Cosas que los médicos y los pacientes deben cuestionar

Sociedad Canadiense de Medicina Última actualización: Agosto-Octubre 2020

• No obtengas rutinariamente estudios de neuroimagen (TC, RMN o dopplers carótidas) en la evaluación del síncope simple en pacientes con un examen neurológico normal.
• No coloque, ni deje en su lugar, catéteres urinarios sin una indicación aceptable (por ejemplo, enfermedad critica, obstrucción, cuidados paliativos).Espectáculo Tema 22
• No transfunda glóbulos rojos para obtener umbrales arbitrarios de hemoglobina o hematocrito en ausencia de síntomas, enfermedad coronaria activa, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular.
• En el entorno de hospitalización, no ordene pruebas repetidas de CBC y química frente a la estabilidad clínica y de laboratorio.
• No realices pruebas preoperatorias de forma rutinaria (como radiografías de tórax, ecocardiogramas o pruebas de esfuerzo cardíaco) para pacientes que se someten a cirugías de bajo riesgo.
• No inicies el tratamiento con opioides para pacientes con dolor crónico no oncológico a menos que se haya optimizado la farmacoterapia no farmacológica sin opioides y otras opciones no farmacológicas.
• No haga un workup para los desórdenes de coagulación (prueba hypercoagulability) para los pacientes que desarrollan el primer episodio de DVT en el ajuste de un precipitante sabido.
• No emprenda tratamientos prolongados para mantener la vida ni escale a cuidados intensivos sin establecer el pronóstico, las preferencias y los objetivos de la atención.
• No ordene ni refiera para la intervención coronaria percutánea en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable que no tengan características de alto riesgo, y sean asintomáticos o no hayan estado en terapia médica óptima.
• No ordene la supervisión de telemetría continua fuera de la UCI sin usar un protocolo que rija la interrupción.
• No inicies tratamientos de mantenimiento a largo plazo (por ejemplo, broncodilatadores, corticosteroides inhalados, antagonistas de los receptores de leucotrienos u otros) en pacientes adultos con sospecha de EPOC/asma sin confirmar un diagnóstico con pruebas objetivas como el desafío de la espirometría/metacolina.

• No coloque ni deje en su lugar un catéter urinario sin reevaluación.
• No recete antibióticos para la bacteriuria asintomática (ASB) en pacientes no embarazadas.
• No use benzodiazepinas y otros sedantes-hipnóticos en adultos mayores como primera opción para el insomnio, la agitación o el delirio.
• No obtengas rutinariamente estudios de neuroimagen (TC, resonancia magnética o ecografía Doppler carotídea) en la evaluación del síncope simple en pacientes con un examen neurológico normal.
• No obtenga rutinariamente tomografía computarizada (TC) de cabeza, en pacientes hospitalizados con delirio en ausencia de factores de riesgo.

• No inicie ni continúe las intervenciones de apoyo a la vida a menos que sean consistentes con los valores del paciente y las metas realistas de atención.
• No prolongue la ventilación mecánica por el uso excesivo de sedantes y/o analgésicos y reposo en cama.
• No continúe con la ventilación mecánica sin una evaluación diaria de la capacidad del paciente para respirar espontáneamente mediante ensayos coordinados de respiración espontánea y despertar.
• No ordenes investigaciones de rutina, incluidas radiografías de tórax o análisis de sangre en pacientes críticamente enfermos, excepto para responder a una pregunta clínica específica.
• No transfunda rutinariamente glóbulos rojos en pacientes de UCI hemodinámicamente estables con una concentración de hemoglobina superior a 70 g/l (se puede considerar un umbral de 80 g/L para pacientes sometidos a cirugía cardíaca u ortopédica y aquellos con enfermedad cardiovascular activa).

• No ordene estudios de laboratorio de referencia (hemograma completo, pruebas de coagulación o bioquímica sérica) para pacientes asintomáticos sometidos a cirugía no cardíaca de bajo riesgo.
• No ordene un electrocardiograma de referencia para pacientes asintomáticos sometidos a cirugía no cardíaca de bajo riesgo.
• No ordene una radiografía de tórax basal en pacientes asintomáticos, excepto como parte de una evaluación quirúrgica u oncológica.
• No realice ecocardiografía en reposo como parte de la evaluación preoperatoria para pacientes asintomáticos sometidos a cirugía no cardíaca de riesgo bajo a intermedio.
• No realice pruebas de esfuerzo cardíaco para pacientes asintomáticos sometidos a cirugía no cardíaca de riesgo bajo a intermedio.

• No realice imágenes cardíacas por estrés ni imágenes no invasivas avanzadas en la evaluación inicial de pacientes sin síntomas cardíacos a menos que estén presentes marcadores de alto riesgo
• No realices imágenes cardíacas anuales por estrés ni imágenes no invasivas avanzadas como parte del seguimiento de rutina en pacientes asintomáticos.
• No realice imágenes cardíacas por estrés ni imágenes no invasivas avanzadas como una evaluación preoperatoria en pacientes programados para someterse a una cirugía no cardíaca de bajo riesgo.
• No realices ecocardiografía como seguimiento de rutina de la enfermedad valvular nativa leve y asintomática en pacientes adultos sin cambios en los signos o síntomas. 
• No pida electrocardiogramas anuales (ECG) para pacientes de bajo riesgo sin síntomas.
• No ofrezca terapias sobre la base del beneficio de supervivencia sin establecer el pronóstico, las preferencias y los objetivos de atención de su paciente.

• No ordene tomografías computarizadas en adultos y niños que hayan sufrido lesiones menores en la cabeza (a menos que sea positivo para una regla de decisión clínica de lesión en la cabeza validada).
• No recete antibióticos en adultos con bronquitis/asma y niños con bronquiolitis.
• No ordene imágenes lumbosacras (espalda baja) en pacientes con dolor lumbar no traumático que no tengan señales de alerta/indicadores patológicos.
• No pida radiografías de cuello en pacientes que tengan un examen negativo usando las reglas canadienses de la columna C.
• No prescriba antibióticos después de la incisión y el drenaje de abscesos cutáneos sin complicaciones a menos que exista una celulitis extensa.
• No ordene tomografías computarizadas en pacientes adultos con síncope simple en ausencia de predictores de alto riesgo.
• No ordene angiogramas pulmonares por TAC o exploraciones VQ en pacientes con sospecha de embolia pulmonar hasta que se haya aplicado la estratificación del riesgo con la regla de decisión y, cuando esté indicado, se obtengan los resultados del biomarcador del dímero D.
• No use antibióticos de manera rutinaria en adultos y niños con dolor de garganta sin complicaciones.
• No ordene radiografías de tobillo y/o pie en pacientes que tengan un examen negativo usando las reglas del tobillo de Ottawa.
• No use antibióticos en adultos y niños con otitis media aguda sin complicaciones.

• No use antipsicóticos como primera opción para tratar los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia.
• No hagas una inmersión en la orina o un cultivo de orina a menos que haya signos y síntomas claros de una infección del tracto urinario (ITU).
• No inserte una sonda de alimentación en personas con demencia avanzada. En su lugar, ayude al residente a comer.
• No continúe ni agregue medicamentos a largo plazo a menos que haya una indicación apropiada y una expectativa razonable de beneficio en el paciente individual.
• No ordene exámenes de detección o pruebas de rutina de enfermedades crónicas solo porque se esté realizando una extracción de sangre.
• No dude en utilizar la atención virtual para complementar las visitas en persona con el fin de satisfacer las necesidades de los residentes en cuidados a largo plazo durante la pandemia de COVID-19.

• No ordene la prueba del folato del suero en ausencia de los siguientes: anemia con los macrocitos rojos del glóbulo o los neutrófilos polinucleares hypersegmented y una sospecha clínica razonable de una deficiencia alimenticia tal como una dieta restrictiva un supplemented, desorden severo del uso de alcohol, o mala absorción.
• No ordene eritrosedimentación (ESR) para examinar a los pacientes asintomáticos o como una prueba general para buscar inflamación en pacientes con afecciones no diagnosticadas.
• No pida amilasa además de lipasa para detectar pancreatitis.
• No solicite una electroforesis de proteínas séricas en pacientes asintomáticos en ausencia de hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas líticas inexplicables.
• No solicite ácido úrico como parte de la evaluación rutinaria de riesgo cardiovascular, obesidad o diabetes.

• No hagas episiotomía de rutina en partos vaginales espontáneos o instrumentados.
• No haga monitoreo fetal electrónico para mujeres de bajo riesgo en trabajo de parto; utilizar auscultación intermitente.
• No realice análisis de orina de rutina (proteínas, glucosa) en cada visita prenatal (en mujeres normotensas de bajo riesgo).
• No realices estudios Doppler de la arteria umbilical como una prueba de detección de rutina en embarazos no complicados con crecimiento fetal normal.
• No se haga pruebas de detección de forma rutinaria con pruebas de Papanicolaou si es menor de 21 años de edad o mayor de 69 años de edad.
• No ordenes rutinariamente niveles hormonales como estradiol, progesterona, hormona folículo estimulante y hormona luteinizante en mujeres posmenopáusicas o después de una histerectomía, ya sea para diagnosticar la menopausia o para controlar la terapia hormonal.
• No hagas pruebas de detección del cáncer de ovario en mujeres asintomáticas con riesgo promedio.
• No ofrezca histerectomía a mujeres con fibromas asintomáticos sobre la base de la malignidad de riesgo.
• No realice ninguna intervención quirúrgica, incluida la ablación, para el sangrado uterino anormal hasta que se haya ofrecido tratamiento médico (incluido el sistema intrauterino de progesterona) y se haya rechazado o se haya encontrado que no tiene éxito.
• No extirpar los ovarios en mujeres premenopáusicas sin indicaciones clínicas sólidas.
• No realice un parto por cesárea por la única indicación de fracaso del progreso en el trabajo de parto en la fase latente del trabajo de parto para una mujer a término con un feto singleton y una presentación cefálica.
• No dé terapia prenatal con corticosteroides a menos que la mujer embarazada cumpla con los criterios de edad gestacional y el riesgo de parto dentro de los próximos 7 días sea muy alto.

• No inicie agentes estimulantes de la eritropoyesis (AES) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con niveles de hemoglobina mayores o iguales a 100 g/L sin síntomas de anemia.
• No recetes medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en individuos con hipertensión o insuficiencia cardíaca o ERC por todas las causas, incluida la diabetes.
• No prescribas inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en combinación con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA) para el tratamiento de la hipertensión, la nefropatía diabética y la insuficiencia cardíaca.
• No inicie la diálisis crónica sin garantizar un proceso de toma de decisiones compartido entre los pacientes, sus familias y su equipo de atención médica de nefrología.
• No inicie la diálisis en pacientes ambulatorios con ERC en estadio 5 en ausencia de indicaciones clínicas.

• No mantengas la terapia a largo plazo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) para los síntomas gastrointestinales sin un intento de detener/reducir el IBP al menos una vez al año en la mayoría de los pacientes.
• Evite el uso de una serie gi superior para investigar la dispepsia.
• Evite realizar una endoscopia para la dispepsia sin síntomas de alarma para pacientes menores de 60 años.
• Evite realizar una colonoscopia para el estreñimiento en los menores de 50 años sin antecedentes familiares de cáncer de colon o características de alarma.
• No use rutinariamente la terapia con esteroides a largo plazo en la enfermedad inflamatoria intestinal.

• No haga imágenes para el dolor lumbar a menos que haya señales de alerta.
• No uses antibióticos para las infecciones de las vías respiratorias superiores que probablemente sean de origen viral, como enfermedades similares a la influenza, o autolimitadas, como infecciones sinusales de menos de siete días de duración.
• No ordene radiografías de tórax y ECG para pacientes ambulatorios asintomáticos o de bajo riesgo.
• No se haga la prueba de Detección con Papanicolaou si es menor de 21 años de edad o mayor de 69 años de edad.
• No haga análisis de sangre de detección anuales a menos que lo indique directamente el perfil de riesgo del paciente.
• No mida rutinariamente la vitamina D en adultos de bajo riesgo
• No realices mamografías de detección de rutina para mujeres de riesgo promedio de 40 a 49 años de edad. La evaluación individual de las preferencias y el riesgo de cada mujer debe guiar la discusión y la decisión con respecto a la detección mamográfica en este grupo de edad.
• No hagas exámenes físicos anuales en adultos asintomáticos sin factores de riesgo significativos.
• No ordene la detección de DEXA (absorciometría de rayos X de doble energía) para la osteoporosis en pacientes de bajo riesgo.
• No aconseje a los diabéticos que no son de insulina que requieran autocontrolar rutinariamente los niveles de azúcar en la sangre entre las visitas al consultorio.
• No ordene pruebas de función tiroidea en pacientes asintomáticos.
• No continúe con la analgesia de opioides más allá del postoperatorio inmediato u otro episodio de dolor agudo e intenso.
• No inicie los opioides a largo plazo para el dolor crónico hasta que haya habido un ensayo de tratamientos no farmacológicos disponibles y ensayos adecuados de medicamentos no opioides.
• No ordene neuroimagen o EEG en pacientes asintomáticos en el departamento de emergencias con síncope y una evaluación neurológica normal.
• No realices imágenes cerebrales de forma rutinaria después de una convulsión aguda en pacientes con epilepsia establecida
• No use opioides para el tratamiento de las migrañas.

