Rebello C. 2020.

El sobrepeso y la obesidad son los principales factores de riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares y enfermedades pulmonares. Estas enfermedades son las afecciones de salud notificadas con mayor frecuencia que predisponen a las personas con infección por SARS-CoV-2 a requerir hospitalización, incluidas las admisiones en unidades de cuidados intensivos. La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa del huésped contra una infección por coronavirus humano. Sin embargo, la mayoría de los coronavirus están armados con una estrategia u otra para superar la defensa antiviral del huésped, y la patogenicidad del virus está relacionada con su capacidad para suprimir la inmunidad del huésped. La naturaleza multifacética de la obesidad, incluidos sus efectos sobre la inmunidad, puede alterar fundamentalmente la patogenia del síndrome de dificultad respiratoria aguda y la neumonía, que son las principales causas de muerte por infección por SARS-CoV-2. Las concentraciones elevadas de leptina circulante son un sello distintivo de la obesidad, que se asocia con un estado de resistencia a la leptina. La leptina es secretada por los adipocitos en proporción a la grasa corporal y regula el apetito y el metabolismo mediante la señalización en el hipotálamo. Sin embargo, la leptina también envía señales a través de las vías Jak / STAT y Akt, entre otras, para modular el número y la función de las células T. Por tanto, la leptina conecta el metabolismo con la respuesta inmunitaria. Por tanto, parece oportuno que su desregulación tenga graves consecuencias durante una infección. Proponemos que la leptina puede ser el vínculo entre la obesidad y su alta prevalencia como comorbilidad de la infección por SARS-CoV-2. 

En 2016, más de 1.900 millones de adultos tenían sobrepeso u obesidad . La obesidad reduce la esperanza de vida entre 9 y 13 años, y solo en los Estados Unidos (EE. UU.), Más de 300.000 muertes anuales están relacionadas con la obesidad.

El exceso de peso corporal aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño y algunos cánceres

Función de la leptina y las células inmunes

La leptina es un mediador importante de la inmunidad pulmonar y las concentraciones de leptina circulante elevadas crónicamente afectan las defensas pulmonares del huésped [ 34 , 45 ]. La leptina es producida por los adipocitos y regula la saciedad uniéndose a los receptores en el hipotálamo. La leptina también es secretada por células epiteliales bronquiales, neumocitos tipo II y macrófagos pulmonares [ 46 ]. A través de los receptores de los leucocitos, la leptina envía señales a través de muchas vías, incluida la vía Jak / STAT, para mediar en el número y la función de las células inmunitarias [ 47 , 48 , 49 , 50 ]. Durante una infección, la activación de las células T se acompaña de altos requisitos de energía para apoyar la biosíntesis de componentes intracelulares [47 ]. La leptina es liberada por los adipocitos en proporción a la masa grasa y es especialmente importante para que las células T activadas regulen al alza el metabolismo de la glucosa para satisfacer las demandas de la célula [ 51 ]. Si bien los primeros estudios muestran que la inanición y la deficiencia de leptina se asocian con una disminución de la reactividad inmunitaria [ 52 , 53 , 54 ], también se ha demostrado que la hiperleptinemia tiene efectos perjudiciales sobre la respuesta inmunitaria [ 55 , 56 ]. Estos estudios demuestran claramente que la leptina es un vínculo clave que conecta el estado nutricional y las respuestas inmunitarias.

Individuals with leptin deficiency have reduced T-cell numbers, decreased CD4 + helper T-cells (Th, contributor to cellular, humoral, and mucosal immunity), increased proliferation of regulatory T-cells (Treg, suppressor of effector T-cells activation and excessive inflammatory responses) and aberrant cytokine production [47,48,49,50]. In starvation, falling leptin levels act as a peripheral signal for conservation of energy as reserves start to deplete. Energy for vital functions such as central nervous system metabolism take precedence and systems that are not of immediate necessity such as reproduction or a finely tuned cognate immune response are inhibited. An adaptive neuroendocrine response featuring activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and suppression of the thyroid and gonadal axes accompanies the nutritional deprivation of starvation [52, 57]. Leptin blunts these adaptive changes [58]. Además, la leptina sesga la inducción de células Th hacia el subconjunto Th1, que tiene una respuesta más proinflamatoria que el subconjunto Th2 que tiene predominantemente funciones reguladoras [ 52 ].

Las interacciones entre el sistema inmunológico y los mecanismos neuroendocrinos integradores afectan la homeostasis del huésped. Los trastornos metabólicos que ocurren cuando el sistema inmunológico se activa durante procesos inflamatorios e infecciosos son bien conocidos [ 57 ]. La leptina regula la función neuroendocrina e inmunitaria, pero esta regulación se produce por debajo de un umbral crítico del nivel de leptina que recuerda a la privación crónica de nutrientes [ 53 ]. Por tanto, un déficit energético severo y una deficiencia de leptina aumentan la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El sistema inmunológico puede soportar la inanición aguda, mientras que la inanición crónica altera la respuesta inmune y hace que los humanos y los ratones sean susceptibles a las infecciones [ 59 ].

También se ha demostrado que la leptina inhibe la apoptosis de las células del sistema inmunológico, y los déficits en los niveles de leptina circulante contribuyen a la respuesta inmunitaria defectuosa, en las deficiencias de energía y nutrientes. La administración de leptina inhibe la apoptosis tímica basal en ratas jóvenes en un 15 a 30%, actuando a través del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) y las vías de señalización de AKT. Curiosamente, el proceso de maduración de las ratas jóvenes va acompañado de una reducción de la expresión del receptor de leptina [ 54 ].

La leptina tiene un papel importante en la regulación metabólica de las células Treg. Estas células producen grandes cantidades tanto de leptina como de su receptor (LepR), que son el estímulo para un bucle inhibidor autocrino que limita la proliferación de las células Treg. Por tanto, los niveles elevados de leptina pueden promover la hiporreactividad de las células Treg [ 60 ]. De manera similar, la leptina producida por las células Treg contribuye a la activación de la vía diana de la rapamicina (mTOR) en mamíferos en las células Treg. La sobreexpresión de la vía leptina-mTOR en células Treg humanas recién aisladas conduce a hiporrespuesta y proliferación restringida [ 61]. Como la activación de mTOR apoya el crecimiento y la función de las células T, la regulación negativa parece contradictoria. Por tanto, debe existir una dosis y un momento en el que el estado metabólico intracelular controle la respuesta de las células Treg a través del eje leptina-mTOR [ 61 ].

La relevancia de la dosis apropiada de leptina también se manifiesta en la regulación del supresor de la señalización de citocinas 3 (SOCS3). La expresión de SOCS3, que es un regulador negativo clave de la señalización de citocinas, es inducida por la señalización de leptina a través de la vía Jak / STAT [ 62 ]. En las células Treg humanas, se encontró que SOCS3 se expresaba altamente en condiciones basales, y la estimulación aguda promovió su aumento consistente con el estado de hiporrespuesta de las células Treg. La neutralización de leptina rescató a las células Treg de su hiporrespuesta [ 60 ]. Por tanto, la leptina de alta circulación probablemente tendría un efecto perjudicial sobre la señalización intracelular y la respuesta a una infección.

En un modelo de ratón de obesidad inducida por la dieta, la hiperleptinemia se asoció con un aumento de la mortalidad, la diseminación viral y los niveles pulmonares de citocinas proinflamatorias, incluida la interleucina 6 (IL-6) y la IL-1β, después de la infección por el virus de la influenza (H1N1) pdm09. La administración de anticuerpos anti-leptina condujo a una disminución de la respuesta proinflamatoria y mejoró la patología pulmonar y la tasa de supervivencia [ 55 ]. En individuos con obesidad, la expresión de ARNm basal de SOCS3 en células mononucleares de sangre periférica aumenta en respuesta a la estimulación del ligando del receptor tipo Toll y se asocia con una respuesta disminuida de IFN-I en comparación con individuos sin obesidad [ 56 ]. El exceso de secreción de leptina de los adipocitos podría tener efectos paracrinos en las células T y promover el desarrollo de inflamación sistémica [47 ].

