Los enfoques de vacunación basados en vectores virales y en ARNm actualmente aprobados contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) consideran solo la vacunación homóloga de primer impulso de toda campaña de vacunación, pero la aparición de efectos adversos por la administración de la vacuna de Astra Zeneca, llevó a la realización de una vacunación heteróloga, que no solo demuestra que es efectiva, sino que podría ser mas beneficiosa. estas experiencias que se deberían corroborar en pocas semanas en Argentina, abrirá una perspectiva más favorable en la posibilidad de combinar Astra Zeneca con Sputnik, cuyo segundo componente es difícil de elaborar y producir.

Después de los informes de eventos tromboembólicos, varios gobiernos europeos recomendaron usar ChAdOx1-nCov-19 (ChAd) de AstraZeneca solo en individuos mayores de 60 años, dejando a millones de individuos ya preparados para ChAd con la decisión de recibir una segunda inyección de ChAd o un impulso heterólogo con vacunas basadas en ARNm.

Sin embargo, tales combinaciones no se han probado hasta ahora.

Utilizamos la cohorte de profesionales de la salud covid-19 contact study de la Facultad de Medicina de Hannover para monitorear las respuestas inmunitarias preparadas por ChAd antes y 3 semanas después del refuerzo con ChAd(n = 32) o BNT162b2 de BioNTech/Pfizer(n = 55).

Aunque ambas vacunas aumentaron la inmunidad inducida, BNT 162b2 Biontech indujo frecuencias significativamente más altas de células T CD4 y CD8 específicas de picos y, en particular, altos títulos de anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.1.7, B.1.351 y P.1 de preocupación del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2.⁺⁺

Principal

La primera vacuna aprobada contra el COVID-19 fue la vacuna de ARNm formulada por nanopartículas lipídicas BNT162b2 (Comirnaty, BNT), que fue desarrollada por BioNTech/Pfizer. Se demostró que la TNB era segura y 95% efectiva en la prevención de COVID-19 (ref. ¹). Del mismo modo, ChAdOx1-nCov-19 (Vaxzevria, ChAd), una vacuna vectorizado por adenovirus de chimpancé deficiente en replicación desarrollada por la Universidad de Oxford en colaboración con AstraZeneca, tenía un perfil de seguridad aceptable, aunque con una eficacia algo menor del 70,4% contra el COVID-19 sintomático (ref. ²). Estos datos, junto con la eficacia de otras vacunas, incluidas las de Moderna³ y Johnson & Johnson⁴, aumentó la esperanza de un final rápido de la pandemia del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Sin embargo, en la primera quincena de marzo de 2021, las vacunas con ChAd se detuvieron después de los informes de trombocitopenia moderada a grave y casos inusuales de trombosis en vacunas.^5,7. Este nuevo síndrome, llamado trombocitopenia trombótica inducida por la vacuna⁶ o trombosis con síndrome de trombocitopenia, parece ser inducida por anticuerpos dirigidos contra el factor plaquetario 4 que conducen a la activación plaquetaria⁸. A pesar de las preocupaciones, la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que los beneficios de la vacunación con ChAd superan los riesgos potenciales para un individuo (https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-benefits-risks-context; consultado el 17 de junio de 2021), y ChAd sigue siendo una herramienta valiosa contra el COVID-19. Sin embargo, muchos países recomendaron a los vacunados, que recibieron la primera dosis de ChAd, que tuvieran una vacuna de ARNm o que eligieran entre vacunas basadas en ChAd o en ARNm como segunda dosis (de impulso). Un informe inicial del Estudio Com-COV aleatorizado del Reino Unido sugirió una reactogenicidad más a corto plazo de los programas heterólogos de impulsos primario⁹.

Además, las mutaciones en la proteína espiga del SARS-CoV-2 conducen a variantes de preocupación (VoC) de rápida expansión, incluyendo las variantes B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma, anteriormente denominadaS B.1.1.28.1) y B.1.617.2 (Delta)¹⁰, que suscitó preocupación por la contención de las variantes del SARS-CoV-2 a través de la vacunación. Los anticuerpos inducidos por las vacunas BNT y ChAd neutralizan eficientemente la variante B.1.1.7, y la neutralización de las variantes P.1 y B.1.351 parece reducirse^11,12,13. Además, la vacunación contra el BNT ha demostrado ser aproximadamente un 13% y un 28% menos protectora contra el desarrollo de COVID-19 sintomático para las variantes B.1.1.7 y B.1.351, respectivamente.¹⁴. Del mismo modo, se ha informado de que la protección contra el COVID-19 sintomático después de la vacunación con ChAd se reduce ligeramente para la variante B.1.1.7¹⁵, mientras que no se observó ninguna protección contra el COVID-19 leve a moderado causado por la variante B.1.351¹⁶. Queda por determinar si los regímenes heterólogos de primo-impulso pueden inducir respuestas inmunes iguales o incluso más fuertes contra las nuevas variantes virales en comparación con los regímenes homólogos de impulso primaria

Para analizar la eficacia del calendario heterólogo de vacunación de primer impulso, utilizamos nuestra cohorte de profesionales de la salud (HCPs) del Estudio de Contacto COVID-19 (CoCo, por sus, HCPs)^17,18 y respuestas monitoreadas a los programas de tratamiento de la vacuna covid-19 homóloga y heteróloga (Métodos). A los vacunados HCP de la Escuela de Medicina de Hannover que recibieron una dosis de ChAd se les ofreció elegir entre las vacunas ChAd y BNT para una segunda dosis. Para determinar la inmunogenicidad de los regímenes inmunes homólogos y heterólogos, estudiamos 129 vacunas ChAd-preparadas sin la infección anterior SARS-CoV-2, de quienes 32 eligieron la energía homóloga y 55 eligieron la estimulación heteróloga. Para la comparación, se incluyó un grupo de 46 BNT/BNT vacunados con HCP. El calendario de vacunación y extracción de sangre se muestra en la Fig. 1a, con información demográfica adicional (edad y sexo) en la Fig. 1a–c. Un análisis retrospectivo reveló que el pico medio anti-SARS-CoV-2 IgG (anti-S IgG) e IgA había disminuido en un 42% y 66%, respectivamente, desde los títulos medios 30 d después de ChAd primo a poco antes de la estimulación, lo que es similar a las disminuciones en los individuos vacunados con BNT /BNT (Datos Extendidos Fig. 2a,b). En particular, encontramos niveles similares de anticuerpos Anti-S IgG e IgA en los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT antes del booster, lo que indica que ambos grupos respondieron igual de bien después del cebado con ChAd

(Fig. 1b).1: Respuestas inmunitarias humorales más fuertes contra todas las variantes de SARS-CoV-2 después de la vacunación heteróloga chAd/BNT versus chad/chad homóloga.

Después de la inmunización del aumentador de presión, las respuestas crecientes de IgG e IgA del anti-punto (s) fueron encontradas en ambos grupos. La vacunación heteróloga con ChAd/BNT llevó a un aumento significativo de 11,5 veces para la IgG anti-S(P < 0,0001) en comparación con un aumento de 2,9 veces después de la vacunación homóloga con ChAd(P < 0,0001) (Fig. 1b y Fig. 2cde Extended Data). Las diferencias en la IgG anti-S no fueron influenciadas significativamente por la edad o el sexo de los participantes (Datos Extendidos Fig. 2d). Se observaron cambios similares para la IgA anti-S (Fig. 1b),lo que indica mejores respuestas inmunitarias humorales después de la inmunización heteróloga de estimulación primo. Las concentraciones de IgG e IgA anti-S después de la vacunación con ChAd/BNT estaban dentro del rango de individuos completamente vacunados con BNT/BNT (Datos extendidos Fig. 2b y Datos extendidos Fig. 3a,b).

A continuación se determinó la frecuencia y el fenotipo de las células B portadoras de inmunoglobulinas unidas a la membrana específicas para la proteína espiga (Métodos y datos extendidos Fig. 4). Curiosamente, en muestras tomadas antes de la vacunación de refuerzo, las células B de memoria específicas de picos se pudieron detectar en solo el 53,1% (17/32) de los vacunados del grupo ChAd/ChAd y en solo el 43,6% (24/55) de los vacunados del grupo ChAd/BNT. Por otra parte, si está presente, las células B de memoria específicas del pico representaron solamente un raro (~0.003%) población de células B de sangre entera, sin diferencia significativa entre los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT (Fig. 1c,círculos abiertos). Por el contrario, las células B de memoria específicas de picos aumentaron significativamente en todos los vacunas de los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT después de la vacunación de refuerzo (Fig. 1c,puntos llenos). En contraste con las respuestas del anticuerpo anti-S, las vacunas heterólogas de ChAd/BNT y homólogas de ChAd/ChAd llevaron a la extensión de las células de B punto-específicas de la memoria a un grado similar. El aumento de las frecuencias de las células B de memoria específicas de espiga después de la inmunización de refuerzo, combinado con el aumento de las cantidades de anticuerpos específicos de pico, ponen de relieve la importancia de la vacuna de refuerzo para la protección completa contra la infección por SARS-CoV-2.

Para probar la actividad neutralizante de los anticuerpos inducidos por la infección o la vacunación, recientemente desarrollamos un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) basado en la prueba de neutralización del virus sustituto (sVNT)¹⁹. Adaptamos el sVNT para incluir proteínas spike de los B.1.1.7, P.1 y B.1.351 VoC(Métodos). Para validar estos nuevos ensayos, se aplicaron sueros de vacunas que habían sido recientemente probadas por su capacidad neutralizante, aplicando la prueba de neutralización del virus de la estomatitis vesicular (VSV) basada en la prueba de neutralización del virus (pVNT)¹². Comparando los resultados obtenidos usando pVNT con los de los sVNTs recientemente desarrollados, observamos un alto grado de correlación entre ambos ensayos, con R² valores que oscilan entre 0,50 y 0,69 (Datos extendidos Fig. 5). Estos hallazgos demuestran que el sVNT es adecuado para evaluar cuantitativamente la capacidad de neutralización de los anticuerpos inducidos por la vacunación, no solo contra la cepa de Wuhan, sino también contra las variantes B.1.1.7, P.1 y B.1.351 del SARS-CoV-2.

Aplicando ensayos de sVNT, encontramos que 81 de 88 participantes tenían anticuerpos neutralizantes contra la cepa de Wuhan en plasma previo al impulso. Por el contrario, los anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.1.7 (17/88), P.1 (12/88) y B.1.351 (5/88) fueron menos frecuentes (Fig. 1d y Fig. 6de Extended Data). A las 2-3 semanas después de la inmunización de refuerzo, las frecuencias y títulos de anticuerpos neutralizantes contra la cepa de Wuhan aumentaron en los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT, con títulos que alcanzaron valores más altos en este último grupo (Fig. 1d y Fig. 6de Extended Data). Las diferencias entre el ChAd y la vacunación de refuerzo BNT se hicieron aún más evidentes al analizar la capacidad de neutralización de los anticuerpos inducidos contra el VoC. En el grupo ChAd/ChAd, la inmunización de refuerzo aumentó la neutralización de la variante B.1.1.7 en algunos individuos, pero no mostró ningún efecto contra las variantes P.1 y B.1.351 (Fig. 1d y Extended Data Fig. 6). Por el contrario, la inmunización de refuerzo con BNT indujo anticuerpos neutralizantes a altas frecuencias contra todos los VoC analizados. En el grupo ChAd/BNT, todos los participantes tenían anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.1.7 y P.1, y todos menos dos participantes también tenían anticuerpos neutralizantes contra la variante B.1.351 (Fig. 1d y Extended Data Fig. 6). En el grupo ChAd/BNT, la capacidad de neutralización post-boost fue más alta contra la cepa wuhan, seguida de la variante B.1.1.7 y menos eficiente contra las variantes P.1 y B.1.351 (Fig. 1d y Extended Data Fig. 6). En conjunto, estos datos indican que la inmunización de refuerzo llevó a un aumento de anticuerpos neutralizantes en ambos grupos de vacunación y que la vacunación de refuerzo de BNT heteróloga indujo eficientemente anticuerpos neutralizantes contra todos los VoC probados.

Además de las respuestas inmunitarias humorales, también se analizaron las frecuencias y fenotipos de las células T específicas de espigas(Métodos y datos extendidos Fig. 7). Las frecuencias de células T CD4 específicas de espiga en muestras de sangre recogidas antes de la vacunación de refuerzo fueron significativamente más altas para ambos grupos de vacunación en comparación con los péptidos MNE (control) o DMSO solos (Fig. 2a y Fig. 8de Extended Data). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT (Fig. 2a,círculos abiertos). Después de aumentar, las frecuencias para las células T CD4 específicas de espiga aumentaron en ambos grupos y fueron significativamente más altas en el grupo ChAd / BNT (Fig. 2a,puntos llenos). El mismo efecto fue observado para las células de T punto-específicas CD8. Estas células estaban presentes en frecuencias similares en ambos grupos antes de impulsar y aumentaron de frecuencias después de impulsar. De nuevo, el impulso con BNT indujo frecuencias más altas que el impulso con ChAd (Fig. 2b,puntos rellenos). En cuanto a la distribución de células T CD8 específicas de espiga productoras de interferón (IFN)-γ o factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la aplicación de ambas vacunas de refuerzo condujo a un aumento en la proporción de células productoras de ambas citoquinas simultáneamente (Fig. 2c). El aumento significativo en las células T productoras de IFN-γ específicas de espiga en el grupo ChAd/BNT pero no en el grupo ChAd/ChAd fue confirmado por la medición de citoquinas en sobrenadantes después de la estimulación del péptido spike SARS-CoV-2 (Fig. 2d).⁺⁺⁺⁺

Debido a la abrupta recomendación de varios gobiernos europeos de suspender el uso de ChAd en la población joven y de mediana edad, se creó una situación única en la que se aplicaron regímenes de vacunación heterólogos de primer impulso a pesar de la falta de información disponible sobre los aspectos de inmunogenicidad y seguridad.

Este estudio proporciona penetraciones en el resultado inmunogénico de protocolos homólogos y heterólogos de la vacunación con dos vacunas: BNT y ChAd. La comparación cabeza a cabeza de los vacunados preparados con ChAd que recibieron una inmunización de refuerzo de ChAd o BNT reveló que ambos regímenes mejoraron las respuestas inmunitarias humorales y celulares.

Aunque esta configuración no permitió la aleatorización de los participantes, y somos, por lo tanto, incapaces de excluir completamente los factores de confusión, nuestro estudio reveló que el grupo impulsado con BNT mostró respuestas inmunes significativamente más fuertes que el grupo impulsado con ChAd.

Las respuestas de la célula de T CD4 y CD8 dirigidas contra los epítopos de la proteína del punto eran más altas en frecuencias, y las células produjeron más IFN-γ sobre el reestimulación. Asimismo, el grupo impulsado con BNT desarrolló títulos más altos de anticuerpos anti-spike de la proteína de las subclases de IgG y de IgA, y estas diferencias no fueron influenciadas perceptiblemente por edad o sexo. Cabe señalar que estos anticuerpos fueron altamente eficientes en la neutralización de los tres VoC probados en el presente estudio.

Anteriormente se informó que los vacunados inmunizados con BNT/BNT también desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el VoC⁺⁺²⁰.