• Todas estas menciones que fueron emitidas por diferentes sociedades científicas canadienses son recomendaciones para que los profesionales pertenecientes a las mismas adecuen la prescripción en función de la evidencia científica independiente.

Tomados de conceptos clásicos de nuestro gran Maestro, Vicente Ortún Rubio. La persona más generosa, inteligente, influyente, un eximio docente y que tiene la humildad de los grandes.

Las fallas del mercado de la sanidad.

Entramos ahora ya de lleno en el problema de las fallas del mercado. En lugar de hablar de las fallas del mercado en general, me referiré a los del sector sanitario, y me centraré en siete fallas de tipo positivo y en dos del tipo normativo.

Las fallas de tipo positivo son: la incertidumbre, que equivale a falta de información, la información asimétrica (el médico sabe, el paciente no), las externalidades, los bienes públicos, la insuficiencia de racionalidad individual, los rendimientos crecientes y los mercados incompletos.

La equidad y los bienes tutelares los considero fallas normativas en el sentido de que dependen de opiniones, de juicios de valor. Comenzaré por los últimos que son los que no trataré en detalle.

¿Por qué decimos que la equidad puede constituir una falla normativa? Porque el paradigma de mercado garantizará la eficiencia, pero en ningún caso la equidad. La equidad, que en el fondo es lo que la sociedad piensa de la justicia, cambia con el tiempo, varía en las distintas sociedades y se expresa en forma más o menos imperfecta en las elecciones políticas, y eso nunca lo garantizará el mercado.

Los bienes tutelares (en el argot económico hablamos de bienes tutelares, preferentes o de mérito) son aquellos bienes o servicios que, en opinión de quien manda, resultan importantes para el país que su consumo debe ser protegido, y la mejor forma de proteger el consumo de un bien es hacer que no dependa de la capacidad adquisitiva individual; por lo tanto, hemos de financiarlos públicamente mediante impuestos y cotizaciones obligatorias. A partir de la segunda guerra mundial, los servicios sanitarios han sido bienes tutelares en muchos países, desde el momento en que se incorporaron a las constituciones unas series de derechos sociales y se asignaron los medios para hacerlos efectivos.

Con respecto a los mercados incompletos, se trata de un concepto más técnico: puede haber gente dispuesta a pagar y, en cambio, no existir mercado para cierto tipo de seguros.

Se habla de rendimientos crecientes cuando hay economías de escala. Estas pueden justificar los monopolios naturales. En sanidad podemos encontrar monopolios naturales en zonas geográficas de baja densidad, donde puede no tener sentido que exista más de un proveedor.

La insuficiencia de racionalidad individual se refiere a que, aun siendo perfectamente cartesianos, podemos llevar a cabo acciones que no son buenas ni para nosotros ni para la comunidad. En la vida existen situaciones del tipo del “dilema del prisionero”, en las que aun siendo muy racionales, nos equivocamos.

Deseo referirme con más detalles a la 4 primeras fallas, que son realmente las más importantes. Para analizarlas, utilizaré el mismo esquema: cual es la falla, cual ha sido la respuesta institucional de los países ante ella y cuales son los efectos secundarios a esta respuesta. Este esquema no solo tiene sentido económico sino también histórico.

1. La incertidumbre, la falta de información sobre la incidencia de la enfermedad, siempre ha existido. Tradicionalmente, con familias extensas, se resolvía de una forma, cuando en el periodo de la revolución industrial la gente solo dependía de la fuerza del trabajo para sobrevivir, de otra. La respuesta de casi todos los países a la incertidumbre en cuanto a la incidencia de enfermedad, es el aseguramiento, sea este privado o público o una mezcla de ambos.

¿Cuáles son los efectos secundarios de esta respuesta institucional?, voy a centrarme en los dos más importantes: la selección adversa y el riesgo moral.

La selección adversa es un oportunismo precontractual que consiste en esconder información para conseguir que el contrato se efectivice. El riesgo moral es también un oportunismo, pero poscontractual, que no consiste solamente en esconder información sino esconde acción. El hecho de que una persona esté asegurada puede hacer que su comportamiento sea más despreocupado y que la indemnización que reclame en caso de incidente sea mayor.

El riesgo moral, que en sanidad muchas veces se concreta en el consumo excesivo, ha recibido una atención especial. La argumentación más sencilla sostiene que si la población accede al consumo de servicios sanitarios a un precio cero o cercano a el, consumirá más de lo que consumiría si tuviera que pagar su auténtico costo social.  Suministrar un servicio sanitario que tiene un costo marginal cinco a un precio cero, significa que personas que solo valoran uno, en dos, en tres o en cuatro lo pueden consumir. Desde la perspectiva de los economistas, constituye una perdida del bienestar social. Pero hemos de ser concientes y destacar que no es lo mismo la perdida del bienestar en sentido económico que en el sentido sanitario. Cuando se habla de perdida de bienestar en sentido económico se hace referencia a consumir algo que se esta valorando menos de lo que cuesta producirlo.

Ahora bien, ¿cuál es el criterio de valoración? El criterio de valoración económica es la disposición a pagar; esta dado por la demanda. En cambio, el sentido sanitario de consumo excesivo es distinto. Un consumo es excesivo cuando produce más perjuicios que beneficio. Por ejemplo, una endartectomía de carótida que provoque más ictus que los que evita, es un consumo innecesario, excesivo. El sentido clínico, epidemiológico o sanitario de excesivo no coincide con el sentido económico de excesivo. Creo que los economistas a veces han hecho un flaco favor al debate sobre sanidad al utilizar un término como consumo excesivo que ha influido exageradamente en el debate. Es correcto hablar de consumo excesivo en sentido económico, pero creo que conviene también hablar de consumo excesivo en sentido sanitario.

2. La segunda falla importante vuelve a ser la incertidumbre, pero esta vez referida a la efectividad de los tratamientos. La medicina es posiblemente la disciplina más incierta que existe. Hay falta de certeza para apreciar los signos y los síntomas y también para establecer la relación entre signos, síntomas y enfermedad, aun cuando estos sean patognomónicos. Hay incertidumbre sobre qué pasa cuando se trata y también cuando no se trata. Hay incertidumbre respecto a muchas cuestiones.

¿Cómo se ha resuelto institucionalmente esta incertidumbre? Mediante la regulación del ejercicio profesional. El estado, directamente o bien por delegación en un grupo profesional, dice  los ciudadanos: “los servicios que estas personas proporcionan son servicios efectivos”. Hace 150 años, un ciudadano encontraba en la plaza del pueblo distintas escuelas médicas en competencia para resolver su problema de alopecia: alopática, homeopática, herbalistas, etc. Llegó un momento, tras Flexner, en que un tipo de medicina resultó hegemónica. El estado ha dicho “si este profesional recomienda minoxidil, el minoxidil es lo que sirve para la alopecia”. El efecto secundario de esta respuesta institucional, es que cuando se atribuye capacidad de regulación, también se atribuye el poder de crear un monopolio, de regular la entrada en la profesión o en la especialidad en beneficio naturalmente de quien detenta esa capacidad regulatoria.

3. La tercera falla es la de la información asimétrica médico- paciente. Como consumidor, cuando compro una máquina de fotos puedo no saber como funciona pero si se para que la quiero, en cambio, cuando me indican una histerosalpingografía, no se lo que es ni para que sirve, pero intento hacérmela. Eso no pasa tanto en otros sectores. Y este tipo de fallas se ha resuelto con la relación de agencia. El médico actúa como agente del consumidor, es decir del paciente, para iniciar decisiones en nombre de éste. Cuando el médico como agente considera exclusivamente las variables pertinentes del paciente (el diagnóstico, el pronóstico, la situación familiar, si es hipocondríaco, si esta cubierto por algún seguro, si en su edificio hay ascensor) se está convirtiendo en un agente perfecto, completo. Ahora bien, en cuanto el agente médico empieza a considerar variables que no afectan al paciente sino lo afectan a él, la relación de agencia se vuelve incompleta.

Por ejemplo: es viernes, hay partos en espera; si un parto se retrasa no se puede terminar la guardia a tiempo; la consecuencia es la inducción de parto (el viernes es también el día que se practican más cesáreas). Otras veces la variable que afecta al médico es completar un protocolo de investigación, y utilizar determinados medicamentos. En la remuneración por acto la variable es completar los ingresos. Cuando las variables que afectan al médico pesan mucho en la decisión, la relación de agencia se torna incompleta. Entonces ya es un problema de grado, hasta que punto es incompleta. Ante una relación de agencia incompleta comienzan a aparecer fenómenos de demanda inducida, no iniciada; que esté iniciada es correcto, pero que este inducida es un problema.

Esto pone en cuestión por completo el tema de la soberanía del consumidor y hace que el mercado esté prácticamente ausente al no haber un comportamiento diferenciables de oferta y demanda.

4. La cuarta falla del mercado en la cual me quiero detener un poco más es la de las externalidades y bienes públicos. Las externalidades son los beneficios o perjuicios que se causa a un tercero como consecuencia de la producción o consumo de servicios sanitarios. Las externalidades típicas son las enfermedades infecciosas, los estilos de vida peligrosos y descuidados, la investigación, la información, la presión sobre el medio ambiente. La respuesta institucional tradicional ha sido la de subsidiar la producción de vacunas o brindar asistencia benéfica, con el efecto secundario de que aparecen o pueden aparecer aprovechados, gente dispuesta a no arrimar el hombro. Otra respuesta institucional posible es la que sugiere Coase, que consiste en eliminar las externalidades sin que tenga que intervenir el Estado, simplemente mediante una correcta asignación de los derechos de propiedad.

Coase utilizaba el siguiente ejemplo: tenemos una máquina de tren que va por las vías y causa incendios en los campos adyacentes por valor de 70 millones de pesos. Ahora bien, existe un dispositivo antichispas que puede instalarse en las máquinas y que vale 50 millones. Teóricamente es una externalidad, ha de intervenir el estado. ¿Cómo se podría arreglar?; asignándole derechos de propiedad, si los agricultores tienen derecho de propiedad sobre sus campos, la compañía ferroviaria deberá pagar 70 millones en indemnizaciones. Dirá 70 millones en indemnizaciones o 50 millones en la compra del dispositivo antichispas. Lo que sea más eficiente se hará.

Si los derechos de propiedad no lo tienen los agricultores sino la empresa ferroviaria, ¿qué pasaría?, teóricamente, los agricultores podrían comprar ese derecho de propiedad, le dirían a la compañía ferroviaria “por 60 millones compramos el derecho de propiedad”, la compañía teóricamente lo vendería y ganaría 10 millones por medio de este dispositivo. En consecuencia – siempre según Coase – con una buena asignación de derechos de propiedad, sin la intervención del estado, las transacciones eficientes acaban ejecutándose. Uno de los problemas que surgen es el de la inviabilidad, es decir para que se reúna a todos los agricultores afectados por una vía, se necesita disponer de un conjunto de herramientas. Otro problema es la inviabilidad política, ya que si bien el derecho a los campos se los puede asignar, el derecho sobre un río, sobre el mar, la atmósfera es mucho más difícil de asignar a un propietario.

Gracias Vicente.

Los enfoques de vacunación basados en vectores virales y en ARNm actualmente aprobados contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) consideran solo la vacunación homóloga de primer impulso de toda campaña de vacunación, pero la aparición de efectos adversos por la administración de la vacuna de Astra Zeneca, llevó a la realización de una vacunación heteróloga, que no solo demuestra que es efectiva, sino que podría ser mas beneficiosa. estas experiencias que se deberían corroborar en pocas semanas en Argentina, abrirá una perspectiva más favorable en la posibilidad de combinar Astra Zeneca con Sputnik, cuyo segundo componente es difícil de elaborar y producir.