La obesidad surge de un desequilibrio energético crónico y uno de sus rasgos característicos es un estado de resistencia a la leptina marcado por una hiperleptinemia persistente. Los efectos de la leptina sobre las complicaciones metabólicas en la obesidad son numerosos [ 63 , 64 , 65 , 66 , 67 ]. De manera similar, los niveles elevados de leptina están presentes en la diabetes [ 68 , 69 ]. En pacientes con diabetes y SDRA, los niveles elevados de leptina en el líquido broncoalveolar se asocian con un aumento de la mortalidad [ 70 ].

Señalización del receptor de insulina

Tras la activación, las células T utilizan la glucólisis en presencia de oxígeno en lugar de una fosforilación oxidativa más eficiente desde el punto de vista energético para producir los precursores biosintéticos necesarios para el rápido crecimiento y proliferación celular. La activación de la vía de señalización fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) / Akt / mTOR impulsa el metabolismo de la glucosa y la glucólisis aeróbica. Si el metabolismo de la glucosa es insuficiente, las células T adquieren un estado de hiporreactividad, que se conoce como anergia, o un estado de falta de respuesta, que se denomina agotamiento [ 47 ]. Aunque la activación de la vía PI3K / Akt / mTOR en las células T se produce principalmente mediante la activación del receptor de células T y la coestimulación de CD28 [ 71], también se ha demostrado que el receptor de insulina tiene un papel. La señalización aguas abajo del receptor de insulina, incluida la vía de señalización PI3K / Akt / mTOR, se reduce en las células T CD4 ^{+ de} ratas transgénicas con caída del receptor de insulina [ 72 ]. La diabetes tipo 2 y la prediabetes son enfermedades resistentes a la insulina que comúnmente coexisten con la obesidad [ 10 ]. En estos sujetos, la señalización alterada del receptor de insulina puede contribuir a un suministro de energía insuficiente para que las células T efectoras monten una respuesta eficaz a la infección.

Inflamación del tejido adiposo

La inflamación del tejido adiposo es un sello distintivo de la obesidad y un evento crítico que conduce al desarrollo del síndrome metabólico, diabetes y enfermedad cardiovascular aterosclerótica [ 73 ]. El sistema inmunológico adaptativo tiene un papel clave en el inicio y mantenimiento de la inflamación del tejido adiposo. La acumulación de macrófagos en el tejido adiposo proporciona un mecanismo para la producción de adipocitos de citocinas proinflamatorias que se cree que están relacionadas con muchas de las consecuencias metabólicas de la obesidad [ 74 ]. Sin embargo, la infiltración de células T CD8 ⁺ precede a la acumulación de macrófagos y es esencial para la diferenciación, activación y migración de los macrófagos. El tejido adiposo contiene los estímulos necesarios para activar CD8 ⁺Células T para producir una cascada inflamatoria local, sin necesidad de un aumento sistémico de células T. Un número reducido de células T CD4 ⁺ , que equilibran la respuesta inmunitaria, y de células Treg que se sabe que tienen efectos atenuantes sobre las respuestas inmunitarias adaptativas, pueden agravar los procesos inflamatorios del tejido adiposo en el desarrollo de la obesidad [ 75 ].

En los seres humanos con obesidad, los depósitos de tejido adiposo contienen ~ 40% de macrófagos, que son importantes para la función inmunitaria [ 74 ]. Son mediadores primarios de la respuesta inmune innata y tienen un papel importante en la respuesta inmune adaptativa. Por lo tanto, uno podría esperar que los individuos con obesidad tuvieran una mayor mortalidad cuando padecen SDRA, que es impulsado al menos en parte por un medio de citocinas proinflamatorias. Los informes de que la obesidad no se asocia con la mortalidad en pacientes ventilados mecánicamente con lesión pulmonar aguda han dado lugar a la paradoja de la obesidad en el SDRA [ 76 , 77 ].

Obesidad y mortalidad en SARS-CoV-2

La alta mortalidad entre los pacientes con obesidad que manifiestan SRAS-CoV-2 ha llevado a la idea de que el SRAS-CoV-2 ha refutado la paradoja de la obesidad en el SDRA [ 78 ]. Sin embargo, según la evidencia de pacientes con obesidad y neumonía, y modelos de roedores de hiperleptinemia con y sin obesidad, los niveles basales elevados de leptina provocan defectos inmunitarios. Las deficiencias en la respuesta de los neutrófilos y una respuesta antiviral insuficiente predisponen a un aumento de la susceptibilidad y la gravedad de las infecciones respiratorias [ 34 , 45 ]. En pacientes no obesos con diabetes y SDRA, los niveles elevados de leptina y la disminución de la señalización del receptor de leptina se asociaron con resultados clínicos deficientes [ 70]. Los niveles elevados de leptina plasmática circulante en la obesidad se asocian con reducciones en los niveles de biomarcadores clave de inflamación y una respuesta inflamatoria atenuada en el SDRA y la neumonía, que exacerba los resultados de las infecciones pulmonares [ 34 ]. Durante una infección, la activación de las células T se acompaña de altos requisitos de energía para apoyar la biosíntesis de los componentes intracelulares [ 47 ]. Desde una perspectiva evolutiva, la regulación a la baja de vías no esenciales y que consumen energía, como la activación de las células inmunitarias, es pragmática [ 47 ]. Dado que la leptina es un vínculo entre el metabolismo y la respuesta inmune, parece apropiado que su desregulación tenga graves consecuencias durante una infección.

En las infecciones por SARS-CoV-2, la linfopenia parece ser un hallazgo constante y ocurre en aproximadamente el 80% de los pacientes. Los pacientes que han sucumbido a la infección presentan una marcada disminución de los niveles de linfocitos T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ circulantes , y en el tejido pulmonar predominan las células mononucleares como los macrófagos [ 79 , 80 , 81 ]. La linfopenia y el predominio de macrófagos inmunes innatos también son una característica de la infección por SARS-CoV, y esta puede ser una estrategia adoptada por el CoV para suprimir la respuesta antiviral del huésped [ 82]. La insuficiencia inmunológica o la dirección errónea pueden aumentar la replicación viral o hacer que su aclaramiento sea ineficaz, lo que puede causar daño tisular, estimulación de una mayor activación de macrófagos y un bucle incontrolado de autoamplificación. El síndrome de tormenta de citocinas resultante puede precipitar una insuficiencia multiorgánica [ 83 ]. Al alterar el entorno metabólico, la obesidad y las condiciones concomitantes de hiperleptinemia y resistencia a la insulina interrumpen la función de las células T, lo que produce una respuesta de las células T suprimida a la infección [ 34 , 84 ]. En la figura 1 se presenta un resumen esquemático de la activación y respuesta del sistema inmunológico a una infección viral .

Las partículas de virión se ilustran mediante pentágonos abiertos. Los tres tipos distintos de IFN incluyen: IFN de tipo I (IFN-α e IFN-β), IFN de tipo II (IFN-γ) e IFN de tipo III (IFN-λ) .Todos los tipos de IFN se unen a receptores distintos pero activan receptores similares. vías de señalización y respuestas transcripcionales. Los receptores de IFN de tipo I, tipo II y tipo III son heterodímeros compuestos por subunidades IFNAR1 e IFNAR2, subunidades IFNGR1 e IFNGR2 y subunidades IFNLR1 e IL10Rβ, respectivamente. Los productos codificados por virus antagonizan las vías de señalización de IFN y la actividad bioquímica de las proteínas celulares inducidas por IFN para frustrar la defensa antiviral del huésped. En los linfocitos activados, la oxidación de lípidos se regula a la baja y la glucólisis aumenta en presencia de oxígeno. junto con la oxidación de la glutamina para producir los precursores biosintéticos necesarios para el rápido crecimiento y proliferación celular. La leptina envía señales a través de las vías Jak / STAT y Akt, entre otras, para mediar el número y la función de las células inmunitarias. La desregulación de la leptina en la obesidad tiene efectos perjudiciales durante una infección. LepR: receptor de leptina.