Confirmamos estos hallazgos en el presente estudio utilizando datos de los participantes de la cohorte del Estudio CoCo que también fueron inmunizados con BNT/BNT. Nuestros datos indican que los individuos vacunados con BNT/BNT y vacunados con ChAd/BNT desarrollan anticuerpos neutralizantes en grados similares de 2 a 3 semanas después de la vacunación de refuerzo. Asimismo, las inmuno respuestas del grupo de ChAd/ChAd estaban en la gama de resultados divulgados anterior^11,12,13,21. Aunque habría sido interesante caracterizar también inmuno respuestas en una cohorte de la gente inmunizada con BNT/ChAd, tales individuos no estaban disponibles a nosotros. Queremos acentuar que nuestros datos obtenidos en HCPs sobre todo sanos y relativamente jóvenes no se pueden generalizar a la gente mayor o a los grupos pacientes específicos. Otra limitación de nuestro estudio es que no pudimos probar la actividad neutralizante contra la variante Delta y recopilar datos sobre seguridad y reactogenicidad después de la vacunación.

Se necesitan estudios prolongados, idealmente incluyendo criterios de valoración clínicos, para caracterizar aún más las respuestas inmunitarias no solo en cohortes heterólogamente inmunizadas. Será de particular importancia examinar la actividad neutralizante contra la nueva VoC, como la variante Delta, y cuánto tiempo se mantienen las respuestas inmunitarias protectoras, tanto en individuos que tienen un riesgo elevado de desarrollar COVID-19 grave como en individuos que son conocidos por montar respuestas inmunitarias deterioradas.

métodos

Participantes

Los participantes para este análisis fueron del Estudio CoCo (Registro Alemán de Ensayos Clínicos, DRKS00021152), que comenzó en marzo de 2020 y es un estudio observacional en curso, prospectivo y que monitorea la inmunoglobulina IgG anti-SARS-CoV-2 y las respuestas inmunitarias en 1.493 HCP en la Escuela de Medicina de Hannover y en individuos con contacto potencial con el SARS-CoV-2 (refs. ^18,22). An amendment from December 2020 allowed us to study the immune responses after COVID-19 vaccination. According to German regulations, HCPs were prioritized for SARS-CoV-2 vaccination, and HCPs at Hannover Medical School received first doses of either the BNT vaccine after 6 January or the ChAd vaccine after 16 February 2021. In general, booster vaccination took place approximately 21 d after BNT prime and 2–3 months after ChAd prime. Booster vaccination of ChAd-primed HCPs started on 3 May 2021, and individuals could choose to receive either ChAd or BNT for second vaccination. We assumed that about 25% of all ChAd-primed vaccinees would opt for a homologous booster. The power calculation, performed with G*Power (v3.1.9.6), determined that a sample size of 30 individuals in each arm is sufficient to detect clinically meaningful differences within each group, assuming that spike protein-specific IgGs double from first vaccination (mean, 95 relative units (RU) ml⁻¹, with an s.d. of 113 RU ml⁻¹) y cuando se utiliza una prueba tpareada de dos colas para las diferencias entre medias con una potencia del 95% y un nivel de significancia del 1%. Sobre la base de los cálculos anteriores y una tasa de pérdida esperada de seguimiento del 10%, se invitó a 130 vacunas preparadas con ChAd de la cohorte del Estudio CoCo a donar sangre antes de que comenzara su impulso a principios de mayo de 2021. La programación de las citas para la vacunación fue coordinada por un equipo de vacunación independiente de acuerdo con la disponibilidad de la vacuna. Después del consentimiento informado por escrito, se obtuvieron muestras de sangre periférica por venopunción. Por orden de llegada, realizamos nuestro análisis estadístico formal una vez que al menos 30 individuos en cada brazo habían recibido una vacuna de refuerzo y habían pasado el día 13 después del refuerzo. Excluyeron a un individuo con la infección anterior SARS-CoV-2, según lo determinado por IgG positivo de la nucleocápsis anti-SARS-CoV-2 (NCP) antes de vacunas. Los participantes eran 25% hombres y 75% mujeres, con una edad media de 38 años (rango 19-64 años) y, por lo tanto, representativos de todas las vacunas del Estudio CoCo (72% mujeres, 28% hombres; edad media 40 años, rango 19-67 años). Después de la recolección de sangre, separamos el plasma de la sangre de EDTA o heparina de litio (S-Monovette, Sarstedt) y lo almacenamos a −80 °C hasta su uso. Para la estimulación con piscinas peptídicas de SARS-CoV-2, se utilizó sangre completa o células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de muestras de sangre entera aisladas por centrifugación de gradiente de Ficoll.

pVNT

Los pVNTs se realizaron en la Unidad de Biología de Infecciones del Centro Alemán de Primates en Göttingen como se describió anteriormente¹². Brevemente, las partículas pseudotipadas rabdovirales se produjeron en células 293T transfectadas para expresar la variante deseada de SARS-CoV-2-S inoculada con VSV*DG-FLuc, un vector del virus de la estomatitis vesicular deficiente en replicación (VSV) que codifica para la proteína fluorescente verde mejorada y la luciferasa de luciferasa (FLuc) en lugar de la proteína VSV-G (amablemente proporcionada por Gert Zimmer, Instituto de Virología e Inmunología, Mittelhäusern, Suiza). Las pseudopartículas producidas se recogieron, se eliminaron de los desechos celulares por centrifugación y se almacenaron a −80 °C hasta su uso. Para los experimentos de neutralización, se mezclaron e incubaron volúmenes iguales de partículas pseudotipadas y muestras de plasma inactivadas por calor (56 °C, 30 min) diluidas en serie en medio de cultivo durante 30 min a 37 °C. Posteriormente, las muestras, junto con las partículas pseudotipadas no expuestas al plasma, se utilizaron para experimentos de transducción. El ensayo se realizó en placas de 96 pozos en las que las células Vero fueron inoculadas con las respectivas mezclas de partículas/plasma pseudotipadas. La eficacia de la transducción se analizó a las 16-18 h después de la inoculación midiendo la actividad de FLuc en células lisiadas (Cell Culture Lysis Reagent, Promega) utilizando un sustrato comercial (Beetle-Juice, PJK) y un luminómetro de placa (Hidex Sense Microplate Reader, Hidex) con el software Hidex Sense Microplate Reader (v0.5.41.0).

serología

Se determinó la serología de IGG SARS-CoV-2 por ELISA cuantitativo (dominio de proteína espiga anti-SARS-CoV-2 S1/dominio de unión a receptores (RBD) IgG SARS-CoV-2 QuantiVac, Euroimmun) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (dilución 1:400 o 1:600). Proporcionamos niveles de anticuerpos expresados en RU ml⁻¹ evaluado a partir de una curva de calibración, con valores superiores a 11 RU ml⁻¹ definido como positivo. Se realizaron mediciones anti-SARS-CoV-2 S1 spike protein domain IgA o anti SARS-CoV-2 NCP IgG según las instrucciones del fabricante (Euroimmun) y se expresaron cantidades de anticuerpos como relación IgA (densidad óptica (OD) dividida por calibrador). Usamos un AESKU. LECTOR (AESKU. GROUP) y el software Gen5 versión 2.01 para su análisis.

sVNT para variantes del SARS-CoV-2

Para determinar los anticuerpos neutralizantes contra el pico de Wuhan, el B.1.1.7-spike (Alfa), el P.1-spike (B.1.1.28.1; Gamma) y las variantes de B.1.351-spike (Beta) de SARS-CoV-2-S en plasma, modificamos nuestro sVNT recientemente establecido¹⁹. En este ensayo, el receptor soluble para el SARS-CoV-2 —la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)— se une a placas de 96 pocillos a las que se pueden unir diferentes RBDs purificados etiquetados de la proteína espiga del SARS-CoV-2 una vez añadidos al ensayo. El atascamiento es revelado más a fondo por un anticuerpo peroxidasa-etiquetado de la anti-etiqueta y una cuantificación colorimétrica. La preincubación de la proteína espiga con suero o plasma de pacientes convalecientes o vacunas impide la posterior unión a ACE2 en diversos grados, dependiendo de la cantidad de anticuerpos neutralizantes presentes. En detalle, las placas Maxisorp 96F (Nunc) fueron recubiertas con proteína hACE2-Fc (IgG1) soluble recombinante a 300 ng por pozo en 50 μl de tampón de recubrimiento (30 mM Na₂co₃, 70 mM NaHCO₃, pH 9,6) a 4 °C durante la noche. Después del bloqueo con hACE2-Fc (IgG1), las placas se lavaron con PBS, 0,05% Tween-20 (PBST) y se bloquearon con el diluyente de ensayo BD OptEIA durante 1,5 h a 37 °C. Mientras tanto, las muestras de plasma se diluyeron en serie tres veces a partir de la 1:20 y luego se preincubaron durante 1 h a 37 °C con 1,5 ng de espiga recombinante de SARS-CoV-2 RBD de la cepa wuhan (Trenzyme), la variante B.1.1.7 (N501Y; Alfa), la variante B.1.351 (K417N, E484K, N501Y; Beta) o la variante P.1 (K417T, E484K, N501Y; Gamma) (los tres últimos de SinoBiological), todos con una C-terminal His-tag. El diluyente del ensayo BD OptEIA fue utilizado para preparar la muestra del plasma así como las diluciones del RBD. Después de la preincubación con RBDs de espiga sars-CoV-2, se dieron muestras de plasma en las placas MAXISORP ELISA recubiertas de hACE2 durante 1 h a 37 °C. Sars-CoV-2 espiga RBDs pre-incubadas con tampón sólo sirvió como controles negativos para la inhibición. Las placas se lavaron tres veces con PBST y se incubaron con un anticuerpo conjugado conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (clon HIS 3D5, proporcionado por Helmholtz Zentrum München) durante 1 h a 37 °C. El anticuerpo sin encuadernado fue quitado por seis lavados con PBST. Una señal colorimétrica fue desarrollada en la reacción enzimática de HRP con el substrato cromogénico 3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine (CONJUNTO DEL REACTIVO DEL SUBSTRATO DE BD OptEIA TMB). Un volumen igual de 0,2 M H₂así que₄ se añadió para detener la reacción, y las lecturas de absorbancia a 450 nm y 570 nm se adquirieron utilizando un lector de microplacas SpectraMax iD3 (Dispositivos moleculares) utilizando el software SoftMax Pro versión 7.03. Para cada pocillo, el porcentaje de inhibición se calculó a partir de los valores de OD después de la resta de los valores de fondo como: Inhibición (%) = (1 − Valor de OD de la muestra/Valor promedio de RBD OD de SARS-CoV-2 S) × 100. Los títulos neutralizantes de sVNT se determinaron como la dilución con reducción de unión > media + 2 s.d. de valores de una piscina plasmática que consistía en tres muestras de plasma pre-pandemia.

Piscinas de péptidos de proteína SARS-CoV-2

Pedimos 15 aminoácidos (aa)-largo y 10 aa-superpuestos péptidos que abarcan toda la longitud de SARS-CoV2-Spike (-S) (total 253 péptidos), -Membrana (-M) (total 43 péptidos), -Nucleocápsido (-N) (total 82 péptidos) o -Envoltura (-E) (total 12 péptidos; el péptido no. 4 no se pudo sintetizar) de GenScript. Todos los péptidos liofilizados se sintetizaron con una pureza superior al 95% y se reconstituyeron a una concentración de 50 mg ml⁻¹ en DMSO (Sigma-Aldrich), excepto nueve péptidos superpuestos SARS-CoV2-S (nos. 24, 190, 191, 225, 226, 234, 244, 245 y 246), dos para SARS-CoV2-M (nos. 15 y 16), uno para SARS-CoV2-N (no. 61) y los 12 péptidos SARS-CoV2-E que se disolvieron a 25 mg ml⁻¹ debido a problemas de solubilidad. Todos los péptidos en las existencias de DMSO se almacenaron a −80 °C hasta que se utilizaron.

Ensayo de reestimulación de células T

Los PBMCs, aislados usando un gradiente de Ficoll, fueron resuspended en una concentración de 20 × 10⁶ células por ml en medio RPMI completo (RPMI 1640 (Gibco)) suplementadas con 10% de FBS (GE Healthcare Life Sciences), piruvato de sodio de 1 mM, 50 μM de β-mercaptoetanol y 1% de estreptomicina-penicilina (todo Gibco). Para el estímulo, las células fueron diluidas con volúmenes iguales de piscinas del péptido que contenían la S-proteína o la mezcla de M, de N- y de E-proteínas. Las piscinas del péptido fueron preparadas en RPMI completo que contenía brefeldin A (Sigma-Aldrich) en una concentración final de 10 μg ml⁻¹. En la mezcla final, cada péptido tenía una concentración de 2 μg (~1,2 nmol) ml⁻¹, a excepción de los péptidos SARS-CoV2-S 24, 190, 191, 225, 226, 234, 244, 245 y 246, los péptidos SARS-CoV2-M 15 y 16 y el péptido SARS-CoV2-N 61, que se utilizaron a una concentración final de 1 μg ml⁻¹ debido a problemas de solubilidad. Como control negativo, estimulamos las células con DMSO, utilizadas en volumen máximo correspondiente a la cantidad de DMSO en piscinas peptídicas (igual al 5% de DMSO en volumen medio final). En cada experimento, utilizamos células estimuladas con forbol-12-miristato-13-acetato (Calbiochem) e ionomicina (Invitrogen) a una concentración final de 50 ng ml⁻¹ y 1.500 ng ml⁻¹, respectivamente, como control positivo interno. Las células se incubaron durante 12-16 h a 37 °C, 5% de CO₂. Después del lavado, las células fueron resuspended en el almacenador intermediario de los MACS (PBS complementado con el 3% FBS y 2 milímetros EDTA). La unión a anticuerpos no específicos se bloqueó mediante la incubación de muestras con suero de ratón al 10% a 4 °C durante 15 min. A continuación, sin lavado, una mezcla de anticuerpos anti-CD3-AF532 (UCHT1; nº 58-0038-42, lote nº 2288218; Invitrogen; 1:50), anti-CD4-BUV563 (RPA-T4; núm. 741353, lote n.º 9333607; BD Biociencias; 1:200), anti-CD8-SparkBlue 550 (SK1; no. 344760, lote no. B326454; BioLegend; 1:200), anti-CD45RA (HI100; no. 740298, lote no. 0295003; BD Biociencias; 1:200), anti-CCR7 (G043H7; no. 353230, lote no. B335328; BioLegend; 1:50), anti-CD38 PerCP-eF710 (HB7; no. 46-0388-42, lote no. 2044748; Invitrogen; 1:100) y Zombie NIR Fixable Viability Kit (no. 423106, lote no. B323372; BioLegend) fue agregado. Después de la tinción durante 20 minutos a temperatura ambiente, las células se lavaron antes de que se fijaran y permeabilizaran (nº 554714, BD Biosciences) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después, los cytokines intracelulares fueron manchados usando anti-IFN-PE-Cy7 (B27; no. 506518, no de la porción. B326674; BioLegend; 1:100), anti-TNF-AF700 (Mab11; no. 502928, lote no. B326186; BioLegend; 1:50) y anti-IL-17A-BV421 (BL168; no. 512322, lote no. B317903; BioLegend; 1:50) durante 45 min a temperatura ambiente. El exceso de anticuerpos se lavó y se adquirieron células en un citómetro de flujo espectral Cytek Aurora (Cytek) equipado con cinco láseres que funcionaban a 355 nm, 405 nm, 488 nm, 561 nm y 640 nm. Todos los datos de citometría de flujo se adquirieron utilizando la versión 2.2.0 de SpectroFlo (Cytek) y se analizaron con FCS Express 7 (Denovo).