Después de los informes de eventos tromboembólicos, varios gobiernos europeos recomendaron usar ChAdOx1-nCov-19 (ChAd) de AstraZeneca solo en individuos mayores de 60 años, dejando a millones de individuos ya preparados para ChAd con la decisión de recibir una segunda inyección de ChAd o un impulso heterólogo con vacunas basadas en ARNm.

Sin embargo, tales combinaciones no se han probado hasta ahora.

Utilizamos la cohorte de profesionales de la salud covid-19 contact study de la Facultad de Medicina de Hannover para monitorear las respuestas inmunitarias preparadas por ChAd antes y 3 semanas después del refuerzo con ChAd(n = 32) o BNT162b2 de BioNTech/Pfizer(n = 55).

Aunque ambas vacunas aumentaron la inmunidad inducida, BNT 162b2 Biontech indujo frecuencias significativamente más altas de células T CD4 y CD8 específicas de picos y, en particular, altos títulos de anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.1.7, B.1.351 y P.1 de preocupación del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2.⁺⁺

Principal

La primera vacuna aprobada contra el COVID-19 fue la vacuna de ARNm formulada por nanopartículas lipídicas BNT162b2 (Comirnaty, BNT), que fue desarrollada por BioNTech/Pfizer. Se demostró que la TNB era segura y 95% efectiva en la prevención de COVID-19 (ref. ¹). Del mismo modo, ChAdOx1-nCov-19 (Vaxzevria, ChAd), una vacuna vectorizado por adenovirus de chimpancé deficiente en replicación desarrollada por la Universidad de Oxford en colaboración con AstraZeneca, tenía un perfil de seguridad aceptable, aunque con una eficacia algo menor del 70,4% contra el COVID-19 sintomático (ref. ²). Estos datos, junto con la eficacia de otras vacunas, incluidas las de Moderna³ y Johnson & Johnson⁴, aumentó la esperanza de un final rápido de la pandemia del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Sin embargo, en la primera quincena de marzo de 2021, las vacunas con ChAd se detuvieron después de los informes de trombocitopenia moderada a grave y casos inusuales de trombosis en vacunas.^5,7. Este nuevo síndrome, llamado trombocitopenia trombótica inducida por la vacuna⁶ o trombosis con síndrome de trombocitopenia, parece ser inducida por anticuerpos dirigidos contra el factor plaquetario 4 que conducen a la activación plaquetaria⁸. A pesar de las preocupaciones, la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que los beneficios de la vacunación con ChAd superan los riesgos potenciales para un individuo (https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-benefits-risks-context; consultado el 17 de junio de 2021), y ChAd sigue siendo una herramienta valiosa contra el COVID-19. Sin embargo, muchos países recomendaron a los vacunados, que recibieron la primera dosis de ChAd, que tuvieran una vacuna de ARNm o que eligieran entre vacunas basadas en ChAd o en ARNm como segunda dosis (de impulso). Un informe inicial del Estudio Com-COV aleatorizado del Reino Unido sugirió una reactogenicidad más a corto plazo de los programas heterólogos de impulsos primario⁹.

Además, las mutaciones en la proteína espiga del SARS-CoV-2 conducen a variantes de preocupación (VoC) de rápida expansión, incluyendo las variantes B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma, anteriormente denominadaS B.1.1.28.1) y B.1.617.2 (Delta)¹⁰, que suscitó preocupación por la contención de las variantes del SARS-CoV-2 a través de la vacunación. Los anticuerpos inducidos por las vacunas BNT y ChAd neutralizan eficientemente la variante B.1.1.7, y la neutralización de las variantes P.1 y B.1.351 parece reducirse^11,12,13. Además, la vacunación contra el BNT ha demostrado ser aproximadamente un 13% y un 28% menos protectora contra el desarrollo de COVID-19 sintomático para las variantes B.1.1.7 y B.1.351, respectivamente.¹⁴. Del mismo modo, se ha informado de que la protección contra el COVID-19 sintomático después de la vacunación con ChAd se reduce ligeramente para la variante B.1.1.7¹⁵, mientras que no se observó ninguna protección contra el COVID-19 leve a moderado causado por la variante B.1.351¹⁶. Queda por determinar si los regímenes heterólogos de primo-impulso pueden inducir respuestas inmunes iguales o incluso más fuertes contra las nuevas variantes virales en comparación con los regímenes homólogos de impulso primaria

Para analizar la eficacia del calendario heterólogo de vacunación de primer impulso, utilizamos nuestra cohorte de profesionales de la salud (HCPs) del Estudio de Contacto COVID-19 (CoCo, por sus, HCPs)^17,18 y respuestas monitoreadas a los programas de tratamiento de la vacuna covid-19 homóloga y heteróloga (Métodos). A los vacunados HCP de la Escuela de Medicina de Hannover que recibieron una dosis de ChAd se les ofreció elegir entre las vacunas ChAd y BNT para una segunda dosis. Para determinar la inmunogenicidad de los regímenes inmunes homólogos y heterólogos, estudiamos 129 vacunas ChAd-preparadas sin la infección anterior SARS-CoV-2, de quienes 32 eligieron la energía homóloga y 55 eligieron la estimulación heteróloga. Para la comparación, se incluyó un grupo de 46 BNT/BNT vacunados con HCP. El calendario de vacunación y extracción de sangre se muestra en la Fig. 1a, con información demográfica adicional (edad y sexo) en la Fig. 1a–c. Un análisis retrospectivo reveló que el pico medio anti-SARS-CoV-2 IgG (anti-S IgG) e IgA había disminuido en un 42% y 66%, respectivamente, desde los títulos medios 30 d después de ChAd primo a poco antes de la estimulación, lo que es similar a las disminuciones en los individuos vacunados con BNT /BNT (Datos Extendidos Fig. 2a,b). En particular, encontramos niveles similares de anticuerpos Anti-S IgG e IgA en los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT antes del booster, lo que indica que ambos grupos respondieron igual de bien después del cebado con ChAd

(Fig. 1b).1: Respuestas inmunitarias humorales más fuertes contra todas las variantes de SARS-CoV-2 después de la vacunación heteróloga chAd/BNT versus chad/chad homóloga.

Después de la inmunización del aumentador de presión, las respuestas crecientes de IgG e IgA del anti-punto (s) fueron encontradas en ambos grupos. La vacunación heteróloga con ChAd/BNT llevó a un aumento significativo de 11,5 veces para la IgG anti-S(P < 0,0001) en comparación con un aumento de 2,9 veces después de la vacunación homóloga con ChAd(P < 0,0001) (Fig. 1b y Fig. 2cde Extended Data). Las diferencias en la IgG anti-S no fueron influenciadas significativamente por la edad o el sexo de los participantes (Datos Extendidos Fig. 2d). Se observaron cambios similares para la IgA anti-S (Fig. 1b),lo que indica mejores respuestas inmunitarias humorales después de la inmunización heteróloga de estimulación primo. Las concentraciones de IgG e IgA anti-S después de la vacunación con ChAd/BNT estaban dentro del rango de individuos completamente vacunados con BNT/BNT (Datos extendidos Fig. 2b y Datos extendidos Fig. 3a,b).

A continuación se determinó la frecuencia y el fenotipo de las células B portadoras de inmunoglobulinas unidas a la membrana específicas para la proteína espiga (Métodos y datos extendidos Fig. 4). Curiosamente, en muestras tomadas antes de la vacunación de refuerzo, las células B de memoria específicas de picos se pudieron detectar en solo el 53,1% (17/32) de los vacunados del grupo ChAd/ChAd y en solo el 43,6% (24/55) de los vacunados del grupo ChAd/BNT. Por otra parte, si está presente, las células B de memoria específicas del pico representaron solamente un raro (~0.003%) población de células B de sangre entera, sin diferencia significativa entre los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT (Fig. 1c,círculos abiertos). Por el contrario, las células B de memoria específicas de picos aumentaron significativamente en todos los vacunas de los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT después de la vacunación de refuerzo (Fig. 1c,puntos llenos). En contraste con las respuestas del anticuerpo anti-S, las vacunas heterólogas de ChAd/BNT y homólogas de ChAd/ChAd llevaron a la extensión de las células de B punto-específicas de la memoria a un grado similar. El aumento de las frecuencias de las células B de memoria específicas de espiga después de la inmunización de refuerzo, combinado con el aumento de las cantidades de anticuerpos específicos de pico, ponen de relieve la importancia de la vacuna de refuerzo para la protección completa contra la infección por SARS-CoV-2.

Para probar la actividad neutralizante de los anticuerpos inducidos por la infección o la vacunación, recientemente desarrollamos un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) basado en la prueba de neutralización del virus sustituto (sVNT)¹⁹. Adaptamos el sVNT para incluir proteínas spike de los B.1.1.7, P.1 y B.1.351 VoC(Métodos). Para validar estos nuevos ensayos, se aplicaron sueros de vacunas que habían sido recientemente probadas por su capacidad neutralizante, aplicando la prueba de neutralización del virus de la estomatitis vesicular (VSV) basada en la prueba de neutralización del virus (pVNT)¹². Comparando los resultados obtenidos usando pVNT con los de los sVNTs recientemente desarrollados, observamos un alto grado de correlación entre ambos ensayos, con R² valores que oscilan entre 0,50 y 0,69 (Datos extendidos Fig. 5). Estos hallazgos demuestran que el sVNT es adecuado para evaluar cuantitativamente la capacidad de neutralización de los anticuerpos inducidos por la vacunación, no solo contra la cepa de Wuhan, sino también contra las variantes B.1.1.7, P.1 y B.1.351 del SARS-CoV-2.

Aplicando ensayos de sVNT, encontramos que 81 de 88 participantes tenían anticuerpos neutralizantes contra la cepa de Wuhan en plasma previo al impulso. Por el contrario, los anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.1.7 (17/88), P.1 (12/88) y B.1.351 (5/88) fueron menos frecuentes (Fig. 1d y Fig. 6de Extended Data). A las 2-3 semanas después de la inmunización de refuerzo, las frecuencias y títulos de anticuerpos neutralizantes contra la cepa de Wuhan aumentaron en los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT, con títulos que alcanzaron valores más altos en este último grupo (Fig. 1d y Fig. 6de Extended Data). Las diferencias entre el ChAd y la vacunación de refuerzo BNT se hicieron aún más evidentes al analizar la capacidad de neutralización de los anticuerpos inducidos contra el VoC. En el grupo ChAd/ChAd, la inmunización de refuerzo aumentó la neutralización de la variante B.1.1.7 en algunos individuos, pero no mostró ningún efecto contra las variantes P.1 y B.1.351 (Fig. 1d y Extended Data Fig. 6). Por el contrario, la inmunización de refuerzo con BNT indujo anticuerpos neutralizantes a altas frecuencias contra todos los VoC analizados. En el grupo ChAd/BNT, todos los participantes tenían anticuerpos neutralizantes contra las variantes B.1.1.7 y P.1, y todos menos dos participantes también tenían anticuerpos neutralizantes contra la variante B.1.351 (Fig. 1d y Extended Data Fig. 6). En el grupo ChAd/BNT, la capacidad de neutralización post-boost fue más alta contra la cepa wuhan, seguida de la variante B.1.1.7 y menos eficiente contra las variantes P.1 y B.1.351 (Fig. 1d y Extended Data Fig. 6). En conjunto, estos datos indican que la inmunización de refuerzo llevó a un aumento de anticuerpos neutralizantes en ambos grupos de vacunación y que la vacunación de refuerzo de BNT heteróloga indujo eficientemente anticuerpos neutralizantes contra todos los VoC probados.