Otra característica del SDRA asociado con el SARS-CoV-2 es que se presenta en una forma atípica de mecánica pulmonar conservada e hipoxemia grave [ 85 ]. En pacientes con obesidad, la acumulación de grasa en el mediastino y en las cavidades abdominal y torácica disminuye la capacidad residual funcional al alterar las propiedades mecánicas de la pared torácica. El diafragma está elevado y su presión hacia abajo es limitada, lo que hace que aumente la presión pleural [ 21 ]. En pacientes en decúbito supino con obesidad abdominal, la excursión diafragmática disminuye dificultando la ventilación [ 86 ]. Se recomienda el decúbito prono para mejorar la oxigenación en pacientes con hipoxemia refractaria debido al SDRA por SARS-CoV-2 [ 87], pero los desafíos físicos y los riesgos involucrados pueden exacerbarse en la obesidad.

Conclusiones

La interacción entre el SARS-CoV-2 y la defensa antiviral del huésped determina el curso y la patogénesis de la infección viral. La obesidad y la leptina circulante elevada predisponen a los pacientes a la morbilidad y la mortalidad de la infección por SARS-CoV-2 a través de una respuesta inmunitaria comprometida. Esta respuesta inmune disminuida que no logra contener la replicación viral junto con altos niveles de quimiocinas puede explicar por qué el SARS-CoV-2 ha pasado factura a las personas con obesidad. Además, la obesidad dificulta la ventilación mecánica y los efectos mecánicos de la compresión pulmonar en la obesidad contribuyen a los síntomas respiratorios [ 88 ].

La respuesta antiviral del huésped se encuentra en el meollo del control de la infección por SARS-CoV-2 tanto a nivel celular como del organismo. Una respuesta inmune debilitada puede desencadenar una serie de eventos que culminen en inmunopatogénesis y una mayor liberación de citocinas que pueden resultar fatales. Las altas tasas de mortalidad por infección por SARS-CoV-2 en individuos con obesidad sugieren que las consecuencias metabólicas de la obesidad comprometen las defensas antivirales del huésped. La leptina circulante elevada es una característica común de la obesidad y el factor mediador que vincula el metabolismo con la inmunidad. Por lo tanto, el papel de la leptina en la patogenia del SARS-CoV-2 merece ser investigado junto con los efectos inmunomoduladores innatos de las proteínas virales codificadas por el SARS-CoV-2 en pacientes con obesidad.

La alta patogenicidad del virus en la obesidad podría ser el resultado de contramedidas de virus únicas para suprimir la producción de interferón del huésped que interactúa con el medio metabólico de la obesidad. Si un inhibidor de NLRP3 de molécula pequeña podría constituir un enfoque para tratar el SARS-CoV-2, particularmente en el estado de inflamación crónica, como existe en la obesidad, merece una mayor investigación. También merece investigación cómo el estado proinflamatorio del tejido adiposo en la obesidad podría contribuir a una activación prolongada de bajo grado de las células T y su senescencia prematura marcada por anergia y agotamiento. Es importante destacar que en el desarrollo de vacunas, el estado inmunodeprimido predicado por la obesidad puede necesitar ser considerado de la misma manera que la edad avanzada.

Modelo de evaluación del plan de respuesta frente a la pandemia de COVID-19 en un hospital de tercer nivel

El Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona (HUVH), uno de los hospitales terciarios públicos más grandes de España, con más de 1.100 camas, 7.500 trabajadores y 22 edificios, fue el centro hospitalario de Catalunya que generó más altas de pacientes con COVID-19: 2.215 entre 1 de marzo y 7 de mayo de 2020³. Para responder a esta demanda, incrementó en 122 las camas convencionales, en 152 las camas de cuidados intensivos y adaptó 470 habitaciones de hoteles para pacientes con COVID-19.

En poco tiempo, los centros sanitarios han tenido que movilizar mecanismos extraordinarios de coordinación, financiación y obtención de recursos para afrontar las nuevas necesidades. Mientras, en paralelo, gran parte de la actividad no urgente ha tenido que ser pospuesta^4-8. La experiencia vivida, con acciones desarrolladas en un contexto de incertidumbre, baja evidencia científica y medios insuficientes, ha generado una importante variabilidad de criterios de respuesta entre diferentes instituciones y centros sanitarios^9-11.

Cada vez con más frecuencia, epidemias y pandemias ponen a prueba la capacidad de respuesta de los servicios sanitarios, como ha sucedido en el pasado con el ebola, la gripe H1N1, etc., y ahora, con la COVID-19. Esta capacidad se ha mostrado mejorable y heterogénea, y presenta numerosos retos que son comunes a todos los casos^12,13.

Diferentes instituciones internacionales han publicado planes de preparación y respuesta con la finalidad de reforzar los mecanismos para afrontar futuras epidemias (incluyendo nuevos rebrotes de SARS-CoV-2) y reducir al máximo la variabilidad. Estos planes asumen nuevos enfoques de gestión como, por ejemplo, la cultura del aprendizaje de los errores y de la experiencia de los profesionales que trabajan en primera línea; de los modelos de organización de alta fiabilidad¹⁴; o el liderazgo compartido, la adaptación a contextos de incertidumbre y la orientación predictiva de los sistemas de información, del modelo EFQM en su edición de 2020¹⁵. Asumiendo estos nuevos enfoques, se plantearon los objetivos siguientes:

• •Desarrollar un modelo basado en estándares para la evaluación del sistema de preparación y respuesta de un hospital frente a la pandemia de COVID-19.
• •Validar la utilidad (como herramienta diagnóstica) y aplicabilidad (facilidad de uso) del modelo para determinar la capacidad hospitalaria de respuesta en situaciones de pandemia como la COVID-19, identificando áreas de mejora y buenas prácticas.

Material y métodos

El estudio, realizado en el HUVH, se diseñó en dos fases: 1) desarrollo teórico del modelo de estándares y 2) validación del modelo en términos de aplicabilidad y utilidad como herramienta diagnóstica mediante autoevaluación y auditoría.Desarrollo de modelo de evaluación basado en estándares

Se realizó una revisión narrativa de la literatura, seguida de un consenso Delphi modificado, para seleccionar los estándares y establecer el método de evaluación:

• a)Revisión narrativa de la literatura y en bola de nieve desarrollada por dos investigadores independientes expertos en calidad asistencial, para identificar procedimientos y planes de preparación y respuesta frente a la pandemia de COVID-19, en el ámbito de la atención hospitalaria, publicados a partir de febrero de 2020. En la búsqueda se incluyó literatura gris y convencional de Medline/PubMed, Google/Google Scholar y páginas de organismos oficiales (CDC, ECDC, OMS, Ministerio de Sanidad, etc.).En la tabla 1 aparecen algunos ejemplos de planes seleccionados y el alcance de cada uno de ellos.

• CDC: Centers for Disease Control and Prevention; ECDC: European Centre for Disease Prevention and Control; OMS: Organización Mundial de la Salud; CHAPs NHS: Comprehensive Hospital Agile Preparedness. National Health Service; ASHE – AHA: American Society for Health Care Engineering – American Hospitals Association; SEMICYUC/ SEEIYUC: Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias/ Sociedad Española de Enfermería Intensiva y Unidades Coronarias.

• De forma complementaria, se revisaron los planes de contingencia y adaptación y los protocolos implementados en el hospital durante las semanas de la primera ola pandémica en ámbitos asistenciales y no asistenciales.A partir de esta revisión, ambos investigadores pusieron en común la literatura encontrada e identificaron conceptos a incluir como posibles estándares en el modelo de evaluación.
• c)Revisión y selección de estándares. Mediante metodología simplificada basada en técnica Delphi, se evaluó el grado de acuerdo con la introducción de los estándares en el modelo definitivo, según escala tipo Likert de 0 (total desacuerdo) a 5 (total acuerdo) por parte de los referentes del hospital de las áreas de Medicina Preventiva y Epidemiología, Enfermedades Infecciosas, Salud Laboral, Dirección de Calidad y Unidad de apoyo a las Acreditaciones. Se descartaron aquellos estándares con puntuación media por debajo de 3,5 y se discutieron mediante consenso las propuestas de cambio o modificación en el contenido de los mismos.
• d)Método de evaluación. En línea con los criterios de evaluación cualitativa de estándares aplicados por otros modelos de calidad (por ejemplo, Joint Commission International), se acuerda un sistema simplificado, según el cual, cada estándar se evalúa según escala de tres categorías (0: incumplimiento, 5: cumplimiento parcial, 10: cumplimiento avanzado o total).
• e)Sistemática de actualización. La sostenibilidad del modelo en términos tanto de aplicabilidad como de utilidad, queda subordinada en gran medida a la rápida evolución en el tiempo de las evidencias y recomendaciones establecidas para una adecuada gestión de la crisis. Por ello, se planifica una sistemática de rondas que incluyen la reiteración, con periodicidad mensual, de las actividades descritas en los apartados a) revisión narrativa de la literatura y b) revisión de actualizaciones de planes y protocolos del hospital, con la finalidad de recopilar las nuevas evidencias y recomendaciones generadas en cada momento y estimar un período de vigencia del modelo que garantice su aplicabilidad y utilidad.

