos independientes de la pérdida de peso

4. Factores predictivos de la remisión de la diabetes

5. Limitaciones

6. Conclusiones

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Métodos

Concepción de la Comisión

Selección de comisionados

Subcomités

reuniones mensuales en línea de todo el grupo