Además de las respuestas inmunitarias humorales, también se analizaron las frecuencias y fenotipos de las células T específicas de espigas(Métodos y datos extendidos Fig. 7). Las frecuencias de células T CD4 específicas de espiga en muestras de sangre recogidas antes de la vacunación de refuerzo fueron significativamente más altas para ambos grupos de vacunación en comparación con los péptidos MNE (control) o DMSO solos (Fig. 2a y Fig. 8de Extended Data). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos ChAd/ChAd y ChAd/BNT (Fig. 2a,círculos abiertos). Después de aumentar, las frecuencias para las células T CD4 específicas de espiga aumentaron en ambos grupos y fueron significativamente más altas en el grupo ChAd / BNT (Fig. 2a,puntos llenos). El mismo efecto fue observado para las células de T punto-específicas CD8. Estas células estaban presentes en frecuencias similares en ambos grupos antes de impulsar y aumentaron de frecuencias después de impulsar. De nuevo, el impulso con BNT indujo frecuencias más altas que el impulso con ChAd (Fig. 2b,puntos rellenos). En cuanto a la distribución de células T CD8 específicas de espiga productoras de interferón (IFN)-γ o factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la aplicación de ambas vacunas de refuerzo condujo a un aumento en la proporción de células productoras de ambas citoquinas simultáneamente (Fig. 2c). El aumento significativo en las células T productoras de IFN-γ específicas de espiga en el grupo ChAd/BNT pero no en el grupo ChAd/ChAd fue confirmado por la medición de citoquinas en sobrenadantes después de la estimulación del péptido spike SARS-CoV-2 (Fig. 2d).⁺⁺⁺⁺

Debido a la abrupta recomendación de varios gobiernos europeos de suspender el uso de ChAd en la población joven y de mediana edad, se creó una situación única en la que se aplicaron regímenes de vacunación heterólogos de primer impulso a pesar de la falta de información disponible sobre los aspectos de inmunogenicidad y seguridad.

Este estudio proporciona penetraciones en el resultado inmunogénico de protocolos homólogos y heterólogos de la vacunación con dos vacunas: BNT y ChAd. La comparación cabeza a cabeza de los vacunados preparados con ChAd que recibieron una inmunización de refuerzo de ChAd o BNT reveló que ambos regímenes mejoraron las respuestas inmunitarias humorales y celulares.

Aunque esta configuración no permitió la aleatorización de los participantes, y somos, por lo tanto, incapaces de excluir completamente los factores de confusión, nuestro estudio reveló que el grupo impulsado con BNT mostró respuestas inmunes significativamente más fuertes que el grupo impulsado con ChAd.

Las respuestas de la célula de T CD4 y CD8 dirigidas contra los epítopos de la proteína del punto eran más altas en frecuencias, y las células produjeron más IFN-γ sobre el reestimulación. Asimismo, el grupo impulsado con BNT desarrolló títulos más altos de anticuerpos anti-spike de la proteína de las subclases de IgG y de IgA, y estas diferencias no fueron influenciadas perceptiblemente por edad o sexo. Cabe señalar que estos anticuerpos fueron altamente eficientes en la neutralización de los tres VoC probados en el presente estudio.

Anteriormente se informó que los vacunados inmunizados con BNT/BNT también desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el VoC⁺⁺²⁰.

Confirmamos estos hallazgos en el presente estudio utilizando datos de los participantes de la cohorte del Estudio CoCo que también fueron inmunizados con BNT/BNT. Nuestros datos indican que los individuos vacunados con BNT/BNT y vacunados con ChAd/BNT desarrollan anticuerpos neutralizantes en grados similares de 2 a 3 semanas después de la vacunación de refuerzo. Asimismo, las inmuno respuestas del grupo de ChAd/ChAd estaban en la gama de resultados divulgados anterior^11,12,13,21. Aunque habría sido interesante caracterizar también inmuno respuestas en una cohorte de la gente inmunizada con BNT/ChAd, tales individuos no estaban disponibles a nosotros. Queremos acentuar que nuestros datos obtenidos en HCPs sobre todo sanos y relativamente jóvenes no se pueden generalizar a la gente mayor o a los grupos pacientes específicos. Otra limitación de nuestro estudio es que no pudimos probar la actividad neutralizante contra la variante Delta y recopilar datos sobre seguridad y reactogenicidad después de la vacunación.

Se necesitan estudios prolongados, idealmente incluyendo criterios de valoración clínicos, para caracterizar aún más las respuestas inmunitarias no solo en cohortes heterólogamente inmunizadas. Será de particular importancia examinar la actividad neutralizante contra la nueva VoC, como la variante Delta, y cuánto tiempo se mantienen las respuestas inmunitarias protectoras, tanto en individuos que tienen un riesgo elevado de desarrollar COVID-19 grave como en individuos que son conocidos por montar respuestas inmunitarias deterioradas.

métodos

Participantes

Los participantes para este análisis fueron del Estudio CoCo (Registro Alemán de Ensayos Clínicos, DRKS00021152), que comenzó en marzo de 2020 y es un estudio observacional en curso, prospectivo y que monitorea la inmunoglobulina IgG anti-SARS-CoV-2 y las respuestas inmunitarias en 1.493 HCP en la Escuela de Medicina de Hannover y en individuos con contacto potencial con el SARS-CoV-2 (refs. ^18,22). An amendment from December 2020 allowed us to study the immune responses after COVID-19 vaccination. According to German regulations, HCPs were prioritized for SARS-CoV-2 vaccination, and HCPs at Hannover Medical School received first doses of either the BNT vaccine after 6 January or the ChAd vaccine after 16 February 2021. In general, booster vaccination took place approximately 21 d after BNT prime and 2–3 months after ChAd prime. Booster vaccination of ChAd-primed HCPs started on 3 May 2021, and individuals could choose to receive either ChAd or BNT for second vaccination. We assumed that about 25% of all ChAd-primed vaccinees would opt for a homologous booster. The power calculation, performed with G*Power (v3.1.9.6), determined that a sample size of 30 individuals in each arm is sufficient to detect clinically meaningful differences within each group, assuming that spike protein-specific IgGs double from first vaccination (mean, 95 relative units (RU) ml⁻¹, with an s.d. of 113 RU ml⁻¹) y cuando se utiliza una prueba tpareada de dos colas para las diferencias entre medias con una potencia del 95% y un nivel de significancia del 1%. Sobre la base de los cálculos anteriores y una tasa de pérdida esperada de seguimiento del 10%, se invitó a 130 vacunas preparadas con ChAd de la cohorte del Estudio CoCo a donar sangre antes de que comenzara su impulso a principios de mayo de 2021. La programación de las citas para la vacunación fue coordinada por un equipo de vacunación independiente de acuerdo con la disponibilidad de la vacuna. Después del consentimiento informado por escrito, se obtuvieron muestras de sangre periférica por venopunción. Por orden de llegada, realizamos nuestro análisis estadístico formal una vez que al menos 30 individuos en cada brazo habían recibido una vacuna de refuerzo y habían pasado el día 13 después del refuerzo. Excluyeron a un individuo con la infección anterior SARS-CoV-2, según lo determinado por IgG positivo de la nucleocápsis anti-SARS-CoV-2 (NCP) antes de vacunas. Los participantes eran 25% hombres y 75% mujeres, con una edad media de 38 años (rango 19-64 años) y, por lo tanto, representativos de todas las vacunas del Estudio CoCo (72% mujeres, 28% hombres; edad media 40 años, rango 19-67 años). Después de la recolección de sangre, separamos el plasma de la sangre de EDTA o heparina de litio (S-Monovette, Sarstedt) y lo almacenamos a −80 °C hasta su uso. Para la estimulación con piscinas peptídicas de SARS-CoV-2, se utilizó sangre completa o células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de muestras de sangre entera aisladas por centrifugación de gradiente de Ficoll.

pVNT

Los pVNTs se realizaron en la Unidad de Biología de Infecciones del Centro Alemán de Primates en Göttingen como se describió anteriormente¹². Brevemente, las partículas pseudotipadas rabdovirales se produjeron en células 293T transfectadas para expresar la variante deseada de SARS-CoV-2-S inoculada con VSV*DG-FLuc, un vector del virus de la estomatitis vesicular deficiente en replicación (VSV) que codifica para la proteína fluorescente verde mejorada y la luciferasa de luciferasa (FLuc) en lugar de la proteína VSV-G (amablemente proporcionada por Gert Zimmer, Instituto de Virología e Inmunología, Mittelhäusern, Suiza). Las pseudopartículas producidas se recogieron, se eliminaron de los desechos celulares por centrifugación y se almacenaron a −80 °C hasta su uso. Para los experimentos de neutralización, se mezclaron e incubaron volúmenes iguales de partículas pseudotipadas y muestras de plasma inactivadas por calor (56 °C, 30 min) diluidas en serie en medio de cultivo durante 30 min a 37 °C. Posteriormente, las muestras, junto con las partículas pseudotipadas no expuestas al plasma, se utilizaron para experimentos de transducción. El ensayo se realizó en placas de 96 pozos en las que las células Vero fueron inoculadas con las respectivas mezclas de partículas/plasma pseudotipadas. La eficacia de la transducción se analizó a las 16-18 h después de la inoculación midiendo la actividad de FLuc en células lisiadas (Cell Culture Lysis Reagent, Promega) utilizando un sustrato comercial (Beetle-Juice, PJK) y un luminómetro de placa (Hidex Sense Microplate Reader, Hidex) con el software Hidex Sense Microplate Reader (v0.5.41.0).

serología

Se determinó la serología de IGG SARS-CoV-2 por ELISA cuantitativo (dominio de proteína espiga anti-SARS-CoV-2 S1/dominio de unión a receptores (RBD) IgG SARS-CoV-2 QuantiVac, Euroimmun) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (dilución 1:400 o 1:600). Proporcionamos niveles de anticuerpos expresados en RU ml⁻¹ evaluado a partir de una curva de calibración, con valores superiores a 11 RU ml⁻¹ definido como positivo. Se realizaron mediciones anti-SARS-CoV-2 S1 spike protein domain IgA o anti SARS-CoV-2 NCP IgG según las instrucciones del fabricante (Euroimmun) y se expresaron cantidades de anticuerpos como relación IgA (densidad óptica (OD) dividida por calibrador). Usamos un AESKU. LECTOR (AESKU. GROUP) y el software Gen5 versión 2.01 para su análisis.

sVNT para variantes del SARS-CoV-2

Para determinar los anticuerpos neutralizantes contra el pico de Wuhan, el B.1.1.7-spike (Alfa), el P.1-spike (B.1.1.28.1; Gamma) y las variantes de B.1.351-spike (Beta) de SARS-CoV-2-S en plasma, modificamos nuestro sVNT recientemente establecido¹⁹. En este ensayo, el receptor soluble para el SARS-CoV-2 —la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)— se une a placas de 96 pocillos a las que se pueden unir diferentes RBDs purificados etiquetados de la proteína espiga del SARS-CoV-2 una vez añadidos al ensayo. El atascamiento es revelado más a fondo por un anticuerpo peroxidasa-etiquetado de la anti-etiqueta y una cuantificación colorimétrica. La preincubación de la proteína espiga con suero o plasma de pacientes convalecientes o vacunas impide la posterior unión a ACE2 en diversos grados, dependiendo de la cantidad de anticuerpos neutralizantes presentes. En detalle, las placas Maxisorp 96F (Nunc) fueron recubiertas con proteína hACE2-Fc (IgG1) soluble recombinante a 300 ng por pozo en 50 μl de tampón de recubrimiento (30 mM Na₂co₃, 70 mM NaHCO₃, pH 9,6) a 4 °C durante la noche. Después del bloqueo con hACE2-Fc (IgG1), las placas se lavaron con PBS, 0,05% Tween-20 (PBST) y se bloquearon con el diluyente de ensayo BD OptEIA durante 1,5 h a 37 °C. Mientras tanto, las muestras de plasma se diluyeron en serie tres veces a partir de la 1:20 y luego se preincubaron durante 1 h a 37 °C con 1,5 ng de espiga recombinante de SARS-CoV-2 RBD de la cepa wuhan (Trenzyme), la variante B.1.1.7 (N501Y; Alfa), la variante B.1.351 (K417N, E484K, N501Y; Beta) o la variante P.1 (K417T, E484K, N501Y; Gamma) (los tres últimos de SinoBiological), todos con una C-terminal His-tag. El diluyente del ensayo BD OptEIA fue utilizado para preparar la muestra del plasma así como las diluciones del RBD. Después de la preincubación con RBDs de espiga sars-CoV-2, se dieron muestras de plasma en las placas MAXISORP ELISA recubiertas de hACE2 durante 1 h a 37 °C. Sars-CoV-2 espiga RBDs pre-incubadas con tampón sólo sirvió como controles negativos para la inhibición. Las placas se lavaron tres veces con PBST y se incubaron con un anticuerpo conjugado conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (clon HIS 3D5, proporcionado por Helmholtz Zentrum München) durante 1 h a 37 °C. El anticuerpo sin encuadernado fue quitado por seis lavados con PBST. Una señal colorimétrica fue desarrollada en la reacción enzimática de HRP con el substrato cromogénico 3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine (CONJUNTO DEL REACTIVO DEL SUBSTRATO DE BD OptEIA TMB). Un volumen igual de 0,2 M H₂así que₄ se añadió para detener la reacción, y las lecturas de absorbancia a 450 nm y 570 nm se adquirieron utilizando un lector de microplacas SpectraMax iD3 (Dispositivos moleculares) utilizando el software SoftMax Pro versión 7.03. Para cada pocillo, el porcentaje de inhibición se calculó a partir de los valores de OD después de la resta de los valores de fondo como: Inhibición (%) = (1 − Valor de OD de la muestra/Valor promedio de RBD OD de SARS-CoV-2 S) × 100. Los títulos neutralizantes de sVNT se determinaron como la dilución con reducción de unión > media + 2 s.d. de valores de una piscina plasmática que consistía en tres muestras de plasma pre-pandemia.