Validación del modelo en términos de aplicabilidad y utilidad como herramienta diagnóstica mediante una doble metodología

Autoevaluación. Se realizó mediante técnica de consenso, y en el contexto del Comité Asistencial del centro. Para facilitar la evaluación del conjunto de estándares, estos se agruparon por criterios: liderazgo y estrategia; prevención y control de la infección; organización y atención de profesionales; logística, tecnologías y obras; comunicación y atención al paciente; sistemas de información y evaluación. Para cada criterio, se recurrió a un grupo de 10 a 14 profesionales, formado por los miembros de la Dirección Ejecutiva y los referentes de las áreas implicadas. El tiempo dedicado por cada grupo se ajustó a entre 30 y 45 minutos, con la coordinación y apoyo de un moderador y un observador expertos en calidad.

Durante las sesiones, se discutió el grado de cumplimiento de cada uno de los estándares en el centro, de acuerdo a las evidencias documentales definidas y recopiladas para justificarlo. Junto a las valoraciones, se discutieron sugerencias de mejora y comentarios adicionales.

Auditorías de comprobaciónin situ. Los estándares agrupados en los criterios restantes (áreas asistenciales, de apoyo asistencial y áreas públicas comunes, excepto la continuidad asistencial y la atención social y mental que son objeto de autoevaluación según el apartado anterior) se evaluaron a través de rondas de visita presencial, llevadas a cabo por equipos de 3-4 profesionales sanitarios responsables de las áreas implicadas con el apoyo de referentes de áreas de soporte (Unidad de Acreditaciones; Procesos, Calidad e Innovación; Medicina Preventiva y Epidemiología; Enfermedades Infecciosas).

Las áreas visitadas se seleccionaron aleatoriamente a partir del listado de unidades para cada uno de los criterios objeto de comprobación: áreas asistenciales (hospitalización, urgencias, unidades de críticos, atención quirúrgica, atención ambulatoria [consultas, gabinetes de pruebas y hospitales de día]), áreas de apoyo asistencial (laboratorios, diagnóstico por imagen, farmacia), y zonas públicas comunes. La información se obtuvo mediante entrevista a los profesionales y la observación participante, y se evaluó cada estándar en la misma escala de tres categorías de cumplimiento, incorporándose, cuando procedía, comentarios y propuestas de mejora^14,16.

Los resultados aparecen organizados por estándar, dimensión temática, criterio y global del hospital y se representan mediante gráfico de araña. Las áreas de mejora y buenas prácticas se obtuvieron a partir de los estándares mejor o peor puntuados y dentro de las dimensiones con mayor o menor valoración global, y han servido para planificar el desarrollo e implementación de un plan de mejora y la sistemática de seguimiento posterior.

Resultados

Desarrollo de modelo basado en estándares

Tras el proceso de revisión narrativa y de planes implantados en el hospital, se proponen 224 estándares que, una vez revisados (se eliminan 24, se añadieron ocho y se modificaron otros ocho), se redujeron a 208 en el modelo final, aportando cada uno de ellos el mismo peso al cómputo total y de cada criterio. Con la finalidad de facilitar la comprensión del contenido del modelo, para cada uno de los nueve criterios definidos (organizados en tres ámbitos [dirección, ejecución y resultados]), los estándares se agruparon en dimensiones en función de su área temática (tablas 2 y 3). Se definió un período máximo de vigencia del modelo de tres meses, pasados los cuales, y a partir de las últimas evidencias y recomendaciones recopiladas, se actualizará, mediante una nueva revisión y selección de estándares por parte de los referentes de las áreas implicadas inicialmente.

Tabla 2.

Aplicación y utilidad del modelo: resultados de la evaluación, áreas de mejora y buenas prácticas detectadas

La evaluación alcanzó un 85,2% de cumplimiento global de estándares, y se identifican 42 áreas de mejora y 96 buenas prácticas. Los resultados se muestran en la tabla 4 y se representan mediante gráfica de RADAR (fig. 1) (valorando la puntuación obtenida en comparación con el máximo posible).

A partir de las áreas de mejora identificadas, se estableció un plan de mejora con acciones programadas para su puesta en marcha en el corto plazo, en previsión de una nueva onda epidémica. El plan consta de 51 acciones, seleccionadas en la medida en que cumplen los criterios de relevancia o impacto potencial y de factibilidad en el corto plazo (finalización en período inferior a dos meses). Igualmente, se identificaron nueve áreas de mejora con acciones ya en desarrollo y pendientes de finalización. A partir del mes siguiente de la implementación del plan, se planifica un nuevo ciclo de evaluación del plan de preparación y respuesta frente a la pandemia de SARS-CoV-2 de acuerdo a los estándares del modelo actualizado.

Discusión

Los servicios sanitarios requieren aprovechar las lecciones obtenidas de la experiencia en la lucha contra la pandemia del SARS-CoV-2. Sin embargo, existe una importante variabilidad tanto en los procesos como en los resultados alcanzados entre diferentes instituciones. Es por ello que numerosos autores propugnan la necesidad de implantar auditorías de los planes de preparación y respuesta frente a la pandemia^17-19. Este trabajo, en particular, propone un modelo basado en estándares para dar respuesta a esta necesidad.

Atendiendo a la aplicabilidad del modelo para la gestión de la COVID-19 en el ámbito hospitalario, observamos que, por un lado, presenta un enfoque holístico. Así, su alcance se estructura de forma jerarquizada por criterios, dimensiones y estándares, que abarcan tanto el ámbito asistencial (atención sanitaria, prevención y control de la infección, etc.) como no asistencial (gestión de recursos y profesionales, comunicación con familiares, etc.), en línea con lo planteado en otras publicaciones^6,20-24. Por otro lado, adopta enfoques innovadores recientemente asumidos en otros modelos de gestión utilizados en el ámbito sanitario, como la cultura del aprendizaje de los errores, el liderazgo compartido con los profesionales, o la adaptación flexible a escenarios de incertidumbre^14,15. Además, el modelo se ha utilizado aplicando una metodología de evaluación sencilla y constructiva mediante la combinación de grupos cualitativos de consenso y rondas de auditoría in situ, y justificando sus valoraciones con las correspondientes evidencias documentales. Esta metodología, siempre acompañada de un adecuado feedback a los profesionales, ha demostrado ser eficaz para la mejora de las organizaciones^16,25.

Sin embargo, consideramos algunas limitaciones, como la ausencia de validación externa del modelo, en términos de impacto en resultados de salud y gestión, y en un escenario de comparación con otros centros^17,18. Asimismo, al tratarse de un proceso de evaluación interna, no se puede garantizar la premisa de independencia en la recolección y tratamiento de la información. Queda pendiente, por tanto, el reto de extender su implementación a otros centros hospitalarios, con la realización de auditorías independientes (por ejemplo, evaluaciones cruzadas intercentros)²⁶ y la evaluación continua de su impacto en resultados de mejora de la calidad de las organizaciones implicadas en un escenario de benchmarking^18,27.

Respecto a su utilidad como herramienta diagnóstica, más allá de las valoraciones porcentuales de cumplimiento global y por criterios, el modelo ha permitido detectar un número significativo de puntos fuertes y débiles en la gestión de la crisis. De este modo, además de las fortalezas o buenas prácticas identificadas (como la respuesta a necesidades de pacientes y familiares, detección precoz y gestión de casos, atención a la salud mental de pacientes y profesionales, etc.), hemos detectado 42 áreas de mejora en ámbitos que coinciden con los identificados en la literatura. Un ejemplo es, por un lado, la capacidad predictiva de los sistemas de información para facilitar una toma de decisiones precoz que se adelante a cada posible escenario²⁷. Por otro, respecto de los profesionales asistenciales, destacamos áreas de mejora en la provisión y uso de equipos de protección individual (EPI), especialmente en períodos de rotura de stock^12,28, o en la gestión de sus competencias en situaciones de contingencia^12,29. Finalmente, pese a la buena coordinación del hospital con otros niveles de atención del territorio, como la atención primaria, identificamos la necesidad de sistematizar circuitos y referentes, para agilizar la gestión compartida de la crisis³⁰.