Análisis citométrico de flujo de células B específicas de espiga

Los leucocitos totales fueron aislados de sangre entera usando erythrolysis en la solución del cloruro de amonio 0,83%. Las células aisladas se lavaron, contaron y resuspendieron en PBS y se tiñeron durante 20 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de anticuerpos que contiene anticuerpos enumerados en la Fig. 4 de Extended Data junto con la proteína spike-mNEONGreen (5 μg por reacción; la producción se describirá en otra parte). Después de un lavado, las muestras fueron adquiridas en un citómetro de flujo espectral, y los datos fueron analizados según lo descrito arriba.

Cuantificación de la liberación de IFN-γ y TNF-α

A continuación, se estimularon 0,5 ml de sangre completa con las partes seleccionadas por el fabricante del dominio SARS-CoV-2 S1 de la proteína espiga durante un período de 20-24 h. Se llevaron a cabo controles negativos y positivos de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Ensayo de liberación gamma de interferón SARS-CoV-2 (Euroimmun)). Después de la estimulación, los sobrenadantes se recogieron después de la centrifugación y se examinaron mediante el kit LEGENDplex (BioLegend) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos de mediciones duplicadas se adquirieron con un citómetro de flujo LSR II (BD Biosciences) utilizando el software FACSDiva versión 8.0.1 de BD y se analizaron con el software LEGENDplex Data Analysis Software Suite, Gen5 versión 2.01.

Héctor Pifarre i Arolas, Enrique Acosta, Guillem López-Casasnovas, Adeline Lo, Catia Nicodemo, Tim Riffe, and Mikko Mierskyla.

Del total de años perdidos, el 44,9 % se ha producido en individuos de entre 55 y 75 años, un 30,2 % de en individuos menores de 55 años y un 25 % en los mayores de 75 años.

Comprender el impacto de la mortalidad del COVID-19 requiere no solo contar los muertos, sino analizar cuán prematuras son las muertes. Calculamos los años de vida perdidos (YLL) en 81 países debido a las muertes atribuibles a COVID-19, y también realizamos un análisis basado en el exceso de muertes estimado. Encontramos que más de 20,5 millones de años de vida se han perdido a causa del COVID-19 en todo el mundo. A partir del 6 de enero de 2021, la LLC en los países muy afectados es de 2 a 9 veces la influenza estacional promedio; tres cuartas partes de la YLL son el resultado de muertes en menores de 75 años y casi un tercio de muertes menores de 55 años; y los hombres han perdido un 45% más de años de vida que las mujeres. Los resultados confirman el gran impacto de la mortalidad por COVID-19 entre los ancianos. También piden una mayor conciencia en la elaboración de políticas que protejan a los grupos demográficos vulnerables que pierden el mayor número de años de vida.

Los grandes efectos directos e indirectos de la pandemia de COVID-19 han requerido la entrega de respuestas políticas que, cuando son razonables, son un acto de equilibrio entre minimizar el impacto inmediato de la pandemia en la salud y contener el daño a largo plazo a la sociedad que pueden surgir de las políticas de protección. Un parámetro de entrada clave en el cálculo de cómo podrían justificarse las políticas restrictivas es el impacto de la mortalidad de COVID-19.

Los intentos de evaluar el impacto total de la mortalidad por COVID-19 están avanzando en varios frentes. Se está avanzando en la estimación de la tasa de letalidad de la infección por COVID-19 y cómo esto podría variar entre las sub-poblaciones¹. Se han establecido grandes colaboraciones internacionales coordinadas para recopilar datos que registren las muertes atribuibles a COVID-19. Los intentos de estimar el exceso total de mortalidad relacionada con el COVID-19 están en marcha, y se destacan como una medida importante^2,3. Cada una de estas vías de investigación y sus medidas de salud asociadas (tasa de infección, muertes y exceso de muertes) es importante para informar al público y a los responsables políticos sobre el impacto de la mortalidad de COVID-19. Sin embargo, cada uno viene con sus propias limitaciones. Las tasas de letalidad de la infección se aplican sólo a la subpoblación relativamente pequeña que se ha confirmado que tiene la enfermedad, y sin conocimiento sobre el verdadero número de infectados, estas tasas son inherentemente difíciles de estimar. Las muertes atribuibles a COVID-19 pueden sobreestimar o subestimar el verdadero número de muertes que se deben a la enfermedad, ya que tanto las políticas como las prácticas sobre la codificación de las muertes solo se están desarrollando y estandarizando. Los enfoques de exceso de muertes que comparan las tasas de mortalidad durante el brote de COVID-19 con una línea de base dependen de la estimación correcta de la línea de base.

Sin embargo, la limitación más importante en los enfoques de muerte atribuible a COVID-19 o exceso de muerte es que estos enfoques no proporcionan información sobre cuántos años de vida se han perdido. Se puede considerar que las muertes a edades muy avanzadas resultan en menos años de vida perdidos, en comparación con las muertes a edades muy tempranas. De hecho, varias respuestas políticas (o no respuestas) han sido motivadas con el argumento de que el COVID-19 está matando principalmente a personas que, incluso en ausencia de COVID-19, habrían tenido pocos años de vida restantes. Sin embargo, no se ha realizado una evaluación exhaustiva del verdadero impacto de la mortalidad por COVID-19.

Analizamos el impacto de la mortalidad prematura de COVID-19 calculando la cantidad de años de vida perdidos en 81 países que cubren más de 1.279.866 muertes. Basamos nuestro análisis en dos grandes bases de datos recientemente establecidas y en continuo crecimiento^4,5 y en dos enfoques metodológicos diferentes, uno basado en las muertes atribuibles a COVID-19 y, para los países seleccionados, uno basado en el exceso de muertes estimado que compara los niveles de mortalidad recientes con una línea de base estimada. No podemos resolver las limitaciones de medición de ninguno de estos enfoques, pero la naturaleza complementaria de las dos formas de medir las muertes por COVID-19 hace explícitas estas preocupaciones y nos permite evaluar las implicaciones. Este estudio también se limita a la mortalidad prematura solamente; una evaluación completa del impacto en la salud podría considerar, por ejemplo, la carga de discapacidad asociada con la enfermedad⁶. Esta última dimensión requiere una comprensión profunda de las secuelas asociadas con covid-19, para los que los datos son limitados en este momento en un nivel comparable entre países. Como tal, nos centramos en la mortalidad prematura aquí.

https://www.nature.com/articles/s41598-021-83040-3

Comparaciones con otras causas de mortalidad

Para poner en perspectiva los impactos de COVID-19 en la YLL, lo comparamos con los impactos de mortalidad prematura de otras tres causas comunes globales de muerte: afecciones cardíacas (enfermedades cardiovasculares), accidentes de tráfico (lesiones de transporte) y la «gripe» o influenza estacional (consulte la Información suplementaria para definiciones e identificadores de causa). Las afecciones cardíacas son una de las principales causas de la LLC⁶, mientras que los accidentes de tráfico son una causa de nivel medio de YLL, proporcionando líneas de base de comparación de causa media y alta sensibles. Por último, la gripe estacional común se ha comparado con la COVID-19, ya que ambas son enfermedades respiratorias infecciosas (aunque véase¹⁰, que sugiere aspectos vasculares a la enfermedad). Comparamos las tasas de YLL (por cada 100,000) para COVID-19 con las tasas de YLL para otras causas de muerte. Existe una variación sustancial en la carga de mortalidad de la influenza estacional según el país a lo largo de los años, por lo que comparamos las tasas de YLL para los años peores y medianos de influenza para cada país en el período 1990–2017. Las comparaciones de las tasas de YLL para COVID-19 sobre las tasas de YLL para otras causas se presentan en la Figura 1.

Encontramos que en los países altamente desarrollados fuertemente afectados, COVID-19 es de 2 a 9 veces la de la influenza estacional común (en comparación con una mediana de la influenza en el mismo país), entre 2 y 8 veces las tasas de YLL relacionadas con el tráfico, entre un cuarto y la mitad de las tasas de YLL atribuibles a afecciones cardíacas en los países (con tasas tan altas como la paridad al doble de las de las afecciones cardíacas en América Latina). La variación entre países es grande, ya que muchos países tienen tasas de YLL debido a COVID-19 todavía en niveles muy bajos. Los resultados en nuestra Información Complementaria muestran que estos países a menudo son países donde han pasado relativamente menos días desde el primer caso confirmado de COVID-19.

Un problema notable en la atribución de muertes a COVID-19 ha sido el recuento insuficiente sistemático de muertes debidas a COVID-19, ya que los recuentos oficiales de muertes pueden reflejar limitaciones en las pruebas, así como dificultades en el recuento en contextos fuera del hospital. Con el fin de valorar la importancia de subcontaje en nuestros resultados, calculamos el exceso de muertes para 19 países con datos de mortalidad semanales disponibles. Se estima una línea de base de mortalidad para cada país y grupo de edad para la mortalidad semanal por todas las causas desde la primera semana de 2010. Nuestros resultados (Fig. 1,cuarto panel) apoyan la afirmación de que es probable que la verdadera carga de mortalidad de COVID-19 sea sustancialmente mayor. Las comparaciones de las muertes atribuibles a COVID-19 y los enfoques de muertes en exceso para calcular la YLL sugieren que las primeras en promedio pueden subestimar la YLL por un factor de 3. La variación entre países es grande, en Bélgica los dos enfoques ofrecen resultados comparables, pero para Croacia, Grecia y Corea del Sur el enfoque de exceso de muertes sugiere que podemos subestimar el YLL por un factor de más de 12.

El panel A muestra las proporciones específicas del país de YLL trazadas a cada grupo de edad. La proporción media mundial se presenta en la parte superior, y los países están en proporción decreciente de YLL en el grupo de edad de menores de 55 años. El Panel B informa la relación entre las tasas de YLL masculinas y las tasas de YLL femeninas para los países con recuentos de muertes de COVID-19 específicos de género disponibles. Los países con géneros igualmente afectados por la tasa de YLL están más cerca de la línea de paridad en 1, mientras que los países con mujeres más afectadas tienen puntos a la izquierda; los países con hombres más gravemente afectados muestran puntos que se encuentran a la derecha. El promedio global y el promedio ponderado global de YLL de hombre a mujer se presentan en la parte superior

Age specific years of life lost

Como se ha señalado al principio de la pandemia, las tasas de mortalidad por COVID-19 son más altas para las personas mayores¹¹, con postulaciones de que esto puede deberse a correlaciones con la mayor probabilidad de que estos individuos sufran de factores de riesgo subyacentes^12,13. La muestra de este estudio presenta una edad promedio de muerte de 72,9 años; con todo solamente una fracción del YLL se puede atribuir a los individuos en los más viejos grupos de edad. A nivel mundial, el 44,9% del total de la YLL puede atribuirse a las muertes de individuos entre 55 y 75 años, el 30,2% a menores de 55 años y el 25% a mayores de 75 años. Es decir, la cifra promedio de 16 YLL incluye los años perdidos de individuos cerca del final de sus vidas esperadas, pero la mayoría de esos años son de individuos con una esperanza de vida restante significativa. Entre países, una proporción sustancial de la YLL se remonta al intervalo de edad de 55 a 75 años, sin embargo, sigue habiendo marcadas diferencias en la contribución relativa de los grupos de edad más viejos y más jóvenes (Fig. 2,Panel A). Estos patrones representan la proporción de YLL para cada grupo de edad fuera de la YLL global (véase el Cuadro S7). En los países de ingresos más altos, una mayor proporción de la YLL es asumida por el grupo de más edad en comparación con los grupos de edad más jóvenes. El patrón opuesto aparece en los países de ingresos bajos y medios, donde una gran fracción de la YLL son de individuos que mueren a las edades de 55 años o menos.

Años de vida específicos de género perdidos

También se ha hecho evidente que existen disparidades de género en la experiencia del COVID-19¹⁴; nuestro estudio encuentra que esto es cierto no sólo en las tasas de mortalidad, sino también en los años absolutos de vida perdidos. En la muestra de países para los que se dispone de recuentos de muertes por sexo, los hombres han perdido un 44% más de años que las mujeres. Dos causas afectan directamente esta disparidad: (1) un mayor promedio de edad en el momento de la muerte de las mujeres covid-19 (71.3 para los hombres, 75.9 para las mujeres), lo que resulta en una YLL relativamente más baja por muerte (15.7 y 15.1 para los hombres y las mujeres, respectivamente); y 2) más muertes de hombres que de mujeres en número absoluto (1,39 defunciones entre hombres y mujeres).

Aunque este patrón general es compartido por la mayoría de los países, el tamaño de la disparidad varía, así como la importancia de las dos causas anteriores. La relación entre las tasas de YLL masculinas (por cada 100,000) y las tasas de YLL femeninas para COVID-19 abarca desde casi la paridad, como en Finlandia o Canadá, hasta más del doble de las tasas de YLL en países como Perú o cuádruples como en Taiwán (Fig. 2,Panel B). Para los países que presentan tasas de AVP altamente sesgadas entre hombres y mujeres (más prevalentes en los países de bajos ingresos), las diferencias en el recuento de muertes entre los géneros son las que más contribuyen a este desequilibrio. Sin embargo, los desequilibrios sustanciales siguen estando muy presentes también entre los países de ingresos altos (para más detalles, véase la información complementaria).

discusión

Comprender el impacto total de la pandemia de COVID-19 en la salud es fundamental para evaluar las posibles respuestas políticas. Analizamos el impacto de la mortalidad de COVID-19 calculando la cantidad de años de vida perdidos en 81 países que cubren más de 1.279.866 muertes. Desde el punto de vista de la salud pública, los años de vida perdidos son cruciales, ya que evalúa cuánta vida se ha truncado para las poblaciones afectadas por la enfermedad. Consideramos las muertes atribuibles a COVID-19 en todo momento en la identificación de patrones de años de vida perdidos, y como un importante control de robustez, se realizó un análisis basado en el exceso de muertes estimadas comparando los niveles de mortalidad recientes con una línea de base (estimada). Nuestros resultados ofrecen tres ideas clave. En primer lugar, el total de años de vida perdidos (YLL) al 06 de enero de 2021 es de 20,507,518, que en los países muy afectados es entre 2 y 9 veces la mediana de YLL de la influenza estacional o entre un cuarto y medio de enfermedad cardíaca. Esto implica 273.947 «vidas plenas perdidas», o más de doscientas mil vidas vividas desde el nacimiento hasta la esperanza de vida promedio al nacer en nuestra muestra (74,85 años). En segundo lugar, tres cuartas partes de la YLL son soportadas por personas que mueren en edades menores de 75 años. En tercer lugar, los hombres han perdido un 45% más de años de vida que las mujeres.

Estos resultados deben entenderse en el contexto de una pandemia aún en curso y después de la aplicación de medidas de política sin precedentes. Las estimaciones existentes sobre el contrafáctico de la no respuesta política sugieren cifras mucho más altas de muertes y, en consecuencia, YLL. Nuestros cálculos basados en las proyecciones de⁸ producen un impacto total varios órdenes de magnitud más alto, especialmente teniendo en cuenta las proyecciones basadas en una ausencia completa de intervenciones (ver Información suplementaria para más detalles sobre las proyecciones). Esto está en línea con evidencia adicional de los impactos que salvan vidas de los bloqueos y las medidas de distanciamiento social¹⁵.