Piscinas de péptidos de proteína SARS-CoV-2

Pedimos 15 aminoácidos (aa)-largo y 10 aa-superpuestos péptidos que abarcan toda la longitud de SARS-CoV2-Spike (-S) (total 253 péptidos), -Membrana (-M) (total 43 péptidos), -Nucleocápsido (-N) (total 82 péptidos) o -Envoltura (-E) (total 12 péptidos; el péptido no. 4 no se pudo sintetizar) de GenScript. Todos los péptidos liofilizados se sintetizaron con una pureza superior al 95% y se reconstituyeron a una concentración de 50 mg ml⁻¹ en DMSO (Sigma-Aldrich), excepto nueve péptidos superpuestos SARS-CoV2-S (nos. 24, 190, 191, 225, 226, 234, 244, 245 y 246), dos para SARS-CoV2-M (nos. 15 y 16), uno para SARS-CoV2-N (no. 61) y los 12 péptidos SARS-CoV2-E que se disolvieron a 25 mg ml⁻¹ debido a problemas de solubilidad. Todos los péptidos en las existencias de DMSO se almacenaron a −80 °C hasta que se utilizaron.

Ensayo de reestimulación de células T

Los PBMCs, aislados usando un gradiente de Ficoll, fueron resuspended en una concentración de 20 × 10⁶ células por ml en medio RPMI completo (RPMI 1640 (Gibco)) suplementadas con 10% de FBS (GE Healthcare Life Sciences), piruvato de sodio de 1 mM, 50 μM de β-mercaptoetanol y 1% de estreptomicina-penicilina (todo Gibco). Para el estímulo, las células fueron diluidas con volúmenes iguales de piscinas del péptido que contenían la S-proteína o la mezcla de M, de N- y de E-proteínas. Las piscinas del péptido fueron preparadas en RPMI completo que contenía brefeldin A (Sigma-Aldrich) en una concentración final de 10 μg ml⁻¹. En la mezcla final, cada péptido tenía una concentración de 2 μg (~1,2 nmol) ml⁻¹, a excepción de los péptidos SARS-CoV2-S 24, 190, 191, 225, 226, 234, 244, 245 y 246, los péptidos SARS-CoV2-M 15 y 16 y el péptido SARS-CoV2-N 61, que se utilizaron a una concentración final de 1 μg ml⁻¹ debido a problemas de solubilidad. Como control negativo, estimulamos las células con DMSO, utilizadas en volumen máximo correspondiente a la cantidad de DMSO en piscinas peptídicas (igual al 5% de DMSO en volumen medio final). En cada experimento, utilizamos células estimuladas con forbol-12-miristato-13-acetato (Calbiochem) e ionomicina (Invitrogen) a una concentración final de 50 ng ml⁻¹ y 1.500 ng ml⁻¹, respectivamente, como control positivo interno. Las células se incubaron durante 12-16 h a 37 °C, 5% de CO₂. Después del lavado, las células fueron resuspended en el almacenador intermediario de los MACS (PBS complementado con el 3% FBS y 2 milímetros EDTA). La unión a anticuerpos no específicos se bloqueó mediante la incubación de muestras con suero de ratón al 10% a 4 °C durante 15 min. A continuación, sin lavado, una mezcla de anticuerpos anti-CD3-AF532 (UCHT1; nº 58-0038-42, lote nº 2288218; Invitrogen; 1:50), anti-CD4-BUV563 (RPA-T4; núm. 741353, lote n.º 9333607; BD Biociencias; 1:200), anti-CD8-SparkBlue 550 (SK1; no. 344760, lote no. B326454; BioLegend; 1:200), anti-CD45RA (HI100; no. 740298, lote no. 0295003; BD Biociencias; 1:200), anti-CCR7 (G043H7; no. 353230, lote no. B335328; BioLegend; 1:50), anti-CD38 PerCP-eF710 (HB7; no. 46-0388-42, lote no. 2044748; Invitrogen; 1:100) y Zombie NIR Fixable Viability Kit (no. 423106, lote no. B323372; BioLegend) fue agregado. Después de la tinción durante 20 minutos a temperatura ambiente, las células se lavaron antes de que se fijaran y permeabilizaran (nº 554714, BD Biosciences) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después, los cytokines intracelulares fueron manchados usando anti-IFN-PE-Cy7 (B27; no. 506518, no de la porción. B326674; BioLegend; 1:100), anti-TNF-AF700 (Mab11; no. 502928, lote no. B326186; BioLegend; 1:50) y anti-IL-17A-BV421 (BL168; no. 512322, lote no. B317903; BioLegend; 1:50) durante 45 min a temperatura ambiente. El exceso de anticuerpos se lavó y se adquirieron células en un citómetro de flujo espectral Cytek Aurora (Cytek) equipado con cinco láseres que funcionaban a 355 nm, 405 nm, 488 nm, 561 nm y 640 nm. Todos los datos de citometría de flujo se adquirieron utilizando la versión 2.2.0 de SpectroFlo (Cytek) y se analizaron con FCS Express 7 (Denovo).

Análisis citométrico de flujo de células B específicas de espiga

Los leucocitos totales fueron aislados de sangre entera usando erythrolysis en la solución del cloruro de amonio 0,83%. Las células aisladas se lavaron, contaron y resuspendieron en PBS y se tiñeron durante 20 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de anticuerpos que contiene anticuerpos enumerados en la Fig. 4 de Extended Data junto con la proteína spike-mNEONGreen (5 μg por reacción; la producción se describirá en otra parte). Después de un lavado, las muestras fueron adquiridas en un citómetro de flujo espectral, y los datos fueron analizados según lo descrito arriba.

Cuantificación de la liberación de IFN-γ y TNF-α

A continuación, se estimularon 0,5 ml de sangre completa con las partes seleccionadas por el fabricante del dominio SARS-CoV-2 S1 de la proteína espiga durante un período de 20-24 h. Se llevaron a cabo controles negativos y positivos de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Ensayo de liberación gamma de interferón SARS-CoV-2 (Euroimmun)). Después de la estimulación, los sobrenadantes se recogieron después de la centrifugación y se examinaron mediante el kit LEGENDplex (BioLegend) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos de mediciones duplicadas se adquirieron con un citómetro de flujo LSR II (BD Biosciences) utilizando el software FACSDiva versión 8.0.1 de BD y se analizaron con el software LEGENDplex Data Analysis Software Suite, Gen5 versión 2.01.

Héctor Pifarre i Arolas, Enrique Acosta, Guillem López-Casasnovas, Adeline Lo, Catia Nicodemo, Tim Riffe, and Mikko Mierskyla.

Del total de años perdidos, el 44,9 % se ha producido en individuos de entre 55 y 75 años, un 30,2 % de en individuos menores de 55 años y un 25 % en los mayores de 75 años.

Comprender el impacto de la mortalidad del COVID-19 requiere no solo contar los muertos, sino analizar cuán prematuras son las muertes. Calculamos los años de vida perdidos (YLL) en 81 países debido a las muertes atribuibles a COVID-19, y también realizamos un análisis basado en el exceso de muertes estimado. Encontramos que más de 20,5 millones de años de vida se han perdido a causa del COVID-19 en todo el mundo. A partir del 6 de enero de 2021, la LLC en los países muy afectados es de 2 a 9 veces la influenza estacional promedio; tres cuartas partes de la YLL son el resultado de muertes en menores de 75 años y casi un tercio de muertes menores de 55 años; y los hombres han perdido un 45% más de años de vida que las mujeres. Los resultados confirman el gran impacto de la mortalidad por COVID-19 entre los ancianos. También piden una mayor conciencia en la elaboración de políticas que protejan a los grupos demográficos vulnerables que pierden el mayor número de años de vida.

Los grandes efectos directos e indirectos de la pandemia de COVID-19 han requerido la entrega de respuestas políticas que, cuando son razonables, son un acto de equilibrio entre minimizar el impacto inmediato de la pandemia en la salud y contener el daño a largo plazo a la sociedad que pueden surgir de las políticas de protección. Un parámetro de entrada clave en el cálculo de cómo podrían justificarse las políticas restrictivas es el impacto de la mortalidad de COVID-19.

Los intentos de evaluar el impacto total de la mortalidad por COVID-19 están avanzando en varios frentes. Se está avanzando en la estimación de la tasa de letalidad de la infección por COVID-19 y cómo esto podría variar entre las sub-poblaciones¹. Se han establecido grandes colaboraciones internacionales coordinadas para recopilar datos que registren las muertes atribuibles a COVID-19. Los intentos de estimar el exceso total de mortalidad relacionada con el COVID-19 están en marcha, y se destacan como una medida importante^2,3. Cada una de estas vías de investigación y sus medidas de salud asociadas (tasa de infección, muertes y exceso de muertes) es importante para informar al público y a los responsables políticos sobre el impacto de la mortalidad de COVID-19. Sin embargo, cada uno viene con sus propias limitaciones. Las tasas de letalidad de la infección se aplican sólo a la subpoblación relativamente pequeña que se ha confirmado que tiene la enfermedad, y sin conocimiento sobre el verdadero número de infectados, estas tasas son inherentemente difíciles de estimar. Las muertes atribuibles a COVID-19 pueden sobreestimar o subestimar el verdadero número de muertes que se deben a la enfermedad, ya que tanto las políticas como las prácticas sobre la codificación de las muertes solo se están desarrollando y estandarizando. Los enfoques de exceso de muertes que comparan las tasas de mortalidad durante el brote de COVID-19 con una línea de base dependen de la estimación correcta de la línea de base.

Sin embargo, la limitación más importante en los enfoques de muerte atribuible a COVID-19 o exceso de muerte es que estos enfoques no proporcionan información sobre cuántos años de vida se han perdido. Se puede considerar que las muertes a edades muy avanzadas resultan en menos años de vida perdidos, en comparación con las muertes a edades muy tempranas. De hecho, varias respuestas políticas (o no respuestas) han sido motivadas con el argumento de que el COVID-19 está matando principalmente a personas que, incluso en ausencia de COVID-19, habrían tenido pocos años de vida restantes. Sin embargo, no se ha realizado una evaluación exhaustiva del verdadero impacto de la mortalidad por COVID-19.

Analizamos el impacto de la mortalidad prematura de COVID-19 calculando la cantidad de años de vida perdidos en 81 países que cubren más de 1.279.866 muertes. Basamos nuestro análisis en dos grandes bases de datos recientemente establecidas y en continuo crecimiento^4,5 y en dos enfoques metodológicos diferentes, uno basado en las muertes atribuibles a COVID-19 y, para los países seleccionados, uno basado en el exceso de muertes estimado que compara los niveles de mortalidad recientes con una línea de base estimada. No podemos resolver las limitaciones de medición de ninguno de estos enfoques, pero la naturaleza complementaria de las dos formas de medir las muertes por COVID-19 hace explícitas estas preocupaciones y nos permite evaluar las implicaciones. Este estudio también se limita a la mortalidad prematura solamente; una evaluación completa del impacto en la salud podría considerar, por ejemplo, la carga de discapacidad asociada con la enfermedad⁶. Esta última dimensión requiere una comprensión profunda de las secuelas asociadas con covid-19, para los que los datos son limitados en este momento en un nivel comparable entre países. Como tal, nos centramos en la mortalidad prematura aquí.

https://www.nature.com/articles/s41598-021-83040-3

Comparaciones con otras causas de mortalidad

Para poner en perspectiva los impactos de COVID-19 en la YLL, lo comparamos con los impactos de mortalidad prematura de otras tres causas comunes globales de muerte: afecciones cardíacas (enfermedades cardiovasculares), accidentes de tráfico (lesiones de transporte) y la «gripe» o influenza estacional (consulte la Información suplementaria para definiciones e identificadores de causa). Las afecciones cardíacas son una de las principales causas de la LLC⁶, mientras que los accidentes de tráfico son una causa de nivel medio de YLL, proporcionando líneas de base de comparación de causa media y alta sensibles. Por último, la gripe estacional común se ha comparado con la COVID-19, ya que ambas son enfermedades respiratorias infecciosas (aunque véase¹⁰, que sugiere aspectos vasculares a la enfermedad). Comparamos las tasas de YLL (por cada 100,000) para COVID-19 con las tasas de YLL para otras causas de muerte. Existe una variación sustancial en la carga de mortalidad de la influenza estacional según el país a lo largo de los años, por lo que comparamos las tasas de YLL para los años peores y medianos de influenza para cada país en el período 1990–2017. Las comparaciones de las tasas de YLL para COVID-19 sobre las tasas de YLL para otras causas se presentan en la Figura 1.