Por último, en relación a la sostenibilidad del modelo en términos tanto de aplicabilidad como de utilidad, además de la implementación del plan de mejora, se planifica una sistemática de ciclos de mejora que incluye, por un lado, la revisión de los criterios y estándares incluidos en el modelo, adaptándolos a las nuevas actualizaciones de evidencias y escenarios y, por otro, la realización de auditorías de seguimiento, proponiendo incorporar a ellas la participación de otros centros e instituciones, así como la evaluación de indicadores de impacto en salud y gestión de la preparación y respuesta a la pandemia^14-19.

En conclusión, consideramos que la implementación de un modelo basado en estándares es una herramienta sencilla y útil para identificar áreas de mejora y buenas prácticas en una organización hospitalaria. Una estrategia basada en la revisión continua del modelo, el seguimiento mediante auditorías independientes y el benchmarking con otras instituciones, creemos que podrá contribuir a reducir la variabilidad en los planes de preparación y respuesta frente a la COVID-19. En este contexto, planteamos, además, en línea con la tesis defendida por varios especialistas del ámbito de la salud pública¹⁷, la conveniencia de adaptar esta metodología de auditoría basada en estándares a otros escenarios no hospitalarios, como la atención primaria, la sociosanitaria o las redes de vigilancia de salud pública. Creemos, por estos motivos, que la libre difusión tanto de este modelo y de su metodología de evaluación, como de otras iniciativas similares, bajo premisas de rigor científico-técnico e independencia y promoviendo la participación de los centros, instituciones o sociedades científicas implicadas que lo deseen, puede ser un paso relevante en aras de facilitar la consecución de esta estrategia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Apostar a la inmunidad de grupo «no es una estrategia, es una tragedia» – Medscape – 14 de oct de 2020.

«No hay elección posible. En este punto crítico de la pandemia, los países deben implementar medidas prácticas basadas en la evidencia y en la ciencia o muchas vidas estarán en riesgo»,

Proponer la inmunidad de grupo, colectiva o gregaria, como una manera de contener la pandemia de COVID-19 no tiene fundamentos científicos y podría causar un número «inaceptable» de muertes prevenibles, coincidieron este miércoles 14 la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y una carta abierta firmada por 80 investigadores en The Lancet.^[1]

«La inmunidad de grupo con la infección natural por una enfermedad nunca se ha usado en salud pública, porque el número de personas que van a morir va a ser mucho mayor que el número que se puede tener con distanciamiento social y otras medidas de prevención», dijo el Dr. Jarbas Barbosa, subdirector de la OPS, durante la sesión informativa semanal que brinda el organismo para medios de prensa.

«No es una estrategia, es una tragedia, porque va a producir miles de defunciones que podrían ser evitadas. Es inaceptable desde el punto de vista técnico y ético», expresó.

El Dr. Barbosa también resaltó que el concepto de inmunidad de grupo se usa en general para vacunas y que aún se ignora cuál es la proporción de personas que deberían haber estado expuestas al virus para tener inmunidad colectiva. «Incluso en ciudades como Madrid, con más del 15% de prevalencia de infecciones, ahora tienen una segunda ola», precisó.

En tanto, la carta abierta en The Lancet, bautizada por sus autores como «John Snow Memorandum» (en alusión al médico de York que se conoce como el padre de la epidemiología moderna), afirma que dejar que se infecten la población de bajo riesgo mientras se protege a los más vulnerables, «es una falacia peligrosa que no se apoya en evidencia científica».

«La transmisión incontrolada en las personas más jóvenes aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en toda la población. Además del costo humano, esto impactaría en la fuerza laboral y excedería la habilidad de los sistemas de salud de proveer una atención aguda y de rutina», señalaron los firmantes, 80 investigadores de 14 países con experiencia en campos tales como la salud pública, la epidemiología, la pediatría, la virología, la infectología, la psicología y los modelados matemáticos.

La carta también será presentada en el 16th World Congress on Public Health, que se celebra de manera virtual entre el 12 y el 16 de octubre.

«Carga inaceptable para los trabajadores de salud y la economía»

Los autores del manifiesto también subrayaron que no hay evidencia de una inmunidad protectora duradera después de la infección por SARS-CoV-2 y que la transmisión endémica resultante de la pérdida de inmunidad podría presentar un riesgo para las poblaciones vulnerables en un futuro indefinido.

«Esa estrategia no terminaría con la pandemia de COVID-19, sino que resultaría en epidemias recurrentes, como fue el caso de numerosas enfermedades infecciosas antes del advenimiento de las vacunas. Y también supondría una carga inaceptable sobre la economía y los trabajadores de salud, muchos de los cuales han muerto por COVID-19 o experimentaron traumas como resultado de practicar medicina de desastre», enfatizaron.

Asimismo, los investigadores señalaron que definir qué población es vulnerable es «complejo»; que el aislamiento prolongado de amplios grupos es «prácticamente imposible y altamente inmoral», y que el enfoque podría exacerbar las inequidades socioeconómicas y las discriminaciones estructurales.

«Japón, Vietnam y Nueva Zelanda, por nombrar unos pocos países, han mostrado que una respuesta robusta de salud pública [incluyendo restricciones de movimientos y actividades, testeos y rastreo de contactos] puede controlar la transmisión, permitiendo que la vida vuelva casi a la normalidad».

«La evidencia es muy clara: controlar la diseminación comunitaria de COVID-19 es la mejor manera de proteger a nuestras sociedades y economías hasta que vacunas y terapias seguras y efectivas lleguen en los próximos meses. No podemos permitirnos distracciones que socaven una respuesta efectiva; es esencial que actuemos de manera urgente basados en la evidencia”, concluyeron.

Las afirmaciones se producen una semana después de que un grupo de expertos publicara la llamada Great Barrington Declaration , en la que reivindicaban la inmunidad de grupo mediante una estrategia de «protección focalizada», aunque luego se reveló que la identidad de varios de los firmantes era falsa.

«La inmunidad de grupo se consigue protegiendo a la gente de un virus, no exponiéndolo a él», rechazó este lunes 12 el director de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Tedros Adhanom Ghebreyesus.

la propuesta de proteger a los vulnerables y dejar que todos los demás sigan con su vida normal, para que poco a poco tras infectarse se conviertan en inmunes y sirvan de escudo para los demás, «tiene música, suena bien. Pero, desgraciadamente, la solución no es tan fácil».

«En la práctica aparecen profundos problemas. ¿Serían sólo las personas vulnerables las que tendrían que protegerse, o también las personas convivientes y aquellas con los que están en contacto regular? Y todavía más difícil de responder: ¿Cómo se distingue operativamente al vulnerable del sano? Porque no se trata sólo de la edad, dado que se ha demostrado que COVID-19 tiene peores resultados en personas con sobrepeso o que tienen [afecciones] preexistentes de las que ni siquiera son conscientes. En todo caso, creemos que la premisa central de la inmunidad de grupo en esta enfermedad hoy por hoy es escurridiza, por no decir imposible y de principios erróneos», enfatizó.

El dilema entre una estrategia de inmunidad de grupo («no probada, sin evidencias y muy peligrosa») frente al consenso global probado de suprimir la transmisión, testear y rastrear es falso, añadió a Medscape en español otro de los autores de la carta, el Dr. Dominic Pimenta, un cardiólogo que dirige la organización Healthcare Workers Foundation (HEROES), en Londres, Reino Unido, y autor de un libro sobre su experiencia en la primera línea contra la pandemia, Duty of Care

«No hay elección posible. En este punto crítico de la pandemia, los países deben implementar medidas prácticas basadas en la evidencia y en la ciencia o muchas vidas estarán en riesgo»,

INFORME DE LA OCDE.