Hay dos fuentes clave de sesgo potencial para nuestros resultados, y estos sesgos operan en diferentes direcciones. En primer lugar, es posible que las muertes por COVID-19 no se registren con precisión, y la mayoría de la evidencia sugiere que, a nivel agregado, pueden ser un recuento insuficiente del número total de muertes. Como resultado, nuestras estimaciones de YLL también pueden estar subestimadas. Comparamos nuestras estimaciones de YLL con estimaciones basadas en enfoques de exceso de muerte que requieren más supuestos de modelado, pero que son robustos para la clasificación errónea de las muertes. Los resultados de esta comparación sugieren que, en promedio en todos los países, podríamos subestimar las tasas de COVID-19 YLL por un factor de 3.

En segundo lugar, las personas que mueren de COVID-19 pueden ser una población en riesgo cuya esperanza de vida restante es más corta que la esperanza de vida restante de la persona promedio^16,17,18. Es probable que esta preocupación metodológica sea válida y, en consecuencia, nuestra estimación de la YLL total debido a COVID-19 puede ser una sobreestimación. Sin embargo, nuestros resultados clave no son el total de YLL, sino los cocientes de YLL y las distribuciones de YLL que son relativamente robustos para el sesgo de comorbilidad. De hecho, este sesgo también se aplica a los cálculos de YLL para la influenza estacional o la enfermedad cardíaca. Por lo tanto, la relación de YLL para COVID-19 en comparación con otras causas de muerte es más robusta para el sesgo de comorbilidad que la estimación en el nivel de YLL, ya que los sesgos están presentes tanto en el numerador como en el denominador. Del mismo modo, las distribuciones de edad y género de la LLC sufrirían de sesgo de comorbilidad grave solo si estos factores varían fuertemente a través del espectro de edad o género.

Como se señaló anteriormente, nuestro análisis se limita a la mortalidad prematura. Una evaluación completa del impacto en la salud debe considerar la carga de discapacidad asociada con la enfermedad. De hecho, los YLL a menudo se presentan conjuntamente con los años vividos con discapacidad (YLD) en una medida conocida como año de vida ajustado por discapacidad (DALY), construido mediante la adición de YLD a YLL¹⁹. Para calcular YLD, sin embargo, debemos tener una comprensión completa de la secuela asociada a la enfermedad, así como de su predominio. Varias secuelas se han relacionado con el COVID-19 recientemente^20,21 en China, pero todavía carecemos de la comprensión completa de la medida en que se necesitaría para calcular medidas de YLD multinacionales confiables a la escala de este artículo. Consideramos que la recopilación de tales medidas es, por lo tanto, de importancia clave en los próximos pasos para avanzar en nuestra comprensión de la magnitud de los efectos de COVID-19 en la salud pública.

Algunos de nuestros hallazgos son consistentes con las narrativas dominantes del impacto de COVID-19, otros sugieren lugares donde una formulación de políticas más matizada puede afectar cómo los efectos de COVID-19 podrían propagarse entre la sociedad. Nuestros resultados confirman que el impacto de la mortalidad del COVID-19 es grande, no solo en términos de número de muertes, sino también en términos de años de vida perdidos. Si bien la mayoría de las muertes ocurren a edades superiores a los 75 años, lo que justifica las respuestas políticas destinadas a proteger a estas edades vulnerables, nuestros resultados sobre el patrón de edad exigen una mayor conciencia de la elaboración de políticas que protejan también a los jóvenes. La diferencia de género en los años de vida perdidos surge de dos componentes: más hombres están muriendo por COVID-19, pero los hombres también están muriendo a edades más tempranas con más años de vida potenciales perdidos que las mujeres. Manteniendo constante la actual distribución por edades de las muertes, la eliminación de la diferencia de género en la YLL requeriría en promedio una reducción del 34% en los recuentos de muertes masculinas; esto sugiere que las políticas específicas de género podrían estar tan bien justificadas como las basadas en la edad.

El estudio actual proporciona el panorama de la carga global de morbilidad con la métrica de AVAD debido al COVID-19 desde enero de 2020 hasta abril de 2021.

Mucho es lo que tenemos que aprender, analizar, e interpretar que ocurrió en la humanidad, en nuestro país con este emergente el Covid 19. Es una pandemia, hicimos muchas cosas mal, institucionalmente, desde el liderazgo, desde conseguir vacunas en todos los frentes. ¿Cuántas vidas se podrían haber salvado si las vacunas hubieran llegado en el tiempo que anunció Ginés?, esto es muy complejo calcularlo, y multicausal, por lo tanto imprudente, si cuantos años de vida potencialmente perdidos hubo. Esto es mucho más que lo que se pretende expresar con fines electoralistas o de construcción de relato. Se perdió mucho dinero, y cuesta salir de la recesión, porque a diferencia de otros países es que desde el años pasado con el pico de agosto, las mesetas quedaron muy altas de casos. Cuando en apenas dos semanas empiece a circular la variante delta o epsilon más contagiosa a fines de julio nuevamente nuestro sistema de salud estará en tensión. No lo podremos evitar. Ya no tenemos espacio de maniobra. Se notará mucho más porque esto afectará las elecciones de medio término. Las medidas han llegado tarde. No pretendo tener razón, pero desde este espacio, la lectura de publicaciones independientes, se anticipan algunos hechos en varias semanas, pero vale, porque mi pertenencia ideológica y formativa me hace querer que le vaya bien a la Ministra de Salud, porque nos irá bien a todos. Veo que las restricciones a la que está sometida, los tironeamientos de los dogmas camporistas, le impiden manejarse con libertad, con mente sanitarista y no partidista. No recibir cada avión que viene de Rusia, sino propender a que se acelere el ritmo de vacunación. Con el riesgo que tengamos que postergar los programas por haber agotado stock. Pero la inmunidad inducida por vacunas, clara y definitivamente es una ventana de oportunidad para no morirse. Esto lo demuestra que los internados en su inmensa mayoría no tienen vacuna o están vacunados con una sola dosis. Por ello vacunaría hasta el agotamiento. Quemando etapas. Llegando hasta los doce años, cuando llegue la vacuna para esa edad.

Desarrollo.

Los costos económicos globales de COVID-19 se estimaron en $77 mil millones a $2.7 billones. El costo médico directo de un paciente asintomático de COVID-19 fue de $3045 durante la infección en EE.UU. hasta fin agosto del 2020.

Una investigación con participación española ha calculado el índice de años de vida perdidos en 81 países debido a la pandemia. Los autores afirman que, en total, se han perdido 20.507.518 años de vida debido a la covid-19 a escala mundial, con una media de 16 años por fallecimiento individual. Estos autores Arolas y López Casanovas 2021: Comprender el impacto de la mortalidad del COVID-19 requiere no solo contar los muertos, sino analizar cuán prematuras son las muertes. Calculamos los años de vida perdidos (YLL) en 81 países debido a las muertes atribuibles a COVID-19, y también realizamos un análisis basado en el exceso de muertes estimado. Encontramos que más de 20,5 millones de años de vida se han perdido a causa del COVID-19 en todo el mundo. A partir del 6 de enero de 2021, la LLC en los países muy afectados es de 2 a 9 veces la influenza estacional promedio; tres cuartas partes de la YLL son el resultado de muertes en menores de 75 años y casi un tercio de muertes menores de 55 años; y los hombres han perdido un 45% más de años de vida que las mujeres. Los resultados confirman el gran impacto de la mortalidad por COVID-19 entre los ancianos. También piden una mayor conciencia en la elaboración de políticas que protejan a los grupos demográficos vulnerables que pierden el mayor número de años de vida.

Las intervenciones no farmacéuticas para la prevención y el control del COVID-19 varían de un país a otro, incluidos los cierres de poblaciones, los cierres de fronteras, los cierres de escuelas, la detección de casos sospechosos, el aislamiento de las personas sintomáticas y sus contactos y el distanciamiento social. Sin embargo, estas estrategias podrían resultar en pérdidas sustanciales de productividad. Uno de los objetivos de la medición del distanciamiento social es reducir el porcentaje de la población infectada y el efecto negativo de la pandemia de COVID-19 en la economía . Otros han sugerido una estrategia de inmunidad de rebaño, que es la protección indirecta contra la infección transmitida a individuos susceptibles si hay un gran número de individuos inmunes en una población

Carga global de COVID-19

La pandemia de COVID-19 ha causado un gran impacto en la vida humana en términos de salud y resultados económicos. Tras esta amenaza duradera y sin precedentes para la vida humana, se ha previsto una reducción de la esperanza de vida dada la alta incidencia y mortalidad y ha prevalecido la propagación del COVID-19.  Para una mejor comprensión de este impacto sanitario y económico del COVID-19, se aplicaron las métricas de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) y el valor de la vida estadística (VSL) para tal fin.

Los AVAD es un indicador importante que combina la incidencia de enfermedades y la mortalidad para cuantificar la carga de un COVID-19. Los AVAD capturan la pérdida de un año de vida saludable y se pueden separar en dos partes: años de vida perdidos (YLL) debido a la muerte prematura y años perdidos debido a la discapacidad (YLD) para los pacientes que viven con la enfermedad. Mientras que los AVAD capturan los resultados de salud de COVID-19, VSL traduce este impacto en medición económica por los métodos de salario hedónico (HWM) y valoración contingente (CVM). Utilizando la incidencia específica por edad y la mortalidad de COVID-19, se pueden evaluar los AVAD y VSL para diferentes países y áreas hasta finales de abril de 2021. A nivel mundial, los AVAD (en miles) debidos al COVID-19 se contabilizaron como 31.930. El VSL estimado fue de US$ 591 mil millones y US$ 2368 mil millones basados en HWM y CVM, respectivamente. Se reveló una tendencia creciente para la VSL global con la propagación de COVID-19 que se propaga desde el primer período de pandemia en el año 2020 hasta la fase de resurgimiento en 2021. Cabe señalar que se observó una gran variación en el impacto del COVID-19 entre países y áreas bajo diferentes Índices de Desarrollo Humano (IDH) que oscilan entre US$0.001 millones y US$691,4 millones. Análisis de big data con enfoque de aprendizaje automático para categorizar el impacto de COVID-19 para cada país y área en ocho categorías.

En comparación con la carga mundial de morbilidad (DGB) en 2017, la carga de morbilidad de COVID-19 fue muy cercana a 45.000 (miles) para la tuberculosis y la malaria, 4,61 veces de 6340 para las enfermedades de las vías respiratorias superiores y el 4% de 696.000 en la amplia categoría de deficiencia transmisible, materna y nutricional.

Los resultados detallados sobre la carga global de COVID-19 en términos de AVAD y VSL se proporcionan en el artículo original adjunto de este número especial.

En resumen, aprendiendo de dos pandemias que abarcan más de un siglo, la gripe en 1918 y la COVID-19 en 2020, y sus sucesivas pandemias y epidemias relacionadas, esta revisión propone el marco de estudio para hacer frente a enfermedades infecciosas emergentes como la COVID-19. Los temas derivados de este marco cubren una revisión sistemática de los contextos del proceso de infección y enfermedad bajo el modelo teórico epidémico, la intervención en los NMI y la vacuna, y el tratamiento clínico y las terapias antivirales, y la evaluación basada en la evidencia de estas intervenciones, hasta la carga global de COVID-19. Esta revisión también motiva a las personas de investigación involucradas en COVID-19 a tener descubrimientos en todos estos contextos con el fin de proporcionar un panorama y un nuevo modelo después de estudiar la propagación y transmisión, la intervención y la evaluación basada en la evidencia de la pandemia de COVID-19.

Europa y América del Norte

Las estimaciones acumuladas de VSL de Europa y América del Norte son idénticas y se muestran en Fig. 6 (a). Después de febrero, la cifra de pérdida creció exponencialmente de US$7.0 millones a US$39,5 mil millones en 2 meses en Europa. Una tendencia similar también ocurrió en América del Norte. Hasta finales de abril de 2020, el COVID-19 ha resultado en una pérdida de US$ 24.5 mil millones en América del Norte. En el período II, el valor se mantuvo relativamente estacionario en Europa, pero continuó aumentando en América del Norte. Sin embargo, en el período IV, la pendiente se hizo más pronunciada para mostrar un aumento a un ritmo cada vez mayor tanto en Europa como en América del Norte. A fines de abril de 2021, el valor llegó a US$252.4 mil millones y US$244.2 mil millones, respectivamente.

Fig. 6 

b) muestra las cifras correspondientes a América del Sur y Asia. El primer aumento significativo ocurrió en el período II, de US$ 0,6 mil millones a US$ 19,9 mil millones para América del Sur y US $ 1,8 mil millones a US $ 11,1 mil millones para Asia. Durante los dos períodos siguientes, el brote siguió propagándose. Al final del período IV, las cifras alcanzaron los US$54,5 mil millones y US$35,1 mil millones en América del Sur y Asia, respectivamente.

El estudio actual proporciona el panorama de la carga global de morbilidad con la métrica de AVAD debido al COVID-19 desde enero de 2020 hasta abril de 2021. Para que los resultados de los AVAD sean interpretables y plausibles, comenzamos con el análisis de los perfiles epidemiológicos sobre la incidencia, la mortalidad y la tasa de letalidad en todos los continentes y países del mundo. Las tendencias de tiempo de estos perfiles epidemiológicos se clasificaron en cuatro períodos (I-V) que representan el aumento de la epidemia en varios países durante la pandemia de COVID-19. Es interesante observar que hubo una relación positiva entre la pérdida media de LE y el nivel del PIB. Sobre la base de la recopilación de estos datos epidemiológicos del mundo real y sus relaciones relevantes con le, a continuación, estimamos los AVAD por países y períodos. La pérdida de salud global debido a COVID-19 después de traducir estas estimaciones de AVAD per cápita en los AVAD correspondientes (miles) basadas en la población global real da 31.930 del período I al período IV. Las cifras estimadas de AVAD aumentaron con el tiempo, siendo de 2699 (miles) para el período I, 5484 para el período II, 10.065 para el período III y 13.683 para el período IV. La estimación de VSL aumentó de US$ 267 mil millones en el período I a US$ 996 mil millones en el período IV utilizando la CVM. Utilizando el análisis de aprendizaje automático, identificamos ocho grupos de AVAD por tres niveles de IDH para todos los países del mundo. La tendencia es que cuanto mayor sea el IDH, mayor será la carga mundial de morbilidad en términos de AVAD. Sin embargo, todavía había variaciones entre los países, incluso dentro del mismo nivel de IDH.

Según el estudio sobre la carga mundial de morbilidad de 2017, las principales causas de AVAD son las enfermedades no transmisibles antes de la pandemia de COVID-19. Las enfermedades transmisibles notables, como el VIH/SIDA, el paludismo y la tuberculosis, figuran en el puesto 13, 14 y 20 para las mujeres y 13, 15 y 14 para los hombres, respectivamente.

Los AVAD atribuidos a estas enfermedades infecciosas a menudo se asocian negativamente con los índices sociodemográficos (SDI).

Sin embargo, el emergente SARS-CoV-2, que es una enfermedad infecciosa totalmente nueva y ha provocado la pérdida de muchas vidas y la pérdida de discapacidad en la última década, condujo al fenómeno inverso, cuanto mayor sea la IDE, más AVAD incurrirá. Incluso los condados desarrollados, como Estados Unidos, Italia y España, están gravemente afectados y los casos confirmados superaron al país original, China. La mayoría de las personas con epidemias graves de COVID-19 son países desarrollados con transporte conveniente y en la lista de altos ingresos del Banco Mundial. Sin embargo, la variación entre países dentro del mismo nivel de IDH también reveló diferentes series temporales de infección y también enfoques de salud pública.