Encontramos que en los países altamente desarrollados fuertemente afectados, COVID-19 es de 2 a 9 veces la de la influenza estacional común (en comparación con una mediana de la influenza en el mismo país), entre 2 y 8 veces las tasas de YLL relacionadas con el tráfico, entre un cuarto y la mitad de las tasas de YLL atribuibles a afecciones cardíacas en los países (con tasas tan altas como la paridad al doble de las de las afecciones cardíacas en América Latina). La variación entre países es grande, ya que muchos países tienen tasas de YLL debido a COVID-19 todavía en niveles muy bajos. Los resultados en nuestra Información Complementaria muestran que estos países a menudo son países donde han pasado relativamente menos días desde el primer caso confirmado de COVID-19.

Un problema notable en la atribución de muertes a COVID-19 ha sido el recuento insuficiente sistemático de muertes debidas a COVID-19, ya que los recuentos oficiales de muertes pueden reflejar limitaciones en las pruebas, así como dificultades en el recuento en contextos fuera del hospital. Con el fin de valorar la importancia de subcontaje en nuestros resultados, calculamos el exceso de muertes para 19 países con datos de mortalidad semanales disponibles. Se estima una línea de base de mortalidad para cada país y grupo de edad para la mortalidad semanal por todas las causas desde la primera semana de 2010. Nuestros resultados (Fig. 1,cuarto panel) apoyan la afirmación de que es probable que la verdadera carga de mortalidad de COVID-19 sea sustancialmente mayor. Las comparaciones de las muertes atribuibles a COVID-19 y los enfoques de muertes en exceso para calcular la YLL sugieren que las primeras en promedio pueden subestimar la YLL por un factor de 3. La variación entre países es grande, en Bélgica los dos enfoques ofrecen resultados comparables, pero para Croacia, Grecia y Corea del Sur el enfoque de exceso de muertes sugiere que podemos subestimar el YLL por un factor de más de 12.

El panel A muestra las proporciones específicas del país de YLL trazadas a cada grupo de edad. La proporción media mundial se presenta en la parte superior, y los países están en proporción decreciente de YLL en el grupo de edad de menores de 55 años. El Panel B informa la relación entre las tasas de YLL masculinas y las tasas de YLL femeninas para los países con recuentos de muertes de COVID-19 específicos de género disponibles. Los países con géneros igualmente afectados por la tasa de YLL están más cerca de la línea de paridad en 1, mientras que los países con mujeres más afectadas tienen puntos a la izquierda; los países con hombres más gravemente afectados muestran puntos que se encuentran a la derecha. El promedio global y el promedio ponderado global de YLL de hombre a mujer se presentan en la parte superior

Age specific years of life lost

Como se ha señalado al principio de la pandemia, las tasas de mortalidad por COVID-19 son más altas para las personas mayores¹¹, con postulaciones de que esto puede deberse a correlaciones con la mayor probabilidad de que estos individuos sufran de factores de riesgo subyacentes^12,13. La muestra de este estudio presenta una edad promedio de muerte de 72,9 años; con todo solamente una fracción del YLL se puede atribuir a los individuos en los más viejos grupos de edad. A nivel mundial, el 44,9% del total de la YLL puede atribuirse a las muertes de individuos entre 55 y 75 años, el 30,2% a menores de 55 años y el 25% a mayores de 75 años. Es decir, la cifra promedio de 16 YLL incluye los años perdidos de individuos cerca del final de sus vidas esperadas, pero la mayoría de esos años son de individuos con una esperanza de vida restante significativa. Entre países, una proporción sustancial de la YLL se remonta al intervalo de edad de 55 a 75 años, sin embargo, sigue habiendo marcadas diferencias en la contribución relativa de los grupos de edad más viejos y más jóvenes (Fig. 2,Panel A). Estos patrones representan la proporción de YLL para cada grupo de edad fuera de la YLL global (véase el Cuadro S7). En los países de ingresos más altos, una mayor proporción de la YLL es asumida por el grupo de más edad en comparación con los grupos de edad más jóvenes. El patrón opuesto aparece en los países de ingresos bajos y medios, donde una gran fracción de la YLL son de individuos que mueren a las edades de 55 años o menos.

Años de vida específicos de género perdidos

También se ha hecho evidente que existen disparidades de género en la experiencia del COVID-19¹⁴; nuestro estudio encuentra que esto es cierto no sólo en las tasas de mortalidad, sino también en los años absolutos de vida perdidos. En la muestra de países para los que se dispone de recuentos de muertes por sexo, los hombres han perdido un 44% más de años que las mujeres. Dos causas afectan directamente esta disparidad: (1) un mayor promedio de edad en el momento de la muerte de las mujeres covid-19 (71.3 para los hombres, 75.9 para las mujeres), lo que resulta en una YLL relativamente más baja por muerte (15.7 y 15.1 para los hombres y las mujeres, respectivamente); y 2) más muertes de hombres que de mujeres en número absoluto (1,39 defunciones entre hombres y mujeres).

Aunque este patrón general es compartido por la mayoría de los países, el tamaño de la disparidad varía, así como la importancia de las dos causas anteriores. La relación entre las tasas de YLL masculinas (por cada 100,000) y las tasas de YLL femeninas para COVID-19 abarca desde casi la paridad, como en Finlandia o Canadá, hasta más del doble de las tasas de YLL en países como Perú o cuádruples como en Taiwán (Fig. 2,Panel B). Para los países que presentan tasas de AVP altamente sesgadas entre hombres y mujeres (más prevalentes en los países de bajos ingresos), las diferencias en el recuento de muertes entre los géneros son las que más contribuyen a este desequilibrio. Sin embargo, los desequilibrios sustanciales siguen estando muy presentes también entre los países de ingresos altos (para más detalles, véase la información complementaria).

discusión

Comprender el impacto total de la pandemia de COVID-19 en la salud es fundamental para evaluar las posibles respuestas políticas. Analizamos el impacto de la mortalidad de COVID-19 calculando la cantidad de años de vida perdidos en 81 países que cubren más de 1.279.866 muertes. Desde el punto de vista de la salud pública, los años de vida perdidos son cruciales, ya que evalúa cuánta vida se ha truncado para las poblaciones afectadas por la enfermedad. Consideramos las muertes atribuibles a COVID-19 en todo momento en la identificación de patrones de años de vida perdidos, y como un importante control de robustez, se realizó un análisis basado en el exceso de muertes estimadas comparando los niveles de mortalidad recientes con una línea de base (estimada). Nuestros resultados ofrecen tres ideas clave. En primer lugar, el total de años de vida perdidos (YLL) al 06 de enero de 2021 es de 20,507,518, que en los países muy afectados es entre 2 y 9 veces la mediana de YLL de la influenza estacional o entre un cuarto y medio de enfermedad cardíaca. Esto implica 273.947 «vidas plenas perdidas», o más de doscientas mil vidas vividas desde el nacimiento hasta la esperanza de vida promedio al nacer en nuestra muestra (74,85 años). En segundo lugar, tres cuartas partes de la YLL son soportadas por personas que mueren en edades menores de 75 años. En tercer lugar, los hombres han perdido un 45% más de años de vida que las mujeres.

Estos resultados deben entenderse en el contexto de una pandemia aún en curso y después de la aplicación de medidas de política sin precedentes. Las estimaciones existentes sobre el contrafáctico de la no respuesta política sugieren cifras mucho más altas de muertes y, en consecuencia, YLL. Nuestros cálculos basados en las proyecciones de⁸ producen un impacto total varios órdenes de magnitud más alto, especialmente teniendo en cuenta las proyecciones basadas en una ausencia completa de intervenciones (ver Información suplementaria para más detalles sobre las proyecciones). Esto está en línea con evidencia adicional de los impactos que salvan vidas de los bloqueos y las medidas de distanciamiento social¹⁵.

Hay dos fuentes clave de sesgo potencial para nuestros resultados, y estos sesgos operan en diferentes direcciones. En primer lugar, es posible que las muertes por COVID-19 no se registren con precisión, y la mayoría de la evidencia sugiere que, a nivel agregado, pueden ser un recuento insuficiente del número total de muertes. Como resultado, nuestras estimaciones de YLL también pueden estar subestimadas. Comparamos nuestras estimaciones de YLL con estimaciones basadas en enfoques de exceso de muerte que requieren más supuestos de modelado, pero que son robustos para la clasificación errónea de las muertes. Los resultados de esta comparación sugieren que, en promedio en todos los países, podríamos subestimar las tasas de COVID-19 YLL por un factor de 3.

En segundo lugar, las personas que mueren de COVID-19 pueden ser una población en riesgo cuya esperanza de vida restante es más corta que la esperanza de vida restante de la persona promedio^16,17,18. Es probable que esta preocupación metodológica sea válida y, en consecuencia, nuestra estimación de la YLL total debido a COVID-19 puede ser una sobreestimación. Sin embargo, nuestros resultados clave no son el total de YLL, sino los cocientes de YLL y las distribuciones de YLL que son relativamente robustos para el sesgo de comorbilidad. De hecho, este sesgo también se aplica a los cálculos de YLL para la influenza estacional o la enfermedad cardíaca. Por lo tanto, la relación de YLL para COVID-19 en comparación con otras causas de muerte es más robusta para el sesgo de comorbilidad que la estimación en el nivel de YLL, ya que los sesgos están presentes tanto en el numerador como en el denominador. Del mismo modo, las distribuciones de edad y género de la LLC sufrirían de sesgo de comorbilidad grave solo si estos factores varían fuertemente a través del espectro de edad o género.

Como se señaló anteriormente, nuestro análisis se limita a la mortalidad prematura. Una evaluación completa del impacto en la salud debe considerar la carga de discapacidad asociada con la enfermedad. De hecho, los YLL a menudo se presentan conjuntamente con los años vividos con discapacidad (YLD) en una medida conocida como año de vida ajustado por discapacidad (DALY), construido mediante la adición de YLD a YLL¹⁹. Para calcular YLD, sin embargo, debemos tener una comprensión completa de la secuela asociada a la enfermedad, así como de su predominio. Varias secuelas se han relacionado con el COVID-19 recientemente^20,21 en China, pero todavía carecemos de la comprensión completa de la medida en que se necesitaría para calcular medidas de YLD multinacionales confiables a la escala de este artículo. Consideramos que la recopilación de tales medidas es, por lo tanto, de importancia clave en los próximos pasos para avanzar en nuestra comprensión de la magnitud de los efectos de COVID-19 en la salud pública.

Algunos de nuestros hallazgos son consistentes con las narrativas dominantes del impacto de COVID-19, otros sugieren lugares donde una formulación de políticas más matizada puede afectar cómo los efectos de COVID-19 podrían propagarse entre la sociedad. Nuestros resultados confirman que el impacto de la mortalidad del COVID-19 es grande, no solo en términos de número de muertes, sino también en términos de años de vida perdidos. Si bien la mayoría de las muertes ocurren a edades superiores a los 75 años, lo que justifica las respuestas políticas destinadas a proteger a estas edades vulnerables, nuestros resultados sobre el patrón de edad exigen una mayor conciencia de la elaboración de políticas que protejan también a los jóvenes. La diferencia de género en los años de vida perdidos surge de dos componentes: más hombres están muriendo por COVID-19, pero los hombres también están muriendo a edades más tempranas con más años de vida potenciales perdidos que las mujeres. Manteniendo constante la actual distribución por edades de las muertes, la eliminación de la diferencia de género en la YLL requeriría en promedio una reducción del 34% en los recuentos de muertes masculinas; esto sugiere que las políticas específicas de género podrían estar tan bien justificadas como las basadas en la edad.

El estudio actual proporciona el panorama de la carga global de morbilidad con la métrica de AVAD debido al COVID-19 desde enero de 2020 hasta abril de 2021.