Cuando se critica la gestión del Ministerio de Salud, por parte de las notas periodísticas, de conspicuos personajes, hablando de la cuarentena eterna, cuando desde Julio dejo de serlo, para aplicar medidas determinadas y procesos más dirigidos claramente, pero no se quiere escuchar, y se cometen falacias, por eso me pareció interesante las consideraciones que realiza la OCDE, sobre el exceso de mortalidad que generó el COVID 19, intentando arrojar un poco de luz al oscuro debate de los intereses creados.

Medición del impacto directo e indirecto de COVID-19

La evaluación del impacto directo e indirecto en la salud de la pandemia COVID 19 es fundamental en la gestión de la salud pública y otras medidas de política, al tiempo que se aprende a coexistir con el virus. Muchos países publican estadísticas sobre la mortalidad relacionada con COVID 19. Si bien la publicación frecuente y oportuna de esas cifras proporciona información sobre las tendencias actuales en un país determinado, las diferencias en las prácticas de codificación y presentación de informes plantean desafíos para las comparaciones internacionales. Observar el número total de muertes totales puede ayudar a superar algunas de estas diferencias en las prácticas nacionales, al tiempo que proporciona una mejor visión del impacto global de COVID 19, teniendo en cuenta no sólo la posible falta de información de las muertes por COVID 19, sino también la mortalidad indirecta causada, por ejemplo, por los sistemas de salud que no pueden hacer frente a otras afecciones: agudas y crónicas.

Desde  el  inicio de la crisis del coronavirus (COVID 19),  muchos  países  han  informado  oportunamente del  número de muertes diarias   de COVID 19. .  Estas cifras han resultado esenciales para supervisar la situación aguda, así como para comprender las tendencias actuales en un país determinado. Sin embargo, hay diferencias en la forma en que los países cuentan el número de muertes por COVID 19, debido a dónde tuvo lugar la muerte (por ejemplo, para incluir los hogares de cuidado y la comunidad), si la presencia del virus se confirmó mediante pruebas, o debido a variaciones en las prácticas de codificación y registro. Estas variaciones pueden obstaculizar una comparación directa de las tasas de mortalidad de COVID 19 y plantear desafíos al evaluar el impacto global del virus. Sin embargo, las muertes totales, independientemente de la causa, son más fiables comparables entre países.

 Al examinar el número total de muertes registradas, se eliminan muchas de las diferentes formas en que los países registran las muertes por COVID 19. Al comparar el número general con el nivel de muertes esperadas en un país basado en el mismo período de años anteriores, el exceso de mortalidad puede proporcionar una indicación del impacto global de COVID 19 – al contabilizar no sólo las muertes directamente atribuidas a COVID 19, sino también las que pueden perderse o estar indirectamente relacionadas, como las muertes causadas por un tratamiento retrasado o no solo debido a un sistema de salud sobrecargado.

 Durante un período de 10 semanas correspondiente al nivel máximo de exceso de mortalidad en cada país, el número total de muertes registradas muestra que España experimentó un aumento del 61% en la mortalidad global en comparación con el número de muertes registradas en promedio en el mismo lapso en los 5 años anteriores. El Reino Unido registró un 56% más de muertes de lo que normalmente se habría esperado durante un plazo de 10 semanas a partir de finales de marzo. Chile, Italia y Bélgica registraron aumentos del 40% o más. Alemania, Dinamarca y Noruega reportaron un 5% o menos de muertes adicionales durante un período de 10 semanas.

 La comparación del exceso de muertes con las muertes por COVID 19 notificadas puede indicar el alcance de la posible subreportación, así como los efectos indirectos de COVID-19. En algunos países (por ejemplo, Bélgica), las muertes notificadas por COVID 19 corresponden estrechamente al número total de muertes en exceso; en otros (por ejemplo, el Reino Unido y los Estados Unidos) informaron COVID 19 muertes relacionadas son alrededor de tres cuartas partes del exceso de muertes; y en otros (por ejemplo, Portugal) menos del 50%.

Se recomienda una clara distinción entre las muertes confirmadas por COVID 19 y las probables muertes por COVID 19 en la presentación de informes nacionales de conformidad con las directrices internacionales. Si bien el registro preciso de la causa de la muerte puede presentar muchos desafíos, procedimientos de codificación y presentación de informes más coherentes entre los países ayudarían a limitar algunas de las diferencias. La inversión en sistemas de información sanitaria mejorados ayudaría a generar datos más oportunos y precisos.

Los refinamientos metodológicos, como cambiar la duración del período considerado o ajustarse a los cambios en el crecimiento y el envejecimiento de la población, sugieren sólo un impacto limitado en los hallazgos. La OCDE alentará a más países a que informen de datos «en tiempo real» y continúe actualizando y ampliando las estadísticas sobre la mortalidad por todas las causas.

7A medida que la pandemia pasa a una fase diferente en muchos países de la OCDE, se seguirá supervisando el impacto a más largo plazo en la mortalidad por el retraso en el acceso a la atención necesaria y las consecuencias relacionadas con la salud derivadas de una recesión económica. Datos precisos sobre los niveles y tendencias

 El exceso de mortalidad no clasificado permitirá analizar los diversos factores demográficos, geográficos y socioeconómicos. Una evaluación del impacto de las diversas medidas puestas en marcha para hacer frente a la crisis COVID 19 proporcionará valiosas lecciones para futuros brotes.

Contar y comparar cuántas personas han muerto a causa de una enfermedad específica parecería ser una tarea sencilla. De hecho, no lo es. Con el inicio de la pandemia COVID-19, los países han ampliado sus esfuerzos para informar periódicamente del número de muertes causadas por el virus SARS-Cov-2. Sin embargo, el aumento de la cantidad de datos publicados regularmente no se ha traducido necesariamente en medidas precisas del número de personas que mueren por el coronavirus. Las estadísticas diarias generales sobre las muertes por COVID-19 no son totalmente comparables a corto plazo, y es probable que se necesiten grandes revisiones a medio plazo. Los procedimientos para medir y notificar el número total de muertes causadas por COVID-19 varían ampliamente de un país a otro.

Las diferencias pueden depender de dónde tuvo lugar la muerte (es decir, en el hogar, en un hospital o en un asilo de ancianos), si una prueba confirmó la presencia del virus, o de las prácticas nacionales relacionadas con la codificación y el registro de las muertes. Además, no son sólo las que mueren por el coronavirus las víctimas de COVID-19, sino que también son víctimas las personas que no buscaban tratamiento por temor a contraer el virus, o que no recibieron la atención que requerían porque los sistemas de salud estaban sobrecargados. Una mejor medida para las evaluaciones nacionales e internacionales del impacto directo e indirecto de COVID-19 sería el número de muertes en exceso, es decir, el número de muertes por encima de lo que normalmente podría esperarse en esta época del año.

 Pero incluso aquí, un panorama claro sólo puede estar plenamente disponible después de que haya pasado la fase inicial de la pandemia y cuando se recopilen datos más completos sobre las muertes.|

La Figura 1 muestra el número acumulado de muertes por COVID-19 notificadas para  seleccionar determinados países de la OCDE  en términos absolutos desde mediados  de  febrero  hasta la  tercera  semana de julio.  Estas estadísticas  de muertes son  compiladas  por la Universidad  Johns Hopkins sobre la base de una  serie  de fuentes nacionales  e  internacionales.

Con el epicentro de la pandemia cambiando de China y Asia Oriental a Italia y otros países de Europa Occidental a principios de marzo, el número total de muertes atribuidas a  COVID-19  subió  constantemente por encima de 20 000 en Francia,  Italia,  España y el Reino  Unido  durante  abril,  con  Italia y el Reino  Unido  alcanzando  rápidamente  30 000 a principios de mayo. El número de muertes relacionadas con COVID-19 en los Estados Unidos superó rápidamente a estos países a principios de abril para llegar a más de 100 000 a finales de mayo. Todos los demás países de la OCDE se mantuvieron por debajo de 10.000  muertes  durante  este  tiempo. Sin embargo, a medida que el   aumento   de las muertes comenzó a desacelerarse en Europa  durante  mayo, el  número  de muertes atribuidos a COVID-19 ha  seguido  aumentando  más rápidamente en  otras  regiones,  particularmente en América Latina, con  México  pasando el umbral de 10 000 a mediados de mayo y la marca llegó a 20. 000  un  mes  después.