Sería muy interesante comparar los AVAD estimados de COVID-19 con los de la gripe, ya que ambos pertenecen a enfermedades respiratorias y también llevan a la pandemia. Cassinni et al. calculados AVAD para 31 enfermedades transmisibles seleccionadas en la Unión Europea y el Espacio Económico Europeo, la gripe tuvo la carga más alta (29,8% de la carga total) seguida del VIH/SIDA. La parte principal de la alta carga de la influenza es la contribución de la mortalidad prematura asociada con la infección (LLC). La tasa de mortalidad estimada de la influenza varía en diferentes áreas y subgrupos. La tasa de mortalidad anual promedio general de la influenza es de 11,92 (IC del 95%: 10,1–13,6). Es una enfermedad infecciosa de alta incidencia y alta mortalidad en comparación con la tuberculosis (baja incidencia y alta mortalidad), el sarampión (baja incidencia y baja mortalidad) y la infección por clamidia (alta incidencia y baja mortalidad). Actualmente, la tasa de mortalidad final de COVID-19 apenas está disponible debido a la pandemia aún en curso. Es intratable comparar los datos entre la influenza y el COVID-19, ya que las estadísticas de mortalidad se obtienen de manera diferente. Faust et al. estimaron que la tasa de letalidad con el ajuste de edad del crucero Diamond Princess (13 muertes de 712 casos) fue del 0,5%, que todavía era 5 veces mayor que la de la gripe. Al igual que la gripe, el principal impulsor de los AVAD de COVID-19 es la contribución de la muerte prematura (YLL). Además, el tiempo medio desde el inicio hasta la recuperación para los casos leves de COVID-19 es de aproximadamente dos semanas y de tres a seis semanas para aquellos con casos graves. La familia del coronavirus tiene un tropismo para el sistema neuronal central. Si se divulgan cualesquiera complicaciones neurológicas en el futuro, esto aumentará la carga de la enfermedad de YLD. Por otro lado, la influenza sin complicaciones generalmente mejora en dos a cinco días. Aunque el desarrollo de la vacuna, la terapia novedosa y los recursos médicos adecuados mitigarían la carga de muerte, el COVID-19 no es solo otra gripe y conduciría a una mayor carga de enfermedad para la sociedad humana.

¿El SARS-CoV-2 se convertirá en un patógeno estacional o en un importante virus respiratorio en todo el mundo?

En los países de altos ingresos, la incidencia de enfermedades infecciosas ha disminuido en el último siglo. El SARS-CoV-2 se convertirá en un desafío para los países de altos ingresos y podría conducir a un nivel sin precedentes de morbilidad y mortalidad mundial, especialmente en los países de escasos recursos de los trópicos y subtrópicos.

Observamos tendencias similares de pérdida económica de la vida-año de la salud en Europa y Norteamérica. El brote de Europa ocurrió en Lombardía, Italia, el 21 de febrero después de que un par de turistas chinos llegaron a Italia el 23 de enero y se extendieron a toda la Europa continental y las Islas Británicas. En el período I, Alemania tiene el quinto YLD más alto de casos de COVID-19 en Europa, pero el YLL es relativamente bajo en comparación con el primero al cuarto ranking de YLD (Rusia, Reino Unido, España e Italia, respectivamente).

Las primeras razones principales fueron que Alemania realizó muchas pruebas (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, RT-PCR) en laboratorios de calidad controlada en todo el país. Muchos casos de jóvenes se detectaron activamente después de haber estado de vacaciones de esquí en Italia y Austria. El mejor resultado (menor mortalidad) en los jóvenes en comparación con los ancianos también conduce a la baja YLL en alemán.

Por lo tanto, la alta proporción del número total de casos es relativa al número de casos de muerte. La segunda razón es que Alemania toma la acción de las restricciones de actividad social a nivel nacional y la gran mayoría de las personas se adhieren a la restricción de contacto bien y antes que otros países europeos.³⁰ Todos los países nórdicos parecen mucho mejores que los países europeos. Sin embargo, el COVID-19 de Suecia tiene la peor situación en Escandinavia. Suecia tiene el DALY y el YLL más altos (2020.5/1747.0 por 100,000 habitantes) en comparación con Dinamarca (604.3/481.0 por 100,000 habitantes), Finlandia (238.9/194.8 por 100,000 habitantes) y Noruega (231.6/171.9 por 100,000 habitantes). Suecia es uno de los pocos países del mundo que no ha impuesto el confinamiento total cuando los países vecinos han cerrado las escuelas, las instalaciones públicas, los restaurantes y la actividad masiva restringida.

Mientras tanto, en el período I el número de camas de hospital (2,2 camas por cada 1000 personas) y camas de unidades de cuidados intensivos (5,8 por 100.000 personas) per cápita fue inferior al de la mayoría de los países de la Unión Europea. Por lo tanto, además de las diferentes estrategias para el nuevo virus del SARS-CoV-2, es importante evitar que la carga de enfermedad abrume el sistema médico en consideración de los recursos locales y el entorno social.

Por otro lado, América del Norte también tuvo brotes una semana después de Europa y la mayoría de los casos están en Estados Unidos. El primer caso fue diagnosticado el 20 de enero en un ciudadano estadounidense que viajaba desde Wuhan, China. Los brotes comenzaron a escalar rápidamente en los residentes, empleados y visitantes en los centros de atención a largo plazo y los residentes del hogar de ancianos en el condado de King, estado de Washington, a finales de febrero y principios de marzo. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC, por sus, ee.uu.) confirmaron la propagación comunitaria el 26 de febrero y emitió una guía que recomienda no reunirse socialmente el 15 de marzo.

En comparación con el confinamiento de Italia (el primer brote de conglomerados el 21 de febrero) el 23 de febrero, el gobierno de Estados Unidos tardó más de 50 días en tomar las medidas sobre el distanciamiento social. Por lo tanto, el número de casos de COVID-19 superó a Italia en poco tiempo el 26 de marzo y se convirtió en el país con la mayor tasa de YLL y YLD. La acumulación de pérdidas económicas saludables en un año de vida implicó la pérdida de trabajo, que es similar al costo indirecto.

Bartsch et al. simularon una sola infección sintomática de COVID-19 que costaría una mediana de US$3045 en costo médico directo. Cuando el 20% de la población estadounidense se infecte, costará $ 164.4 mil millones. Esta pandemia de COVID-19 definitivamente conduce al enorme impacto económico y la recesión.

En Asia, la curva de pérdida económica saludable de un año de vida fue diferente. Del 25 de enero al 29 de febrero, la pérdida económica fue aportada principalmente por China. Wuhan fue la primera ciudad bloqueada por la autoridad china el 23 de enero antes del Año Nuevo Lunar. Las zonas fronterizas con Wuhan, provincias de Hubei, también establecieron un puesto de control en las carreteras, el cierre y el toque de queda. Dos meses después, los nuevos casos han bajado a prácticamente cero.³⁷ Sin embargo, la segunda epidemia también volvió a Asia, particularmente en áreas de alta densidad de población en los países del sudeste asiático, como India, Bangladesh, Pakistán e Indonesia. Aunque Taiwán está cerca de China, la carga de enfermedad del COVID-19 es limitada. Se esperaba que Taiwán, a 81 millas de la costa de China continental, tuviera el COVID-19 grave debido a los estrechos intercambios de personas con China. No obstante, Taiwán ha estado en alerta ante las epidemias que surgen en China desde la epidemia de SRAS en 2003.

El primer caso fue diagnosticado el 21 de enero y la restricción de entrada comenzó con visitantes de la provincia china de Hubei cinco días después. Taiwán utilizó rápidamente la identificación de casos, el rastreo, la cuarentena y el análisis de big data para proteger la salud pública y logró bajas tasas de infección y letalidad. También se adoptaron enfoques similares en Singapur y Hong Kong. Corea del Sur también tuvo pruebas masivas, tratamiento gratuito, compensación por autoaislamiento y tecnología de la información. Por lo tanto, el Reino Unido con un tamaño de población similar al de Corea del Sur tuvo los mismos pocos casos en febrero, pero tuvo un ATAD más alto (462,5 frente a 5,5 por 100.000 habitantes) al final del período I. Esta es otra lección de la demora en la implementación de una intervención útil. Además, la cultura asiática es inherentemente adecuada para el distanciamiento social, y el uso de máscaras faciales puede prevenir la propagación viral. Todas estas razones protegen a los países de la pandemia de COVID-19 incluso en la misma región geográfica que China.

La epidemia de COVID-19 también golpea gravemente a América del Sur con enormes pérdidas económicas en el año de vida. La curva comenzó a dispararse más tarde que las de Europa, América del Norte y Asia, habría una mayor carga de enfermedad debido a la falta de recursos médicos, la baja conciencia de la distancia social, las viviendas estrechas e insalubres en las grandes ciudades de América del Sur. Actualmente, Oceanía y África son las regiones menos afectadas a nivel mundial. Aunque la población de África es comparativamente joven, las tasas más bajas de obesidad y están familiarizadas con los brotes infecciosos, los frágiles sistemas de salud pública y la falta de cobertura sanitaria universal siguen exponiéndolos al alto riesgo de mortalidad y morbilidad. Las personas de edad que son un grupo vulnerable al SARS-CoV2 en los países de ingresos bajos y medianos (PIC) se enfrentan a más desafíos, como un entorno de higiene deficiente, un apoyo familiar deficiente, analfabetos y baja accesibilidad. Además, los más pobres apenas se ven afectados. En el África subsahariana, el confinamiento y el COVID-19 llevarían a más personas a la pobreza absoluta (1,90 dólares al día). El confinamiento también amenaza los programas de vacunación, la malaria, la interrupción de la tuberculosis y el tratamiento del VIH.

Sobre la base de la clasificación de ocho patrones de carga mundial de morbilidad por AVAD tabulados por IDH, hay muchas variaciones en todo el mundo. Se sale de la disparidad incluso en el mismo nivel de IDH. Tal hallazgo implica diferentes medidas de contención, una percepción diversificada del riesgo para covid-19, una respuesta heterogénea a la cultura y una decisión política variable en el tiempo entre los países. Algunos países han aflojado las restricciones sociales, algunos planean aliviar las restricciones, y los otros todavía están en el campo de batalla para luchar contra el SARS-CoV-2. La rápida aceleración de la epidemia en muchos países indica la insuficiencia de la preparación. La inmunidad de rebaño es poco práctica debido al posible alto número de personas que mueren. Por lo tanto, la implementación temprana de la cuarentena y el peinado de otras acciones de salud pública (mantener la distancia social, cerrar grandes eventos sociales, medidas de control fronterizo y rastreo de contactos) son piedras angulares para el control de enfermedades del COVID-19.

A principios de 2021, el desarrollo y la autorización de uso de emergencia de varias vacunas proporcionan la gran escala de inmunización en todo el mundo.

Sin embargo, la capacidad y distribución de la vacuna impactará en la mensuración con efectividad de la vacunación mundial contra el COVID-19

Aunque se ha observado una gran carga de morbilidad debido al COVID-19 en los países de ingresos altos de todo el mundo, todavía es posible ver las amenazas potenciales para los AVAD para los países de ideas afines.

Actualmente, los casos notificados en los países de ingresos bajos y medianos siguen aumentando, pero las cifras son relativamente pequeñas.

De hecho, existe una alta probabilidad de que los casos actuales se subestimen debido a las pruebas inadecuadas en los países en desarrollo, como se ha visto a menudo en el período I para la mayoría de los países de Europa y los Estados Unidos. Mientras tanto, los casos emergentes también se observaron en América del Sur, aunque el número absoluto seguía siendo bajo en comparación con Europa y América del Norte, pero había una tendencia creciente.

Hubo algunas limitaciones en este estudio. No se calcularon los AVAD estandarizados por edad debido a la falta de distribución de la edad. Aunque será difícil hacer comparaciones con otras cargas de enfermedad, este estudio se centró principalmente en las disparidades de COVID-19 entre las áreas a nivel mundial.

A modo de comparación, la carga mundial de morbilidad entre mayo de 2020 y abril de 2021 se estimó en 29.232 AVAD (miles), que fue solo ligeramente inferior a 45.000 (miles) para la tuberculosis y la malaria, 4,61 veces de 6340 para las enfermedades de las vías respiratorias superiores y 4% de 696.000 en la categoría amplia de deficiencia transmisible, materna y nutricional.

En segundo lugar, estimamos la pérdida económica de salud y vida utilizando los AVAD multiplicando los PDG. Esto es solo una proyección de la magnitud del impacto económico, no una pérdida económica real debido al COVID-19.

Pero este método de representación es una representación comprensible de los impactos del COVID19. Esta cuestión puede abordarse utilizando el enfoque del valor de la vida basado en la estimación de la disposición a pagar (EDAR) en el futuro. Finalmente, considerando la epidemia dramáticamente severa en India desde finales de abril de 2021, el tiempo recuperado de los datos podría subestimar el impacto de la rápida propagación de COVID-19 en India.

Los resultados de este estudio apoyaron que los efectos del momento y el contenido de las intervenciones llevarían a la carga de enfermedad completamente diferente de COVID-19. La preparación temprana (Taiwán) y los recursos adecuados para las pruebas, el aislamiento y el tratamiento (Corea del Sur y Alemania) aliviarían los impactos del COVID-19. Si bien algunos países están considerando la flexibilización del confinamiento por el coronavirus, el gobierno debe actuar y prepararse lo suficiente para garantizar que el sistema de salud pueda enfrentar el repetido aumento de COVID-19.

Los dementes guían a los ciegos. William Shakespeare.

Dr. Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular Universidad ISALUD.

Esta editorial Se llama así, porque en muchos países de América Central y Latina, algunos populismos autocráticos, nos están guiando al fracaso, a la marginalidad, a no tener destino, para explicarlo me basé en el acto cuarto del Rey Lear del William Shakespeare.

Dijo Peter Drucker que para dejar de caer, primero hay que dejar de cavar. La Argentina parece hoy en día una repetición gastada de sí misma. Asume un gobierno, incuba una crisis, la población le da la opción a una alternativa política, cansada del estancamiento del gobierno anterior, pero esta alternativa hace retoques mínimos al modelo económico. Ahora tenemos la excusa de la crisis económica y de desigualdad por la pandemia. Pero en realidad las cosas podrían ser mejores si se hubieran hecho otras cosas. Estamos empantanados y ensimismados. Cada vez estamos peor. Más pobres.

Esta crisis pandémica generó una parada en la economía impensada, en este caso lo malo puede ser peor, la crisis de demanda y caída de productividad, generan que el relanzamiento de la economía, que el estado intenta sacarnos de esta situación con aumento del gasto público y puede que esta coyuntura lleve a una modificación del contrato social. Nos llevan a un alto nivel de endeudamiento de las cuentas públicas. No tenemos capacidad de endeudamiento, ni hay estructuras para producir solidaridad que financie el mayor gasto público pandémico. Para la ciudadanía es indispensable el incentivo de créditos, moratorias fiscales, hipotecarias, con esta actividad económica me impresiona que no tendremos sostenibilidad fiscal, no hay espacios para nuevos impuestos con capacidad recaudatoria. “Ello comportará que se propugne la neutralización de las inversiones en los déficits públicos existentes con el argumento que, desde la ortodoxia económica, inversión justifica deuda y no el equilibrio en el presupuesto corriente. Pero todos los sectores de gasto mostrarán externalidades de capital físico, público, social o institucional, que convertirá en inocua dicha propuesta” G. López Casanovas 2021. Son momentos difíciles, en el cual los dementes guían a los ciegos. William Shakespeare en el cuatro acto del Rey Lear.