Mucho es lo que tenemos que aprender, analizar, e interpretar que ocurrió en la humanidad, en nuestro país con este emergente el Covid 19. Es una pandemia, hicimos muchas cosas mal, institucionalmente, desde el liderazgo, desde conseguir vacunas en todos los frentes. ¿Cuántas vidas se podrían haber salvado si las vacunas hubieran llegado en el tiempo que anunció Ginés?, esto es muy complejo calcularlo, y multicausal, por lo tanto imprudente, si cuantos años de vida potencialmente perdidos hubo. Esto es mucho más que lo que se pretende expresar con fines electoralistas o de construcción de relato. Se perdió mucho dinero, y cuesta salir de la recesión, porque a diferencia de otros países es que desde el años pasado con el pico de agosto, las mesetas quedaron muy altas de casos. Cuando en apenas dos semanas empiece a circular la variante delta o epsilon más contagiosa a fines de julio nuevamente nuestro sistema de salud estará en tensión. No lo podremos evitar. Ya no tenemos espacio de maniobra. Se notará mucho más porque esto afectará las elecciones de medio término. Las medidas han llegado tarde. No pretendo tener razón, pero desde este espacio, la lectura de publicaciones independientes, se anticipan algunos hechos en varias semanas, pero vale, porque mi pertenencia ideológica y formativa me hace querer que le vaya bien a la Ministra de Salud, porque nos irá bien a todos. Veo que las restricciones a la que está sometida, los tironeamientos de los dogmas camporistas, le impiden manejarse con libertad, con mente sanitarista y no partidista. No recibir cada avión que viene de Rusia, sino propender a que se acelere el ritmo de vacunación. Con el riesgo que tengamos que postergar los programas por haber agotado stock. Pero la inmunidad inducida por vacunas, clara y definitivamente es una ventana de oportunidad para no morirse. Esto lo demuestra que los internados en su inmensa mayoría no tienen vacuna o están vacunados con una sola dosis. Por ello vacunaría hasta el agotamiento. Quemando etapas. Llegando hasta los doce años, cuando llegue la vacuna para esa edad.

Desarrollo.

Los costos económicos globales de COVID-19 se estimaron en $77 mil millones a $2.7 billones. El costo médico directo de un paciente asintomático de COVID-19 fue de $3045 durante la infección en EE.UU. hasta fin agosto del 2020.

Una investigación con participación española ha calculado el índice de años de vida perdidos en 81 países debido a la pandemia. Los autores afirman que, en total, se han perdido 20.507.518 años de vida debido a la covid-19 a escala mundial, con una media de 16 años por fallecimiento individual. Estos autores Arolas y López Casanovas 2021: Comprender el impacto de la mortalidad del COVID-19 requiere no solo contar los muertos, sino analizar cuán prematuras son las muertes. Calculamos los años de vida perdidos (YLL) en 81 países debido a las muertes atribuibles a COVID-19, y también realizamos un análisis basado en el exceso de muertes estimado. Encontramos que más de 20,5 millones de años de vida se han perdido a causa del COVID-19 en todo el mundo. A partir del 6 de enero de 2021, la LLC en los países muy afectados es de 2 a 9 veces la influenza estacional promedio; tres cuartas partes de la YLL son el resultado de muertes en menores de 75 años y casi un tercio de muertes menores de 55 años; y los hombres han perdido un 45% más de años de vida que las mujeres. Los resultados confirman el gran impacto de la mortalidad por COVID-19 entre los ancianos. También piden una mayor conciencia en la elaboración de políticas que protejan a los grupos demográficos vulnerables que pierden el mayor número de años de vida.

Las intervenciones no farmacéuticas para la prevención y el control del COVID-19 varían de un país a otro, incluidos los cierres de poblaciones, los cierres de fronteras, los cierres de escuelas, la detección de casos sospechosos, el aislamiento de las personas sintomáticas y sus contactos y el distanciamiento social. Sin embargo, estas estrategias podrían resultar en pérdidas sustanciales de productividad. Uno de los objetivos de la medición del distanciamiento social es reducir el porcentaje de la población infectada y el efecto negativo de la pandemia de COVID-19 en la economía . Otros han sugerido una estrategia de inmunidad de rebaño, que es la protección indirecta contra la infección transmitida a individuos susceptibles si hay un gran número de individuos inmunes en una población

Carga global de COVID-19

La pandemia de COVID-19 ha causado un gran impacto en la vida humana en términos de salud y resultados económicos. Tras esta amenaza duradera y sin precedentes para la vida humana, se ha previsto una reducción de la esperanza de vida dada la alta incidencia y mortalidad y ha prevalecido la propagación del COVID-19.  Para una mejor comprensión de este impacto sanitario y económico del COVID-19, se aplicaron las métricas de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) y el valor de la vida estadística (VSL) para tal fin.

Los AVAD es un indicador importante que combina la incidencia de enfermedades y la mortalidad para cuantificar la carga de un COVID-19. Los AVAD capturan la pérdida de un año de vida saludable y se pueden separar en dos partes: años de vida perdidos (YLL) debido a la muerte prematura y años perdidos debido a la discapacidad (YLD) para los pacientes que viven con la enfermedad. Mientras que los AVAD capturan los resultados de salud de COVID-19, VSL traduce este impacto en medición económica por los métodos de salario hedónico (HWM) y valoración contingente (CVM). Utilizando la incidencia específica por edad y la mortalidad de COVID-19, se pueden evaluar los AVAD y VSL para diferentes países y áreas hasta finales de abril de 2021. A nivel mundial, los AVAD (en miles) debidos al COVID-19 se contabilizaron como 31.930. El VSL estimado fue de US$ 591 mil millones y US$ 2368 mil millones basados en HWM y CVM, respectivamente. Se reveló una tendencia creciente para la VSL global con la propagación de COVID-19 que se propaga desde el primer período de pandemia en el año 2020 hasta la fase de resurgimiento en 2021. Cabe señalar que se observó una gran variación en el impacto del COVID-19 entre países y áreas bajo diferentes Índices de Desarrollo Humano (IDH) que oscilan entre US$0.001 millones y US$691,4 millones. Análisis de big data con enfoque de aprendizaje automático para categorizar el impacto de COVID-19 para cada país y área en ocho categorías.

En comparación con la carga mundial de morbilidad (DGB) en 2017, la carga de morbilidad de COVID-19 fue muy cercana a 45.000 (miles) para la tuberculosis y la malaria, 4,61 veces de 6340 para las enfermedades de las vías respiratorias superiores y el 4% de 696.000 en la amplia categoría de deficiencia transmisible, materna y nutricional.

Los resultados detallados sobre la carga global de COVID-19 en términos de AVAD y VSL se proporcionan en el artículo original adjunto de este número especial.

En resumen, aprendiendo de dos pandemias que abarcan más de un siglo, la gripe en 1918 y la COVID-19 en 2020, y sus sucesivas pandemias y epidemias relacionadas, esta revisión propone el marco de estudio para hacer frente a enfermedades infecciosas emergentes como la COVID-19. Los temas derivados de este marco cubren una revisión sistemática de los contextos del proceso de infección y enfermedad bajo el modelo teórico epidémico, la intervención en los NMI y la vacuna, y el tratamiento clínico y las terapias antivirales, y la evaluación basada en la evidencia de estas intervenciones, hasta la carga global de COVID-19. Esta revisión también motiva a las personas de investigación involucradas en COVID-19 a tener descubrimientos en todos estos contextos con el fin de proporcionar un panorama y un nuevo modelo después de estudiar la propagación y transmisión, la intervención y la evaluación basada en la evidencia de la pandemia de COVID-19.

Europa y América del Norte

Las estimaciones acumuladas de VSL de Europa y América del Norte son idénticas y se muestran en Fig. 6 (a). Después de febrero, la cifra de pérdida creció exponencialmente de US$7.0 millones a US$39,5 mil millones en 2 meses en Europa. Una tendencia similar también ocurrió en América del Norte. Hasta finales de abril de 2020, el COVID-19 ha resultado en una pérdida de US$ 24.5 mil millones en América del Norte. En el período II, el valor se mantuvo relativamente estacionario en Europa, pero continuó aumentando en América del Norte. Sin embargo, en el período IV, la pendiente se hizo más pronunciada para mostrar un aumento a un ritmo cada vez mayor tanto en Europa como en América del Norte. A fines de abril de 2021, el valor llegó a US$252.4 mil millones y US$244.2 mil millones, respectivamente.

Fig. 6 

b) muestra las cifras correspondientes a América del Sur y Asia. El primer aumento significativo ocurrió en el período II, de US$ 0,6 mil millones a US$ 19,9 mil millones para América del Sur y US $ 1,8 mil millones a US $ 11,1 mil millones para Asia. Durante los dos períodos siguientes, el brote siguió propagándose. Al final del período IV, las cifras alcanzaron los US$54,5 mil millones y US$35,1 mil millones en América del Sur y Asia, respectivamente.

El estudio actual proporciona el panorama de la carga global de morbilidad con la métrica de AVAD debido al COVID-19 desde enero de 2020 hasta abril de 2021. Para que los resultados de los AVAD sean interpretables y plausibles, comenzamos con el análisis de los perfiles epidemiológicos sobre la incidencia, la mortalidad y la tasa de letalidad en todos los continentes y países del mundo. Las tendencias de tiempo de estos perfiles epidemiológicos se clasificaron en cuatro períodos (I-V) que representan el aumento de la epidemia en varios países durante la pandemia de COVID-19. Es interesante observar que hubo una relación positiva entre la pérdida media de LE y el nivel del PIB. Sobre la base de la recopilación de estos datos epidemiológicos del mundo real y sus relaciones relevantes con le, a continuación, estimamos los AVAD por países y períodos. La pérdida de salud global debido a COVID-19 después de traducir estas estimaciones de AVAD per cápita en los AVAD correspondientes (miles) basadas en la población global real da 31.930 del período I al período IV. Las cifras estimadas de AVAD aumentaron con el tiempo, siendo de 2699 (miles) para el período I, 5484 para el período II, 10.065 para el período III y 13.683 para el período IV. La estimación de VSL aumentó de US$ 267 mil millones en el período I a US$ 996 mil millones en el período IV utilizando la CVM. Utilizando el análisis de aprendizaje automático, identificamos ocho grupos de AVAD por tres niveles de IDH para todos los países del mundo. La tendencia es que cuanto mayor sea el IDH, mayor será la carga mundial de morbilidad en términos de AVAD. Sin embargo, todavía había variaciones entre los países, incluso dentro del mismo nivel de IDH.

Según el estudio sobre la carga mundial de morbilidad de 2017, las principales causas de AVAD son las enfermedades no transmisibles antes de la pandemia de COVID-19. Las enfermedades transmisibles notables, como el VIH/SIDA, el paludismo y la tuberculosis, figuran en el puesto 13, 14 y 20 para las mujeres y 13, 15 y 14 para los hombres, respectivamente.

Los AVAD atribuidos a estas enfermedades infecciosas a menudo se asocian negativamente con los índices sociodemográficos (SDI).

Sin embargo, el emergente SARS-CoV-2, que es una enfermedad infecciosa totalmente nueva y ha provocado la pérdida de muchas vidas y la pérdida de discapacidad en la última década, condujo al fenómeno inverso, cuanto mayor sea la IDE, más AVAD incurrirá. Incluso los condados desarrollados, como Estados Unidos, Italia y España, están gravemente afectados y los casos confirmados superaron al país original, China. La mayoría de las personas con epidemias graves de COVID-19 son países desarrollados con transporte conveniente y en la lista de altos ingresos del Banco Mundial. Sin embargo, la variación entre países dentro del mismo nivel de IDH también reveló diferentes series temporales de infección y también enfoques de salud pública.