Si bien los cuatro países europeos antes citados son ampliamente comparables en cuanto a su    tamaño de población, de lo contrario está claro que las diferencias en el tamaño de la población deben   tenerse en cuenta al comparar el número de muertes notificadas.  Al ajustar el   tamaño de la población, los Estados Unidos todavía estaban por detrás de estos cuatro países europeos en las tasas de mortalidad COVID-19 reportadas.

Muestra el número de muertes por COVID-19 reportadas en diferentes países de la OCDE europea, según lo informado por la Universidad Johns Hopkins sobre una base per cápita.   En lugar de una cifra acumulada, que no muestra claramente las diferencias en la progresión del virus en los países, el gráfico muestra el número total de muertes por millón de habitantes semana Ajustando   las diferencias en el tamaño de la población, los Estados Unidos se mantuvieron algo por debajo de los niveles máximos de mortalidad experimentados en algunos países europeos durante el período comprendido entre marzo y junio. El pico de Bélgica en  las muertes  per  cápita reportadas, por  ejemplo,  fue  alrededor del doble  que  el de los  picos  en  otros  países..  Si bien  el uso de una población estandarizada por   edad-y sexo-  para  ajustar las tasas de mortalidad      mejoraría aún   más  la comparabilidad, no  se  aplica tal ajuste en la Figura 2.

 13.  Muchos otros  factores más allá de la  estructura  poblacional  se han    citado  como  factores que determinan  el  número de muertes por COVID-19, por  ejemplo..  densidad de población  en las zonas urbanas, la  extensión del turismo  de  entrada  y  salida  y  los viajes urbanos e internacionales, la  prevalencia  de  ciertos factores de riesgo  (por ejemplo,. obesidad) así  como  los efectos estacionales en la  transmisión del virus. La evaluación de la influencia  de  estos    factores  está  fuera  del  alcance  de  este analisis

Los procedimientos para la  medición  y  notificación del número  total de muertes relacionadas con  COVID-19  pueden  variar  ampliamente  entre  países..  Algunas de las  cuestiones que afectan a la comparabilidad  pueden vincularse  a  la  fijación  de la muerte, la  disponibilidad  de  pruebas, así  como  las diferentes  prácticas  de  codificación  e  informes..    Cuando la muerte tenga  lugar  puede afectar a la  medición  y  la notificación 

En las  etapas iniciales  de la  pandemia  en  Europa, las comparaciones internacionales  de  las muertes  tendían  a  centrarse  en  contar  las muertes de pacientes  que  habían  sido  hospitalizados,   habían  sido sometidos  a  una prueba  para  confirmar  la  presencia  de COVID-19, y  podían registrarse muertes  relativamente fácil  y   rápidamente  a través  de  sistemas de  información  hospitalaria de base generalmente  central. .  Este informe  dio lugar a totales relativamente to     actualizados,  a menudo  publicados  por  funcionarios de salud pública a diario. Sin embargo,  esto  expuso  dificultades  en  la captura de todas las muertes relacionadas con  COVID-19  y  subrayó  diferentes  patrones en la forma en que los países  recopilan  información  de  otros  entornos..    Bélgica, Francia e  Italia,  entre    otros,  pusieron  en marcha  procedimientos mejorados y  más rápidos de notificación en una  etapa anterior  para  incluir las muertes que se produjeron  en  otros   entornos, en  particular los centros de atención,   que  se  mostraron   en cuenta  una  proporción significativa  y  creciente  de las muertes globales. Sobre todo Francia, por ejemplo, añadió  muertes en los hogares de cuidados  (a partir del  1 de abril, lo que dio lugar a un aumento de las muertes notificadas.  El  Reino Unido incluyó  las muertes que se produjeron en hogares  de cuidado  en  sus totales diarios  a partir del  29 de abril, y las añadió en retrospectiva.

 Del mismo modo, en los Estados Unidos, para los datos de vigilancia basados en casos,   sólo  alrededor de la mitad de los Estados estaban  reportando  públicamente  las muertes en  residencias de  ancianos a finales  de abril.  Sin embargo, los datos del certificado de defunción de los Estados Unidos incluyen  todas las nursing  muertes  de  todos los Estados,  independientemente del lugar de defunción.    

Estos retrasos  en  la compilación de las muertes en los centros  de atención  son, en cierta  medida,  comprensibles.  En comparación  con  los hospitales, el  número, así como  el  tipo de establecimientos de atención es mucho  mayor. A  menudo faltan sistemas  estandarizados de  notificación para los hogares de atención para    garantizar  estadísticas  precisas  y  oportunas  sobre  las muertes..  A menudo, las muertes basadas en la comunidad deben  pasar  por  un  procedimiento diferente  y más largo en comparación con las muertes hospitalarias,  muertes con  registro  a  nivel administrativo  local  antes de que la información  se  reporte de forma centralizada.. 

La falta de datos oportunos  sobre las muertes en los hogares de  atención  puede haber contribuido  a que algunos  países  subes  estimaran el alcance  de  la  transmisión  en un  grupo de población particularmente  vulnerable. .  Esto  refuerza  el caso de una mayor  inversión en   sistemas de información sanitaria e  interoperabilidad  en los sectores de la salud y la atención social .

La inclusión de casos  sospechosos, así  como  muertes  que  se  han  probado  positivamente  para COVID-19 es  importante

Las muertes  que se producen en el hospital  casi con toda seguridad habrán    sido  sometidas  a una prueba,  con  casos positivos confirmados y  registrados como muertes relacionadas con  COVID-19.  En los hogares de cuidado y en la  comunidad  en  general,  dependiendo de la  práctica de pruebas  y la capacidad vigente en un país (y en un período determinado),  puede no haber  infección  confirmada, y por lo tanto  el  certificado de defunción  puede  mencionar  sólo  un caso sospechoso de COVID-19,  o  COVID-19 como factor  contributivo.   Esto  puede dar  resultados  lugar a que tanto  el número de muertes causadas  por  COVID-19 sea como un  sobre-informe sobre el número de muertes.  Al  comienzo  de un  brote  con médicos tal vez menos familiarizados   con  el virus y  sus  síntomas,  podría  haber  habido  una  tendencia  a  subestimar los casos reales y enumerar  otras causas de  muerte. Por  otro  lado,  con  la  rápida  propagación del virus,  otras causas de  muerte    como  la  neumonía, por  ejemplo,  pueden  atribuirse  erróneamente    a  COVID-19  sin  una prueba formal. En  términos más generales, tanto en un hospital  como en un   entorno   comunitario, incluso con  una prueba positiva,  puede  que no  siempre  sea  posible  determinar la causa última  de la muerte en la comunidad, ya que las personas mayores  que  corren  más riesgo de morir por    la exposición al coronavirus  pueden  sufrir otras enfermedades    subyacentes  y  que contribuyen  a  su  muerte.

 La Organización Mundial  de la Salud (OMS)  publicó rápidamente  directrices internacionales  sobre  codificación  y  certificación  de  muertes debidas    a  COVID-19,  que  recomendaban  la  inclusión    de  casos sospechosos/probables en los datos que informaban  sobre las muertes (recuadro 1). Algunos  países  han  adaptado  sus  prácticas de codificación en consecuencia. Por  ejemplo,  Bélgica  (el Instituto Belga de Salud Pública)   confirmó  la  inclusión de casos probables en  sus  datos, 6 al igual  que  los Países Bajos. En los Estados Unidos, los Centros para el Control y la  Prevención de Enfermedades (CDC), de conformidad con las directrices bien establecidas para la notificación  de la causa de muerte,   informan  casos  confirmados y probables de muertes por COVID-19 en sus  datos,  pero para los informes de vigilancia basados en  casos,   algunos departamentos de salud  locales  o  estatales  pueden  incluir  sólo casos confirmados  por     laboratorio.