 La pandemia nos ha encontrado con un gran incremento de la precariedad trabajadores informales, migrantes, las cuestiones de género. “Los economistas de la salud, venciendo al menos al inicio la tentación de transaccionar “vidas” con el mantener la economía abierta se han salvado del naufragio o quedar limitados a una parte de la dicotomía argumental”. La influencia política padecida, desacuerdos entre expertos y confusión generalizado. Se está planteando un trade off entre muertes evitadas y renta perdida, pero nos encontramos con un sistema de salud que no se puede financiar, como hasta hace tres años: aportes, contribuciones, cuotas, impuestos y gasto de bolsillo. No alcanza. Las cápitas medias, no llegan a cubrir el costo del programa médico obligatorio. Las crisis en las familias y las empresas. En argentina esta roto el contrato social, con un 50% de pobres. No se genera empleo salvo en el estado.

Existen 23 millones de argentinos que cobran un plan, 55% de las personas estuvo alcanzada por alguna cobertura de programas sociales de transferencia de ingresos y asistencia alimentaria. No hemos podido encontrar la salida al dilema de los planes sociales.

¿La salud es un costo o una inversión? Es una pregunta con respuestas vinculadas con aplicaciones adecuadas, la misma sería depende, entre otros aspectos de la forma de organización de los sistemas, su universalidad, del impacto de las medidas, de las políticas, la mejora de los determinantes, entonces “el costo del gasto”, hay que controlarlo, redireccionarlo, en función de lo que genera valor prestacional, efectividad e impacto, eficiencia y equidad, eso es el valor de una prestación de salud.

Es un límite muy delgado, es una línea fronteriza que se desplaza, entre aumento de gastos, promulgación de derechos y carencia de fondos, eficiencia, equidad, en realidad fue una austeridad expansiva siempre por debajo de la inflación, donde la eficiencia se llevó por delante a la calidad y a la equidad. Los costos en salud, según venimos observando hace cinco años crecen más que la inflación, que los ingresos y el financiamiento. Hasta aquí hemos llegado. Los integrantes del Sanitarismo estatizante que gobierna en la provincia de Buenos Aires están viendo y generando una ventana de oportunidad, aunque les falta más demolición, más destrucción al sector privado.

Según el libro Sociedad entre Pandemias de la fundación Gaspar Casal (2021): hay un claro trade of entre salud y economía, que son las dos caras de una misma moneda.

Considerar cuales de los gastos en salud son inversiones y cuales son gastos, disminuir la ineficiencia de los modelos burocráticos, sin incentivos por la eficiencia, sin premiar la productividad, que es la relación en justo equilibrio de efectividad, seguridad, calidad y eficiencia. La productividad en salud no es producir más cantidad, sino primero pacientes con la mejor calidad de vida posible y sin externalidades negativas, es difícil, varía de condición a condición, de estadio a factibilidad de recuperación, de oportunidad del acceso, del costo de oportunidad contra otras prioridades. Apasionante, complejo, que requiere trabajo, liderazgo, gobernanza, equipos, continuidad e inversiones.

Se produjo desde el inicio de la pandemia y las medidas restrictivas de la circulación y las actividades, disminución del consumo, de la producción de bienes y servicios, disminución de los ingresos fiscales, aumento del desempleo, de la pobreza y la indigencia, como hace veinte años en la Argentina en la terrible crisis del 2001.

Una parte importante del financiamiento de la salud se da con la seguridad social, o sea el salario diferido de los trabajadores que financian junto con sus empleadores la atención de la salud, pero con la asistencia ordenadora de la superintendencia de los servicios de salud, se cubrió la falta de ingresos por aportes, con un fondo de reserva técnica acumulado hace más de una década. Esto permitió afrontar el gasto de atención de pacientes gravemente enfermos por el Covid. Esto hace que mientras no se controla el contagio comunitario.

La salud es el motor de arranque de la economía para salir de la pandemia, de la sindemia, de la crisis social, y moral. Los costos de la no salud son inadmisibles. Pero la salud nunca fue una prioridad para la política, a pesar de todo lo que se habla, cuando ocurren efectividades van en otra dirección y las inversiones en salud compiten con otros aspectos de la sociedad.

Solo con las estrategias tradicionales de crecimiento, no basta, inversiones, capital físico, investigación y desarrollo, sin tendencia inclusiva, redistributiva, no se logrará un crecimiento sostenido e inclusivo, con un fuerte modelo de salud.

Equivocadamente se instaló un falso dilema entre salud y economía, entre el enamoramiento por la cuarentena y ponerle freno a la economía, y los que querían sostener actividades productivas y de servicios más libres, oficialistas y opositores, se enrolaron, sin ideas innovadoras, se profundizaron los disensos, sin construir puentes de acuerdo o dinamitarlos inmediatamente de tendidos, aunque sean consensos ante la emergencia, en sinergias de capital y conurbano, generando forzadamente visiones contrapuestas, cuando solamente podrían ser pensamientos distintos, y sin recurrir al laudo de las certezas de la investigación, de la justicia, a las experiencias de otras sociedades. No se tuvo en cuenta la informalidad y la falta de posibilidades de dar asistencia social en tiempo y dimensión adecuada a los trabajadores por cuenta propia. Mirando con la mezquindad de los alejados del pueblo la construcción de liderazgos alternativos.

La Covid 19 dejó el aprendizaje de la interrelación que existe ente la salud, empleo formal, la distribución del ingreso, el crecimiento económico, y el bienestar social. El normal funcionamiento de la economía hace al progreso de una sociedad, requiere que sus habitantes, sus ciudadanos tengan educación, y acceso igualitario a la salud, su promoción y atención.

Los problemas con la cuarentena para disminuir la interacción social de los individuos fueron notorios, no por su implementación, sino por la duración, pero uno de los puntos de la discordia fueron las clases presenciales. Esto además se politizó. Como la no presencialidad se está afectando seriamente la educación, el 25% de los que estudian el secundario en la Provincia de Buenos Aires abandonan, esta deserción tiene un triple impacto, y una hipoteca futura en esos individuos, no todos tienen virtualidad, los menos la tienen, es casi un privilegio, los barrios populares no tienen servicios básicos, como van a tener virtualidad. “El Roto de hace pocos días: “Viven hacinados, viajan en transportes atestados y comen mal. ¡Los pobres no se cuidan!”.

Con las evidencias que tenemos es más fácil convencer a los economistas que si las sociedades no priorizan la salud, la economía no puede funcionar, proteger la vida, sin desatender los medios de vida, la economía y la salud son objetos deseables, pero con prioridad en la salud y por sobre todo las condiciones de vida.

La salud es un bien público, que mejora la equidad social, a la vez la eficiencia en la economía, estas cosas serán los verdaderos multiplicadores de bienestar en la sociedad, de esa forma la salud es una inversión productiva, y construir ciudadanía en el marco de la valoración de los esfuerzos.

En el plano microeconómico, hay evidencias concluyentes entre salud, productividad e ingresos de las personas. En cambio, falta evidencia econométrica robusta y de relación causal entre salud y crecimiento macroeconómico. La salud como parte de los bienes públicos puede ser generador de externalidades positivas.

Cuando se logra combinar con decisión política y liderazgo las estrategias tradicionales como el capital físico, las inversiones, incentivar el empleo formal, el acceso a la vivienda, a los sistemas prestadores integrales de salud, el aporte a la investigación y el desarrollo, el sostenimiento del capital humano, y la flexibilidad-accesibilidad en el intercambio con una dotación y oferta de bienes públicos, se logra un crecimiento sostenido e inclusivo.

Las inversiones post-pandémicas deben centrarse en consolidar un modelo de financiamiento que aseguro los recursos suficientes para las reformas, desde las reasignaciones de gastos ineficientes, que deberíamos comprar más vacunas, en la prevención del sobrepeso, la diabetes tipo II y la enfermedad metabólica, control de la hipertensión, diagnóstico precoz del cáncer, campañas educativas profesionales, atención primaria proactiva y ampliada, desarrollar modelos de cuidados progresivos comunitarios desde centros de atención primaria reforzados hasta los cuidados crónicos, la rehabilitación y lo paliativo, invertir en tecnologías de salud costo efectivas, orientadas por la digitalización de las imágenes, aumentar la capacidad nacional de producción de los medicamentos biosimilares, el diagnóstico genómico, el desarrollo de plantas de producción de vacunas, pero principal y fundamentalmente invertir en recurso humano, en mejores condiciones de trabajo, en formar enfermeros, con competencias diferenciales, en reconocer su papel profesional en los equipos de salud, en formar excelentes internistas, médicos de familia, anestesistas, especialistas que requiera el sistema de salud, y en el grado incorporar conceptos de gestión y economía de la salud, en equipos multidisciplinarios. En consolidar un sistema de información para la toma de decisiones en salud y nominalizar a la población. Desarrollar Hospitales nodales de alta complejidad cada quinientos mil habitantes, que puedan resolver localmente las principales patologías de complejidad, que funcionen en redes de telegestión, con un área fuerte, académica del ministerio de salud.

Invertir en una agencia de evaluación de tecnologías sanitarias. Que como primer producto acuerde que se debe cubrir en argentina y desarrollar guías clínicas consensuadas con las sociedades científicas,

Que se impulse la acreditación de las empresas de salud. Invertir en prestadores públicos. Asegurar en estos la provisión de insumos sanitarios, que son vectores del incremento de la producción de la salud.

La salud, sus empresas son mano de obra intensiva y calificada, genera grandes cantidades de empleo, atrae talentos, conocimientos, pacientes, competitividad, multidisciplinariedad, organizarse mediante un sistema en redes de cuidados progresivos, donde los hospitales se comporten como un hub, un eslabón donde el paciente esté asistido, y que luego de superar su necesidad de hospitalización, debe tener una referencia a los cuidados de atención primaria y de recuperación.

La economía enfrenta una crisis de demanda de los países y, a la vez, de oferta, lo que plantea desafíos sin precedentes, para conseguir vacunas de diferentes proveedores y plataformas, reducción de la productividad, falta de bienes intermedios, caída del empleo, proteger los puestos de trabajo, escasez de insumos esenciales y el aumento de los precios de los alimentos. Exige ampliación de la función de la protección social tendrá una función de seguro. Garantizar la seguridad financiera. Las medidas de gobierno deben ser transparentes y confianza.

• La contención de la enfermedad es primordial para combatir la pandemia, y ciertas medidas —como la realización de pruebas y el rastreo de contactos—, combinadas con el aislamiento y el tratamiento de las personas infectadas, pueden generar beneficios de primer orden, vacunar en forma masiva, dar equidad en el acceso a los tratamientos.
• La crisis económica exige un esfuerzo paralelo y simultáneo para preservar los empleos, proteger los ingresos y garantizar el acceso de las poblaciones vulnerables a los servicios.
• Si bien hoy los Gobiernos toman medidas para desacelerar la pandemia y proteger las vidas y los medios de subsistencia, también deben pensar en preservar la estabilidad macroeconómica, continuar generando confianza y mantener una comunicación clara para evitar recesiones más profundas y tensiones sociales. De cara al futuro, esta crisis puede ser una oportunidad para reconsiderar las políticas y volver a construir con sistemas más sólidos para las personas y las economías.

Antoñanzas F. et al.

La evaluación de tecnologías sanitarias se utiliza cada vez más para evaluar el valor de los productos sanitarios y para priorizar los recursos; sin embargo, definir exactamente qué valor es y cómo debe medirse sigue siendo un desafío. 

La mayoría de los países investigados combinan la evaluación clínica con la evaluación económica para hacer recomendaciones de reembolso; el año de vida ajustado por calidad es la medida de valor más comúnmente utilizada, pero no captura aspectos más amplios de valor que pueden ser importantes para los pacientes y los sistemas de salud. Describimos el uso de precios basados en el valor y el análisis de decisiones multi-criterios, dos enfoques para la incorporación de aspectos más amplios del valor en la toma de decisiones.

En general, hemos identificado una variación considerable en la forma en que el valor de un producto es definido por las diferentes partes interesadas.

Aunque una comprensión universal del valor en la atención médica es importante, está claro que las definiciones actuales son insuficientes, lo que podría conducir a decisiones de reembolso inconsistentes.

En última instancia, es necesario establecer políticas más claras para definir y medir el valor en la atención sanitaria, y es probable que conduzca a mejoras en la coherencia de la toma de decisiones.

Según Bleric Alcalá: La financiación basada en el valor, permite fijar el precio o la magnitud del reembolso o del descuento de las innovaciones respecto a las ventajas que aportan, para ello hay que valerse de instrumentos que permitan pago por resultados y no solo por el uso. La cobertura sobre los comparadores deben incluso orientar a valor en una determinada ocasión o para una determinada combinación de fármacos. El precio del fármaco no debe ser el único factor determinante en la decisión de reembolso. Hay un grupo de países como el Reino Unido, Suecia y Australia con una gran tradición en evaluación económica, que consideran el valor de la innovación de una manera implícita a través del enfoque basado en el coste por AVAC ganado. Por otro lado países como España, Francia, Italia, Alemania, Austria, Canadá o Japón clasifican las innovaciones mediante escalas cardinales, mediante las cuales catalogan los medicamentos según su grado de innovación, beneficio o interés terapéutico y que pueden ser más o menos detalladas.

Nosotros estamos en el peor de los mundos a merced de los laboratorios o sea la mano del mercado que nunca acaricia la equidad.

Nos falta ejercer el poder de negociación como grandes compradores, si tres actores del sistema se juntaran, estos podrían llevar a negociación que hicieran asequibles los precios de los medicamentos(PAMI, IOMA, OSECAC. SWISS MEDICAL OSDE (60% del mercado farmacéutico ). Una estrategia en las que todos ganen: Laboratorios farmacéuticos, los financiadores, las farmacias, los pacientes, y legitimar ante la sociedad un sector innovador, con responsabilidad social. Por ello transcribo un artículo sobre la comparación en el acceso en Alemania y EE.UU.

Un número creciente de aspirantes presidenciales, más recientemente la senadora Kamala Harris, están proponiendo propuestas de «pagador único» o «Medicare para todos» que buscan extender la cobertura del seguro y reducir el costo de la atención. Enfrentan el desafío de que Estados Unidos tiene un sistema de financiamiento de atención médica multipago profundamente arraigado que incluye planes de salud federales, estatales, regionales, nacionales, sin fines de lucro y con fines de lucro, cada uno con su propia estrategia, circunscripción política y voluntad de sobrevivir. Una pregunta obvia es si los objetivos políticos de los demócratas podrían lograrse sin poner patas arriba el statu quo.

El atractivo político a corto plazo, y la sostenibilidad económica a largo plazo, del objetivo de cobertura universal de los demócratas depende de la moderación de los costos. Esto, a su vez, requiere dominar la variación injustificada y el aumento inflacionario de los precios de los componentes de la atención, en particular los medicamentos.

Con este fin, es instructivo observar la evaluación farmacéutica y los precios en Alemania, una nación próspera que cuenta con cobertura universal, un sistema privado de seguro de salud de múltiples pagador, una gran industria farmacéutica y precios de medicamentos que son más bajos y están más directamente relacionados con el beneficio clínico que los de los ESTADOS UNIDOS. En este post, examinamos el sistema alemán y discutimos cómo los ESTADOS UNIDOS podrían adoptar algunos de sus puntos fuertes.