Sería muy interesante comparar los AVAD estimados de COVID-19 con los de la gripe, ya que ambos pertenecen a enfermedades respiratorias y también llevan a la pandemia. Cassinni et al. calculados AVAD para 31 enfermedades transmisibles seleccionadas en la Unión Europea y el Espacio Económico Europeo, la gripe tuvo la carga más alta (29,8% de la carga total) seguida del VIH/SIDA. La parte principal de la alta carga de la influenza es la contribución de la mortalidad prematura asociada con la infección (LLC). La tasa de mortalidad estimada de la influenza varía en diferentes áreas y subgrupos. La tasa de mortalidad anual promedio general de la influenza es de 11,92 (IC del 95%: 10,1–13,6). Es una enfermedad infecciosa de alta incidencia y alta mortalidad en comparación con la tuberculosis (baja incidencia y alta mortalidad), el sarampión (baja incidencia y baja mortalidad) y la infección por clamidia (alta incidencia y baja mortalidad). Actualmente, la tasa de mortalidad final de COVID-19 apenas está disponible debido a la pandemia aún en curso. Es intratable comparar los datos entre la influenza y el COVID-19, ya que las estadísticas de mortalidad se obtienen de manera diferente. Faust et al. estimaron que la tasa de letalidad con el ajuste de edad del crucero Diamond Princess (13 muertes de 712 casos) fue del 0,5%, que todavía era 5 veces mayor que la de la gripe. Al igual que la gripe, el principal impulsor de los AVAD de COVID-19 es la contribución de la muerte prematura (YLL). Además, el tiempo medio desde el inicio hasta la recuperación para los casos leves de COVID-19 es de aproximadamente dos semanas y de tres a seis semanas para aquellos con casos graves. La familia del coronavirus tiene un tropismo para el sistema neuronal central. Si se divulgan cualesquiera complicaciones neurológicas en el futuro, esto aumentará la carga de la enfermedad de YLD. Por otro lado, la influenza sin complicaciones generalmente mejora en dos a cinco días. Aunque el desarrollo de la vacuna, la terapia novedosa y los recursos médicos adecuados mitigarían la carga de muerte, el COVID-19 no es solo otra gripe y conduciría a una mayor carga de enfermedad para la sociedad humana.

¿El SARS-CoV-2 se convertirá en un patógeno estacional o en un importante virus respiratorio en todo el mundo?

En los países de altos ingresos, la incidencia de enfermedades infecciosas ha disminuido en el último siglo. El SARS-CoV-2 se convertirá en un desafío para los países de altos ingresos y podría conducir a un nivel sin precedentes de morbilidad y mortalidad mundial, especialmente en los países de escasos recursos de los trópicos y subtrópicos.

Observamos tendencias similares de pérdida económica de la vida-año de la salud en Europa y Norteamérica. El brote de Europa ocurrió en Lombardía, Italia, el 21 de febrero después de que un par de turistas chinos llegaron a Italia el 23 de enero y se extendieron a toda la Europa continental y las Islas Británicas. En el período I, Alemania tiene el quinto YLD más alto de casos de COVID-19 en Europa, pero el YLL es relativamente bajo en comparación con el primero al cuarto ranking de YLD (Rusia, Reino Unido, España e Italia, respectivamente).

Las primeras razones principales fueron que Alemania realizó muchas pruebas (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, RT-PCR) en laboratorios de calidad controlada en todo el país. Muchos casos de jóvenes se detectaron activamente después de haber estado de vacaciones de esquí en Italia y Austria. El mejor resultado (menor mortalidad) en los jóvenes en comparación con los ancianos también conduce a la baja YLL en alemán.

Por lo tanto, la alta proporción del número total de casos es relativa al número de casos de muerte. La segunda razón es que Alemania toma la acción de las restricciones de actividad social a nivel nacional y la gran mayoría de las personas se adhieren a la restricción de contacto bien y antes que otros países europeos.³⁰ Todos los países nórdicos parecen mucho mejores que los países europeos. Sin embargo, el COVID-19 de Suecia tiene la peor situación en Escandinavia. Suecia tiene el DALY y el YLL más altos (2020.5/1747.0 por 100,000 habitantes) en comparación con Dinamarca (604.3/481.0 por 100,000 habitantes), Finlandia (238.9/194.8 por 100,000 habitantes) y Noruega (231.6/171.9 por 100,000 habitantes). Suecia es uno de los pocos países del mundo que no ha impuesto el confinamiento total cuando los países vecinos han cerrado las escuelas, las instalaciones públicas, los restaurantes y la actividad masiva restringida.

Mientras tanto, en el período I el número de camas de hospital (2,2 camas por cada 1000 personas) y camas de unidades de cuidados intensivos (5,8 por 100.000 personas) per cápita fue inferior al de la mayoría de los países de la Unión Europea. Por lo tanto, además de las diferentes estrategias para el nuevo virus del SARS-CoV-2, es importante evitar que la carga de enfermedad abrume el sistema médico en consideración de los recursos locales y el entorno social.

Por otro lado, América del Norte también tuvo brotes una semana después de Europa y la mayoría de los casos están en Estados Unidos. El primer caso fue diagnosticado el 20 de enero en un ciudadano estadounidense que viajaba desde Wuhan, China. Los brotes comenzaron a escalar rápidamente en los residentes, empleados y visitantes en los centros de atención a largo plazo y los residentes del hogar de ancianos en el condado de King, estado de Washington, a finales de febrero y principios de marzo. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC, por sus, ee.uu.) confirmaron la propagación comunitaria el 26 de febrero y emitió una guía que recomienda no reunirse socialmente el 15 de marzo.

En comparación con el confinamiento de Italia (el primer brote de conglomerados el 21 de febrero) el 23 de febrero, el gobierno de Estados Unidos tardó más de 50 días en tomar las medidas sobre el distanciamiento social. Por lo tanto, el número de casos de COVID-19 superó a Italia en poco tiempo el 26 de marzo y se convirtió en el país con la mayor tasa de YLL y YLD. La acumulación de pérdidas económicas saludables en un año de vida implicó la pérdida de trabajo, que es similar al costo indirecto.

Bartsch et al. simularon una sola infección sintomática de COVID-19 que costaría una mediana de US$3045 en costo médico directo. Cuando el 20% de la población estadounidense se infecte, costará $ 164.4 mil millones. Esta pandemia de COVID-19 definitivamente conduce al enorme impacto económico y la recesión.

En Asia, la curva de pérdida económica saludable de un año de vida fue diferente. Del 25 de enero al 29 de febrero, la pérdida económica fue aportada principalmente por China. Wuhan fue la primera ciudad bloqueada por la autoridad china el 23 de enero antes del Año Nuevo Lunar. Las zonas fronterizas con Wuhan, provincias de Hubei, también establecieron un puesto de control en las carreteras, el cierre y el toque de queda. Dos meses después, los nuevos casos han bajado a prácticamente cero.³⁷ Sin embargo, la segunda epidemia también volvió a Asia, particularmente en áreas de alta densidad de población en los países del sudeste asiático, como India, Bangladesh, Pakistán e Indonesia. Aunque Taiwán está cerca de China, la carga de enfermedad del COVID-19 es limitada. Se esperaba que Taiwán, a 81 millas de la costa de China continental, tuviera el COVID-19 grave debido a los estrechos intercambios de personas con China. No obstante, Taiwán ha estado en alerta ante las epidemias que surgen en China desde la epidemia de SRAS en 2003.

El primer caso fue diagnosticado el 21 de enero y la restricción de entrada comenzó con visitantes de la provincia china de Hubei cinco días después. Taiwán utilizó rápidamente la identificación de casos, el rastreo, la cuarentena y el análisis de big data para proteger la salud pública y logró bajas tasas de infección y letalidad. También se adoptaron enfoques similares en Singapur y Hong Kong. Corea del Sur también tuvo pruebas masivas, tratamiento gratuito, compensación por autoaislamiento y tecnología de la información. Por lo tanto, el Reino Unido con un tamaño de población similar al de Corea del Sur tuvo los mismos pocos casos en febrero, pero tuvo un ATAD más alto (462,5 frente a 5,5 por 100.000 habitantes) al final del período I. Esta es otra lección de la demora en la implementación de una intervención útil. Además, la cultura asiática es inherentemente adecuada para el distanciamiento social, y el uso de máscaras faciales puede prevenir la propagación viral. Todas estas razones protegen a los países de la pandemia de COVID-19 incluso en la misma región geográfica que China.

La epidemia de COVID-19 también golpea gravemente a América del Sur con enormes pérdidas económicas en el año de vida. La curva comenzó a dispararse más tarde que las de Europa, América del Norte y Asia, habría una mayor carga de enfermedad debido a la falta de recursos médicos, la baja conciencia de la distancia social, las viviendas estrechas e insalubres en las grandes ciudades de América del Sur. Actualmente, Oceanía y África son las regiones menos afectadas a nivel mundial. Aunque la población de África es comparativamente joven, las tasas más bajas de obesidad y están familiarizadas con los brotes infecciosos, los frágiles sistemas de salud pública y la falta de cobertura sanitaria universal siguen exponiéndolos al alto riesgo de mortalidad y morbilidad. Las personas de edad que son un grupo vulnerable al SARS-CoV2 en los países de ingresos bajos y medianos (PIC) se enfrentan a más desafíos, como un entorno de higiene deficiente, un apoyo familiar deficiente, analfabetos y baja accesibilidad. Además, los más pobres apenas se ven afectados. En el África subsahariana, el confinamiento y el COVID-19 llevarían a más personas a la pobreza absoluta (1,90 dólares al día). El confinamiento también amenaza los programas de vacunación, la malaria, la interrupción de la tuberculosis y el tratamiento del VIH.

Sobre la base de la clasificación de ocho patrones de carga mundial de morbilidad por AVAD tabulados por IDH, hay muchas variaciones en todo el mundo. Se sale de la disparidad incluso en el mismo nivel de IDH. Tal hallazgo implica diferentes medidas de contención, una percepción diversificada del riesgo para covid-19, una respuesta heterogénea a la cultura y una decisión política variable en el tiempo entre los países. Algunos países han aflojado las restricciones sociales, algunos planean aliviar las restricciones, y los otros todavía están en el campo de batalla para luchar contra el SARS-CoV-2. La rápida aceleración de la epidemia en muchos países indica la insuficiencia de la preparación. La inmunidad de rebaño es poco práctica debido al posible alto número de personas que mueren. Por lo tanto, la implementación temprana de la cuarentena y el peinado de otras acciones de salud pública (mantener la distancia social, cerrar grandes eventos sociales, medidas de control fronterizo y rastreo de contactos) son piedras angulares para el control de enfermedades del COVID-19.

A principios de 2021, el desarrollo y la autorización de uso de emergencia de varias vacunas proporcionan la gran escala de inmunización en todo el mundo.

Sin embargo, la capacidad y distribución de la vacuna impactará en la mensuración con efectividad de la vacunación mundial contra el COVID-19

Aunque se ha observado una gran carga de morbilidad debido al COVID-19 en los países de ingresos altos de todo el mundo, todavía es posible ver las amenazas potenciales para los AVAD para los países de ideas afines.

Actualmente, los casos notificados en los países de ingresos bajos y medianos siguen aumentando, pero las cifras son relativamente pequeñas.

De hecho, existe una alta probabilidad de que los casos actuales se subestimen debido a las pruebas inadecuadas en los países en desarrollo, como se ha visto a menudo en el período I para la mayoría de los países de Europa y los Estados Unidos. Mientras tanto, los casos emergentes también se observaron en América del Sur, aunque el número absoluto seguía siendo bajo en comparación con Europa y América del Norte, pero había una tendencia creciente.

Hubo algunas limitaciones en este estudio. No se calcularon los AVAD estandarizados por edad debido a la falta de distribución de la edad. Aunque será difícil hacer comparaciones con otras cargas de enfermedad, este estudio se centró principalmente en las disparidades de COVID-19 entre las áreas a nivel mundial.

A modo de comparación, la carga mundial de morbilidad entre mayo de 2020 y abril de 2021 se estimó en 29.232 AVAD (miles), que fue solo ligeramente inferior a 45.000 (miles) para la tuberculosis y la malaria, 4,61 veces de 6340 para las enfermedades de las vías respiratorias superiores y 4% de 696.000 en la categoría amplia de deficiencia transmisible, materna y nutricional.

En segundo lugar, estimamos la pérdida económica de salud y vida utilizando los AVAD multiplicando los PDG. Esto es solo una proyección de la magnitud del impacto económico, no una pérdida económica real debido al COVID-19.

Pero este método de representación es una representación comprensible de los impactos del COVID19. Esta cuestión puede abordarse utilizando el enfoque del valor de la vida basado en la estimación de la disposición a pagar (EDAR) en el futuro. Finalmente, considerando la epidemia dramáticamente severa en India desde finales de abril de 2021, el tiempo recuperado de los datos podría subestimar el impacto de la rápida propagación de COVID-19 en India.

Los resultados de este estudio apoyaron que los efectos del momento y el contenido de las intervenciones llevarían a la carga de enfermedad completamente diferente de COVID-19. La preparación temprana (Taiwán) y los recursos adecuados para las pruebas, el aislamiento y el tratamiento (Corea del Sur y Alemania) aliviarían los impactos del COVID-19. Si bien algunos países están considerando la flexibilización del confinamiento por el coronavirus, el gobierno debe actuar y prepararse lo suficiente para garantizar que el sistema de salud pueda enfrentar el repetido aumento de COVID-19.