Un sistema de financiamiento de atención médica multipago

El sistema alemán de financiamiento de la atención médica cuenta con 110 «Fondos de Enfermedad», o planes de salud, que cubren colectivamente los gastos de atención médica para el 90 por ciento de la población. Cuarenta y ocho compañías de seguros de indemnización cubren el resto. 

No hay una aseguradora de salud gubernamental, mucho menos un solo pagador. 

La mayoría de los planes de salud están basados en el empleador, de una manera algo análoga a los empleadores autoasegurados en los Estados Unidos.

La mayoría de la población, sin embargo, está inscrita en los fondos nacionales Ersatzkassen (o Fondos de Enfermedad, en su mayoría organizados en torno a ocupaciones y profesiones) y los fondos regionales AOK (los mayores fondos de seguro de salud estatutarios alemanes algo parecido a los planes BlueCross BlueShield en los ESTADOS UNIDOS).

Los fondos de AOK están sujetos a una amplia regulación y apoyo de los gobiernos federal y estatal, incluido el reembolso especial de aquellos fondos que atraen a los afiliados más enfermos.

Los fondos están representados en sus negociaciones con las empresas farmacéuticas y las organizaciones proveedoras por su asociación paraguas, la GKV-Spitzenverband (GKV-SV).

Las aseguradoras de indemnización están sujetas a menos regulación, pero disfrutan de menos subsidios. Pagan las mismas tasas de casos que las Cajas de Enfermedad a hospitales y empresas farmacéuticas, pero determinan sus propios honorarios médicos (principalmente sobre la base de una estructura de indemnización).

El sistema alemán de precios farmacéuticos se basa en este sistema de seguro multipago. Los nuevos medicamentos autorizados para su lanzamiento al mercado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, equivalente a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) están sujetos a evaluación clínica por parte de dos entidades parecidas.

El Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) prepara una evaluación de la eficacia comparativa basada en la evidencia clínica, incluyendo pero no limitado a los estudios presentados por los fabricantes a la EMA. El Comité Conjunto Federal (Gemeinsamer Bundesausschuss; G-BA) combina los informes de IQWiG con testimonios recopilados en audiencias públicas del fabricante, grupos de defensa de pacientes, asociaciones de médicos y otros grupos de partes interesadas.

No se hace uso del análisis formal de costo-efectividad ni de los años de vida ajustados por calidad (A.A.). Más bien, el G-BA evalúa el nuevo fármaco como que ofrece mayor, moderado, menor, positivo pero nocuantificable, o ningún beneficio incremental en comparación con los tratamientos existentes para la condición objetivo. El beneficio «positivo pero nocuantificable» se concede a los medicamentos huérfanos y otros productos en los que faltan comparadores u otros factores metodológicos impiden una evaluación tradicional.

A los fabricantes de medicamentos se les permite establecer un precio de lista inicial para sus productos después de la autorización de la EMA, y se les pagan estos precios durante el primer año después del lanzamiento.

Durante este primer año, sin embargo, el IQWiG y el G-BA llevan a cabo sus evaluaciones y, para aquellos medicamentos que demuestran cierto grado de beneficio adicional, lo entregan al GKV-SV para negociar un nuevo precio.

Las negociaciones GKV-SV se basan en la eficacia comparativa del medicamento, el precio de mercado del medicamento utilizado en la evaluación G-BA, los precios de otros medicamentos que tratan la misma afección pero que no fueron elegidos comparador, y los precios cobrados por el fabricante por su nuevo medicamento en otros mercados europeos.

Los nuevos medicamentos sin beneficio adicional se asignan a clases terapéuticas sujetas a precios de referencia, y las Cajas de Enfermedad y las aseguradoras privadas limitan el importe del reembolso en función de los precios de las alternativas existentes dentro de cada clase. Si no encajan en una clase de precio de referencia existente, están sujetos a negociaciones con la condición de que su precio negociado no pueda exceder del de sus medicamentos incluidos en la comparación.

Negociaciones en el contexto del monopolio bilateral

Las negociaciones de precios se estructuran formalmente como un monopolio bilateral, con un único comprador, la GKV-SV que representa a las Cajas de Enfermedad (e indirectamente a las aseguradoras de indemnización), frente a un único vendedor, el fabricante de medicamentos. Sería fácil predecir el estancamiento de la negociación, con la GKV-SV insistiendo en que la solicitud de los fabricantes de precios altos amenaza la solvencia del sistema y los fabricantes insistiendo en que la solicitud de los Fondos de precios bajos amenaza la innovación.

Sin embargo, ambas partes están sometidas a una fuerte presión pública y política para llegar a un acuerdo. Si no se puede negociar ninguno, el precio del medicamento es establecido por un panel de arbitraje que consta de representantes de cada parte más un presidente designado. El fabricante puede rechazar el precio de los árbitros, pero luego renuncia a todas las ventas en el mercado más grande del continente y sabe que entrará en negociaciones de precios para su próximo medicamento con una reputación no collaborativa, siempre algo malo en una cultura que enfatiza la cooperación sobre el conflicto.

La estructura alemana de evaluaciones comparativas de efectividad y negociaciones colectivas se estableció en 2011, basándose en un sistema existente en el que los medicamentos estaban sujetos a descuentos generales en el precio de lista que no estaban alineados con el beneficio clínico ofrecido. Desde 2011 hasta finales de 2017, el sistema farmacéutico alemán ha llevado a cabo evaluaciones y precios de 186 medicamentos. De ellos, 35 medicamentos fueron a arbitraje y 30 fueron retirados del mercado por sus fabricantes.

En la práctica, los fabricantes normalmente sólo se retiran del mercado alemán si el precio resultante del proceso descrito anteriormente es tan bajo que socava los precios que pueden cobrarse en otros lugares. Una característica única del sistema alemán es que los precios finales negociados y arbitrados no son confidenciales. Muchas otras naciones hacen referencia tanto a los precios alemanes iniciales como a los finales al administrar o negociar sus propias tarifas. La administración Trump ha propuesto un sistema análogo de precios de referencia internacional para limitar las tarifas pagadas por los medicamentos administrados por médicos bajo la Parte B de Medicare.

Este marco centralizado de evaluación y fijación de precios para las nuevas sustancias activas se complementa con una serie de negociaciones descentralizadas. El precio de los medicamentos utilizados en el entorno hospitalario se negocia entre los fabricantes y los hospitales. A veces, el GKV-SV participa si el medicamento ha de ser reembolsado por las Cajas de Enfermedad a los hospitales como complemento del pago del grupo básico relacionado con el diagnóstico (DRG). Los fabricantes están dispuestos a negociar descuentos para algunos medicamentos ambulatorios durante el primer año después de la autorización de la EMA, a pesar de que tienen el derecho de exigir el precio de lista completo. Estas negociaciones voluntarias pueden acelerar la adopción por parte de los médicos, que reciben garantías de las Cajas de Enfermedad de que los medicamentos recién descontados no desencadenarán auditorías ni sanciones. Además, generan evidencia de eficacia en entornos del mundo real que pueden ser útiles para los fabricantes al negociar precios colectivamente con el GKV-SV.

Aunque los pagadores alemanes no requieren la autorización previa para la prescripción de drogas costosas, pueden conducir auditorías retrospectivas e imponer penas a los médicos que exhiben patrones de la prescripción perceptiblemente fuera de los límites terapéuticos de la EMA y de G-BA. Se imponen pocas auditorías y sanciones, pero la amenaza ejerce una influencia disuasoria sustancial sobre los médicos alemanes reacios al riesgo.

Los medicamentos genéricos y los biosimilares no pasan por la evaluación G-BA y la negociación GKV-SV porque no entran dentro de las mismas regulaciones que los nuevos principios activos. Se supone, por definición, que no ofrecen beneficios incrementales sobre los productos de comparación. En la mayoría de los casos, se asignan a clases terapéuticas sujetas a precios de referencia; mientras que los pagadores limitan el reembolso a un precio de referencia calculado sobre la base de las alternativas existentes dentro de cada clase, los fabricantes son libres de determinar el precio que cobrarán por su propio producto. Las cajas individuales de enfermedad negocian reembolsos suplementarios para genéricos y biosimilares como condición para un tratamiento favorable en sus programas de gestión de la utilización.

Resumiendo

El sistema de salud alemán tiene varias características importantes que se asemejan pero van más allá de las que prevalecen en los EE.UU. Su sector de seguros está compuesto por más de 100 planes de salud independientes que compiten por los afiliados en función del servicio al cliente, pero colaboran en la negociación con los fabricantes farmacéuticos. Los precios se basan en evaluaciones basadas en la evidencia de la evaluación clínica comparativa, pero también en testimonios y documentos complementarios obtenidos a través de reuniones públicas que involucran a defensores de pacientes, organizaciones médicas y otras partes interesadas.

Los resultados parecen haber sido en gran medida positivos desde la perspectiva de los compradores. Los precios de los medicamentos en Alemania tienden a estar en el extremo superior del rango para las naciones europeas, pero sustancialmente por debajo de los niveles estadounidenses. Esta diferencia no puede atribuirse únicamente a la estructura centralizada de evaluación y negociación, ya que incluso antes de 2011 los fabricantes estaban obligados por reglamento a ofrecer descuentos fuera de los precios de lista. Sin embargo, los precios actuales están mejor alineados con el beneficio clínico que ofrece cada producto. Antes de 2011, todos los medicamentos enfrentaban el mismo porcentaje de reembolso obligatorio. Ahora los descuentos son importantes para los medicamentos que ofrecen poco o ningún beneficio incremental, pero modestos para los medicamentos donde G-BA e IQWiG encuentran una contribución significativa a la salud de los pacientes.

Lo más importante, tal vez, es que el sistema parece haber ganado una legitimidad política y social sustancial. Las propuestas de reforma se centran en cuestiones técnicas menores más que en la estructura básica de negociaciones de precios privadas, colectivas y transparentes. La atmósfera está en gran parte libre del vitriolo tan característico del sistema estadounidense. Las Cajas de Enfermedad no son acusadas de «racionamiento», y las empresas farmacéuticas no son acusadas de «aprovechamiento». Parece haber un consenso en que los precios de los medicamentos deben ser lo suficientemente altos como para financiar la innovación, pero lo suficientemente bajos como para mantener la asequibilidad, y que los precios de los medicamentos innovadores deben ser más altos que los precios de los productos me-too.

Entonces, ¿qué medidas podrían tomar los Estados Unidos para incorporar algunas de las experiencias del sistema alemán, sin violar los principios institucionales y culturales profundamente arraigados de nuestro sistema? Esta podría ser una discusión larga, pero también puede ser corta.

En primer lugar, los EE.UU. necesitan un mecanismo para evaluar el beneficio clínico incremental que ofrece cada nuevo medicamento en comparación con los tratamientos alternativos, como un estándar con el que se pueden celebrar debates sobre los precios. Los fabricantes farmacéuticos actualmente realizan estudios clínicos y de costo-efectividad para el G-BA y los pagadores en otras naciones. Los pagadores estadounidenses llevan a cabo evaluaciones de fondo de la envoltura a través de sus comités de farmacia y terapéutica al decidir si y cómo incluir un medicamento en su formulario. Pero actualmente nadie tiene que seguir métodos estandarizados establecidos por un tercero creíble; abrir sus procesos a los aportes de pacientes, médicos y otras partes interesadas; o ser transparente con los resultados. Esto tiene que suceder.

En segundo lugar, los EE.UU. necesitan un mecanismo mediante el cual se utilicen evaluaciones clínicas para negociar los precios de los medicamentos recién lanzados y justificar los aumentos de precios después de su lanzamiento. El Instituto privado de Revisión Clínica y Económica realiza estas funciones de forma voluntaria, y sus evaluaciones están siendo utilizadas por algunos pagadores y fabricantes en las discusiones sobre precios. Muchas aseguradoras estadounidenses y administradores de beneficios de farmacia tienen inscripciones comparables a toda la población de las naciones europeas y, por lo tanto, ya tienen suficiente escala para negociar de una manera significativa los precios que están alineados con el valor clínico. Esto tiene que suceder.

La lección a los Estados Unidos de la consideración de su contraparte alemana: Esto es posible aquí. Sigamos con él.

Como se negocia el precio de los medicamentos: Inclusión de medicamentos por efectividad comparada, en Alemania.

El objetivo de la cobertura universal depende de la moderación de los costos de la atención de la salud, lo que requerirá superar la variación injustificada y el aumento inflacionario de los gastos de atención, incluidos los precios de los medicamentos. Para obtener información sobre estos desafíos y oportunidades, puede ser instructivo analizar la evaluación farmacéutica y los precios en Alemania.

El sistema de seguro de salud de Alemania comparte muchas características con el de los Estados Unidos, sin embargo, el país tiene precios más bajos de los medicamentos, así como precios que están más directamente relacionados con el beneficio clínico.

Los precios de los nuevos medicamentos se establecen en Alemania mediante negociaciones colectivas entre un único comprador (la organización paraguas que representa a las aseguradoras, también conocida como las Cajas de Enfermedad) y un único vendedor, el fabricante de medicamentos. Dado este monopolio bilateral, uno podría predecir un estancamiento, con las aseguradoras insistiendo en que los altos precios amenazan la solvencia del sistema y los fabricantes insistiendo en que los precios bajos amenazan la innovación.

Sin embargo, ambas partes están sometidas a una fuerte presión pública y política para llegar a un acuerdo. Si no se puede negociar ninguno, el precio del medicamento es establecido por un panel de arbitraje con representantes de cada lado más un presidente designado. El fabricante puede rechazar el precio de los árbitros y retirar su producto, pero luego renuncia a todas las ventas en el mercado más grande del continente y sabe que entrará en negociaciones de precios para su próximo medicamento con una reputación de no cooperar.

Desde 2011, cuando se estableció esta estructura de precios, hasta mediados de marzo de 2019, el sistema farmacéutico alemán ha realizado evaluaciones y precios de 230 medicamentos. De ellos, 35 medicamentos tenían un precio fijado por arbitraje y 28 fueron retirados del mercado por sus fabricantes.

Los fabricantes pueden retirar su producto del mercado alemán si el precio resultante es tan bajo que socave los precios que pueden cobrarse en otros lugares. En la práctica, los fabricantes siguen viendo el mercado alemán como importante y financieramente atractivo y no han retirado ningún fármaco que se haya demostrado que ofrece un beneficio clínico incremental sobre sus comparadores más cercanos.

Una característica única del sistema alemán es que los precios finales negociados y arbitrados no son confidenciales. Muchas otras naciones hacen referencia a los precios finales alemanes al administrar o negociar sus propias tarifas. La administración Trump ha propuesto un sistema análogo de precios de referencia internacional para limitar las tarifas pagadas por los medicamentos administrados por médicos bajo la Parte B de Medicare.

Se supone que los medicamentos genéricos y los biosimilares, por definición, no ofrecen beneficios incrementales sobre los productos de comparación. En la mayoría de los casos, se asignan a clases terapéuticas sujetas a precios de referencia,junto con nuevos fármacos que no ofrecen beneficios incrementales. Algunas Cajas de Enfermedad negocian rebajas suplementarias para genéricos y biosimilares como condición para un tratamiento favorable en sus programas de gestión de la utilización.

El sistema de atención médica alemán se parece al de los Estados Unidos en aspectos importantes: está financiado por múltiples pagadores privados y se basa principalmente en la negociación más que en la regulación para establecer los precios. Los medicamentos nuevos que ofrecen beneficios mínimos en comparación con las alternativas existentes dentro de una clase terapéutica están sujetos a precios de referencia; aquellos con beneficios incrementales están sujetos a negociaciones de precios. Juntos, los sistemas de precios negociados y de referencia han mantenido los precios alemanes sustancialmente por debajo de los equivalentes estadounidenses.

Fuente: Modificado de Techniker Krankenkasse (2019).

El resultado parece positivo desde la perspectiva de los compradores alemanes. Los precios de los medicamentos en Alemania tienden a estar en el extremo superior del rango para las naciones europeas, pero sustancialmente por debajo de los niveles de Estados Unidos. Esta diferencia no se debe únicamente a la estructura centralizada de evaluación y negociación, ya que incluso antes de 2011 los fabricantes estaban obligados por reglamento a ofrecer descuentos fuera de los precios de lista. Antes de 2011, todos los medicamentos enfrentaban el mismo porcentaje de reembolso obligatorio. Ahora los descuentos son grandes para los medicamentos que ofrecen poco o ningún beneficio incremental, pero pequeños para los medicamentos donde el Comité Conjunto Federal (GBA) encuentra una contribución significativa a la salud de los pacientes.

Este proceso es ampliamente aceptado tanto política como socialmente y está en gran parte libre del vitriolo tan frecuente en el debate sobre el precio de las drogas en Estados Unidos. Las Cajas de Enfermedad no son acusadas de «racionamiento» o de negar cobertura para tratamientos importantes. No se acusa a las empresas farmacéuticas de «agredamiento» ni de cobrar más de lo que el sistema de salud puede pagar. Parece haber consenso en que los precios de los medicamentos deben ser lo suficientemente altos como para financiar la innovación, pero lo suficientemente bajos como para mantener la asequibilidad, y que los precios de los medicamentos innovadores deben ser más altos que los de los productos menos innovadores.

¿Podría Estados Unidos incorporar algunos de estos procesos sin violar principios institucionales y culturales profundamente arraigados? Para ello, sería necesario que Estados Unidos evaluara los beneficios clínicos incrementales de los nuevos medicamentos y utilizara esa información para negociar los precios.

Evaluar el beneficio clínico incremental que ofrece cada nuevo fármaco en comparación con los tratamientos alternativos.

Los fabricantes farmacéuticos actualmente realizan estudios clínicos de eficacia para la Administración de Alimentos y Medicamentos y la agencia equivalente en Europa, y estudios comparativos de efectividad para el GBA. Los pagadores estadounidenses confían en los estudios obligatorios por la FDA para la efectividad clínica, pero llevan a cabo sus propias evaluaciones económicas al decidir si y cómo incluir un medicamento en sus formularios. Deben seguir métodos estandarizados establecidos por un tercero creíble; abrir sus procesos a los aportes de pacientes, médicos y otras partes interesadas; y ser transparentes con los resultados.

Utilice estas evaluaciones clínicas para negociar los precios de los medicamentos.

El Instituto privado de Revisión Clínica y Económica realiza evaluaciones clínicas de forma voluntaria. Estas evaluaciones son utilizadas por algunos pagadores y fabricantes en las discusiones de precios. Muchas aseguradoras estadounidenses y administradores de beneficios de farmacia tienen inscripciones comparables a toda la población de las naciones europeas. Ya tienen la escala suficiente para negociar de manera significativa los precios que están alineados con el valor clínico.

El éxito de un sistema de compra de medicamentos incluiría tres características: un enfoque transparente y basado en la evidencia para evaluar el valor clínico de cada nuevo tratamiento; un conjunto asequible de precios vinculados al valor clínico; y un reconocimiento por parte de compradores y vendedores de que el proceso es justo, financieramente sostenible y apoya las inversiones continuas en innovación farmacéutica. El sistema alemán parece estar logrando las tres cosas, y podría tener lecciones importantes para los Estados Unidos.

Existe una diana fundamental para los laboratorios farmacéuticos, tener un medicamento que actúe como antiviral frente al Covid 19, esto motiva forzar evidencias parciales, con estudios de fase 3 realizados en países donde hay brotes y tras polar al resto de la humanidad, para obtener un rápido retorno de inversión. Pero cuando vamos de la eficacia a la efectividad, nos caemos en un abismo, el de la frustración como médicos, que intentamos acortar el trayecto entre la ciencia y la gestión clínica.

Revisión sobre este tema: un arma terapéutica que aún no conocemos cuales, cuando, en que caso aplicarlos, que dosis, su costo, son muchas incógnitas, más sobre este último medicamento autorizado Sotrovimab que evita agravamiento de los pacientes que contraen la enfermedad para que no se hospitalicen. Todavía no hay precio para el producto, que es la gran incógnita para países tan pobres como los latinoamericanos. Estimo que tendremos una importante barrera de accesibilidad económica. Sería interesante que sigamos investigando sobre fuente de anticuerpos más económicas como el suero equino producido en nuestro país. Por lo menos para modular por competencia los precios y la costo efectividad incremental.

Objetivos potenciales para el desarrollo de anticuerpos contra COVID-19.

El ciclo de vida del SRAS-CoV-2 y las complejas interacciones virus-huésped reveladas por los estudios genómicos, transcriptómicos, proteómicos e interactómicos presentan varias dianas potenciales para intervenciones terapéuticas. Todos los destinos se pueden agrupar en dos categorías.

Una es la categoría antivirus, como los anticuerpos dirigidos a la proteína de pico para bloquear la entrada viral. Otra es la categoría anti-huésped, como levilimab apunta a IL-6R para inhibir la inflamación.

Plasma de convalecientes, suero equino hiperinmune, los anticuerpos contra el covid, monoclonales son la posibilidad de transmisión de inmunidad pasiva.

Tabla 1

Anticuerpos monoclonales antivirus para el tratamiento con COVID-19 en o después de los ensayos de fase 3

Anticuerpos monoclonales anti-huésped para el tratamiento con COVID-19 en o después de los ensayos de fase 3

Tomando los resultados aparentemente contradictorios de los ensayos clínicos juntos, se hace evidente que el uso de plasma convaleciente con altos niveles anti-RBD IgG en la etapa temprana (preferiblemente dentro de los 3 días a partir de la aparición de los síntomas) puede reducir la mortalidad y la progresión de COVID-19. Aunque la FDA autorizó plasma convaleciente COVID-19 de alto nivel y bajo para uso de emergencia, ha revisado la orientación y reeditado el EUA para plasma convaleciente COVID-19 muy recientemente porque la eficacia del plasma de bajo valor puede verse comprometida o dudosa. Para los pacientes con COVID-19 grave o potencialmente mortal, los beneficios de la terapia plasmática convaleciente siguen siendo inciertos.

El principal problema con la terapia plasmática convaleciente es el control de calidad y la estandarización. Por ejemplo, el valor de anticuerpos del plasma es altamente variable, pero ninguna medida para neutralizar anticuerpos está ampliamente disponible o generalmente aceptada, aunque la FDA ha establecido un estándar para definir plasma convaleciente de alto valor(es decir,Ortho VITROS SARS-CoV-2 IgG probado con relación señal-corte ≥12). Además, la dosis óptima y el punto de tiempo, así como los pacientes más adecuados, todavía necesitan más investigaciones, especialmente en la situación en la que el suministro de plasma convaleciente es tenue en comparación con un gran número de pacientes. En tercer lugar, existe el riesgo de infectar enfermedades infecciosas transmitidas por la sangre desconocidas, aunque se realiza una prueba estricta antes de la recolección de plasma. Además, el plasma convaleciente no es fácil de almacenar e implementar en comparación con otras drogas.

Anticuerpos terapéuticos de cóctel

Los anticuerpos terapéuticos de cóctel son combinaciones de dos o más anticuerpos monoclonales. Como todos sus componentes están claramente identificados y caracterizados, un cóctel de anticuerpos contiene todas las ventajas de los anticuerpos monoclonales. Además, se dirige a más de un epítopo o incluso une múltiples antígenos como anticuerpos policlonales. El sinergismo y la complementariedad de cada anticuerpo monoclonal hacen de un cóctel una mejor opción para tratar diversas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, una combinación de tres anticuerpos monoclonales llamados Zmapp excede la eficacia de cualquier otra terapia contra el virus del Ébola, incluida la variante guineana del ébola .

Los anticuerpos terapéuticos de cóctel se han convertido en las fronteras del tratamiento con COVID-19. Algunos datos primarios muestran que el tratamiento con cócteles es superior a la monoterapia. Bamlanivimab ha mostrado resultados provisionales prometedores en el ensayo de fase 2 y ha sido aprobado por la FDA para uso de emergencia. Sin embargo, la reducción de la carga viral de la monoterapia bamlanivimab no es significativamente diferente del grupo placebo en un ensayo clínico aleatorizado. Sin embargo, se observa una reducción estadísticamente significativa de la carga viral SARS-CoV-2 en el día 11 cuando los pacientes no hospitalizados con COVID-19 leve a moderado son tratados con la combinación de bamlanivimab y etesevimab ¹⁰⁵.

Etesevimab, también conocido como JS016 o LY-CoV016, es un anticuerpo neutralizante monoclonal totalmente humano que une específicamente el RBD de la proteína de pico SARS-CoV-2 ⁷⁷. Los dos anticuerpos monoclonales se dirigen a la proteína del pico del virus, pero reconocen dos epítopos diferentes. Muy recientemente, se ha emitido un EUA para bamlanivimab y etesevimab administrados juntos para la indicación misma a la de bamlanivimab.

REGN-COV2 es un cóctel de dos potentes anticuerpos neutralizantes (REGN10933/Casirivimab y REGN10987/Imdevimab). los dos anticuerpos también se dirigen a dos epitopos distintos que no se superponen en la proteína de pico del SARS-CoV-2. En modelos animales que utilizan macacos rhesus y hámsters dorados, REGN-COV-2 puede reducir en gran medida la carga del virus, limitar la pérdida de peso y aliviar la neumonía, proporcionando pruebas sólidas para el ensayo clínico ¹⁰⁷. En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, fase 1-3 con pacientes con COVID-19 no hospitalizados, el análisis provisional concluye que el cóctel de anticuerpos REGN-COV2 puede reducir la carga viral. Se puede observar un mayor efecto en pacientes que tenían una alta carga viral al inicio o cuya respuesta inmune aún no se ha iniciado ¹⁰⁸. El 21 de noviembre de 2020, la FDA emitió un EUA para REGN-COV2 para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos y pacientes pediátricos (12 años de edad o más con un peso de al menos 40 kilogramos) con resultados positivos de pruebas virales directas de SARS-CoV-2 y que están en alto riesgo de progresar a COVID-19 grave. Esto incluye aquellos que tienen 65 años de edad o más o que tienen ciertas condiciones médicas crónicas.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) dio la autorización de uso de emergencia a una terapia con anticuerpos monoclonales llamada Sotrovimab, como tratamiento contra el covid-19 para pacientes de 12 años o más que estén en riesgo de enfermedad grave o muerte, pero en las etapas precoces

La autorización es específicamente para aquellos pacientes que tengan covid-19 leve a moderado, que corren el riesgo de enfermarse mucho más. Pero atención, no es para aquellos pacientes que requieran hospitalización.

Hoy, EE.UU. La Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la terapia monoclonal de anticuerpos investigativo sotrovimab para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos y pacientes pediátricos (12 años de edad y mayores con un peso de al menos 40 kilogramos [alrededor de 88 libras]) con resultados positivos de pruebas directas de SARS-CoV-2 virales y que están en alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluyendo hospitalización o muerte. Esto incluye, por ejemplo, individuos que tienen 65 años de edad y mayores o individuos que tienen ciertas condiciones médicas.

La seguridad y eficacia de esta terapia de investigación continúa siendo evaluada para el tratamiento del COVID-19. Sotrovimab no está autorizado para pacientes que están hospitalizados debido al COVID-19 o requieren oxigenoterapia debido al COVID-19. Este tratamiento no ha demostrado ser beneficioso en pacientes hospitalizados debido a COVID-19 y anticuerpos monoclonales pueden estar asociados con peores resultados clínicos cuando se administran a pacientes hospitalizados que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica.

«Con la autorización de este tratamiento monoclonal con anticuerpos, estamos proporcionando otra opción para ayudar a mantener a los pacientes de alto riesgo con COVID-19 fuera del hospital», dijo Patrizia Cavazzoni, M.D., directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. «Es importante ampliar el arsenal de terapias monoclonales de anticuerpos que se espera conserven la actividad contra las variantes circulantes de COVID-19 en los Estados Unidos.»

Los anticuerpos monoclonales son proteínas de laboratorio que imitan la capacidad del sistema inmunitario para combatir los antígenos dañinos, como los virus. Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal que está dirigido específicamente contra la proteína de pico del SARS-CoV-2 y está diseñado para bloquear el apego y la entrada del virus en las células humanas.

La emisión de un EUA es diferente de la aprobación de la FDA. Al determinar si emitir un EUA, la FDA evalúa la totalidad de la evidencia disponible y equilibra cuidadosamente cualquier riesgo conocido o potencial con cualquier beneficio conocido o potencial del producto para su uso durante una emergencia. Basándose en la revisión de la FDA de la totalidad de la evidencia científica disponible, la agencia determinó que es razonable creer que el sotrovimab puede ser eficaz en el tratamiento de adultos y ciertos pacientes pediátricos con COVID-19 leve a moderado. Y, Cuando se utiliza para tratar COVID-19 para la población autorizada, los beneficios conocidos y potenciales superan los riesgos conocidos y potenciales para la droga. No hay tratamientos alternativos adecuados, aprobados y disponibles para el sotrovimab.

El CHMP también estudió los datos de varios estudios in vitro que demostraron que sotrovimab mantiene la actividad frente a múltiples variantes circulantes de especial interés, incluidas las de Brasil Manaos (P.1), California (B.1.427 / B.1.429),  Sudáfrica (B. 1.351) y Reino Unido (B.1.1.7), basado en datos de ensayos in vitro con virus vivos y virus pseudotipados. BioRxiv también publicó recientemente datos in vitro adicionales que demuestran actividad frente a las variantes de Nueva York (B.1.526) e India (B.1.617). Aún no se conoce el impacto clínico de estas variantes. Sotrovimab se une a un epítopo altamente conservado de la proteína spyke del SARS-CoV-2 que es menos probable que mute con el tiempo. La recopilación y el análisis de datos aún están en curso.

Los datos que respaldan este EUA para sotrovimab se basan en un análisis provisional de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 583 adultos no hospitalizados con síntomas de COVID-19 leve a moderado y un resultado positivo de la prueba SARS-CoV-2. De estos pacientes, 291 recibieron sotrovimab y 292 recibieron un placebo dentro de los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas del COVID-19. La variable principal fue la progresión del COVID-19 (definido como hospitalización durante más de 24 horas para el manejo agudo de cualquier enfermedad o muerte por cualquier causa) hasta el día 29. La hospitalización o muerte se produjo en el 21 (7%) pacientes que recibieron placebo en comparación con 3 (1%) pacientes tratados con sotrovimab, una reducción del 85%.

La verdad que parecen conclusiones un tanto forzadas, que exigen continuar con el estudio, y ver si esto es reproducible en gran cantidad de casos. No me parece una opción factible en Argentina.