Dado que la capacidad de prueba varía significativamente entre los países y el tiempo, esto también puede afectar a la medición y al número de muertes atribuidas a COVID-19. Por ejemplo, una logística y limitaciones significativas de la capacidad, que van desde la disponibilidad de personal capacitado capaz de tomar muestras precisas, hasta el tiempo necesario para el análisis de laboratorio y la disponibilidad de reactivos, pueden haber impedido pruebas diagnósticas más generalizadas en muchos países, particularmente en las etapas anteriores de la pandemia.8 El impacto de incluir casos sospechosos puede ser significativo– para el 15 de mayo , el número de muertes por COVID-19 confirmadas con una prueba fue de 33 998, mientras que todas las muertes, incluidas las debidas a otras razones, pero con una presencia juzgada de COVID-19 fue de 45 231, un 33% más. En Bélgica, hasta finales de mayo, el 40 % de la cifra acumulada de muertos era de casos sospechosos de COVID-19 en lugar de casos confirmados. De estos casos sospechosos, casi el 95% ocurrieron en hogares de cuidado

Los países también difieren en los procesos administrativos de notificación formal de muertes y tienen diferentes retrasos entre el momento de la muerte, la notificación de la muerte y la inclusión de las muertes reportadas en las estadísticas notificadas a nivel nacional. Esta es una de las razones por las que los informes diarios pueden fluctuar considerablemente debido a las prácticas de presentación de informes (por ejemplo, muchos más casos y muertes pueden notificarse el martes debido a retrasos en la presentación de informes durante un fin de semana). Por ejemplo, las estadísticas de países bajos (CBS) codifica la causa subyacente de la mortalidad de acuerdo con las directrices de la OMS. Sin embargo, las prácticas de codificación pueden llevar bastante tiempo, porque el proceso de flujo de trabajo, desde determinar la causa de muerte por parte de un médico hasta entregar los datos finales a CBS, todavía se basa principalmente en papel.

La cuestión de la presentación de informes incompletos es un problema no sólo para las muertes relacionadas con COVID-19, sino también cuando se examinan las pautas generales de mortalidad con cifras para los períodos más recientes que en algunos casos están sujetas a importantes informes menores de notificación (como se explica a continuación). Esto se convierte en menos problema cuando se promedia durante un período de tiempo más largo, pero más de un problema para cualquier comparación de un solo punto de tiempo entre países.

También la profundidad de la codificación en la causa principal y las causas asociadas de muerte puede diferir, en la medida en que COVID-19 se menciona en el certificado de defunción.

Una codificación más coherente con las directrices de la OMS y los procedimientos de presentación de informes entre países ayudaría a limitar algunas de las diferencias, y la inversión en sistemas de información sanitaria mejorados, en particular fuera del sector hospitalario, ayudaría a recopilar y notificar datos más oportunos y precisos. La mayor digitalización de los registros de eventos vitales es particularmente importante. En el caso de Italia, los registros electrónicos han sido útiles para monitorear la oleada de muertes en tiempo casi real para muchos, pero no en todas las localidades. En algunas zonas todavía hay un retraso considerable en la obtención de datos sobre las muertes registradas porque no se han digitalizado.

Teniendo en cuenta la gama de factores citados, es necesario tener cuidado al extraer demasiadas conclusiones de una comparación directa de las muertes por COVID-19 entre países. Si bien el número de muertes por COVID-19 puede proporcionar información importante, las estadísticas generales de mortalidad, para la mayoría de los países de ingresos medios y altos, están más estandarizadas en sus informes. En ausencia de shocks, las tendencias nacionales de mortalidad tienden a seguir un patrón estacional durante las semanas correspondientes cada año. El exceso de mortalidad, una medida de mortalidad por encima de lo que normalmente podría esperarse para el período (en este caso el promedio de los cinco años anteriores) puede mostrar el impacto, tanto directo como indirecto, de COVID-19.

Las estimaciones del exceso de mortalidad pueden dar una comprensión general del impacto de COVID-19, no sólo comparando las muertes que son directamente atribuibles al virus, sino también teniendo en cuenta la mortalidad indirecta. Puede haber, por ejemplo, muertes debidas a que los sistemas de salud no puedan hacer frente a otras condiciones o al impacto a largo plazo de la pandemia en la salud de la población. Ha habido evidencia preliminar de alteraciones en la continuidad de la atención, lo que ha impedido que las personas que sufren de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y otras condiciones busquen el tratamiento necesario en las salas de emergencia, o de retrasos en el acceso a la atención preventiva o continua regular en médicos de atención primaria (GP), cirugías o departamentos ambulatorios para enfermedades crónicas. Por ejemplo, el Servicio Nacional de Salud (NHS) en Inglaterra reportó una disminución del 60% en el número de pacientes evaluados por un médico oncológico en abril de 2020 en comparación con el mismo mes de 2019. Esta disminución de las derivaciones se debió en parte a que menos pacientes veían sus médicos de mayor nivel de examen durante el encierro, aunque los tratamientos esenciales y urgentes contra el cáncer continuaron durante este período. Las visitas a los departamentos de Accidentes y Emergencias en Inglaterra también cayeron un 57% en el mismo período. Parte de esta disminución se puede remontar a las diversas medidas de bloqueo puestas en marcha y a la reducción de la interacción social, con menos accidentes de tráfico y lugares de trabajo, y a una menor exposición a otras enfermedades y contaminantes

 A medida que el énfasis pasa de la fase aguda de la pandemia a una fase de transición más larga, el impacto social y económico puede convertirse en un factor significativo en las tasas de mortalidad, con efectos perjudiciales en el bienestar mental y físico a través de períodos de confinamiento y deterioro de las condiciones financieras. Sólo una perspectiva más larga con datos más detallados y completos sobre las muertes (por ejemplo, por edad, sexo y situación socioeconómica) ayudará a un análisis más exhaustivo de los efectos del coronavirus en la mortalidad.

Desde el inicio de la pandemia, un número cada vez mayor de oficinas nacionales de estadística y autoridades sanitarias han puesto a disposición datos oportunos y detallados sobre las muertes. Por ejemplo, los CDC han comenzado a informar de datos provisionales del certificado de defunción en los Estados Unidos. Una discusión sobre los niveles y tendencias más recientes a menudo acompañan a estas estadísticas. La oficina estadística holandesa proporciona una actualización regular (semanal) que muestra el exceso de mortalidad en los gráficos, el seguimiento de las muertes registradas cada semana en 2020 y la comparación con las mismas semanas de 2017, 2018 y 2019.13 El Instituto Nacional francés de Estadísticas y Estudios Económicos (INSEE) rápidamente puesto a disposición en los datos de línea de los certificados de defunción desglosados por edad, sexo y lugar de muerte, junto con comparaciones con los dos años anteriores.

Si bien la presentación de informes abarca algunas de las cuestiones, a efectos de comparabilidad internacional, los informes nacionales en relación con las tasas «normales» subyacentes pueden diferir en función de cuál y durante cuántos años se haya calculado el período «normal», y si esto está muy influenciado por variaciones anuales significativas, por ejemplo, de períodos de gripe severos o olas de calor mortales durante los años en cuestión. La fecha de registro de la muerte en lugar de la fecha de la muerte en sí misma puede tener un impacto al comparar las tendencias recientes; los retrasos conexos en la notificación de las muertes y la revisión de los recuentos pueden variar considerablemente de un país a otro que afecte al grado de exhaustividad, en particular en los períodos de tiempo más recientes (véase el recuadro 2). Por lo tanto, las conclusiones sobre las caídas aparentes de la mortalidad global pueden ser prematuras en esos casos.15 A los efectos de las comparaciones internacionales del impacto global de COVID-19, tanto directo como indirecto, debe preferirse el exceso de mortalidad que se basa en definiciones y normas comunes

También es importante tener una visión a más largo plazo para determinar el impacto general del virus. Una de las características del virus SARS-Cov-2 es que afecta desproporcionadamente a los ancianos (normalmente el 80% o más de las muertes por COVID-19 se han producido en la población mayor de 65 años) y en personas con ciertas enfermedades crónicas (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, diabetes). De hecho, la gran mayoría de las muertes ocurren en aquellos sectores de la población con un riesgo de mortalidad ya mayor. Como tal, cabría esperar que se pudiera aumentar la mortalidad (desplazamiento de la mortalidad) después, por ejemplo, de una temporada leve de gripe. Del mismo modo, también es posible una caída de la mortalidad en las semanas y meses posteriores al pico de muertes relacionadas con COVID-19, aunque si esto se traduce en un exceso o déficit a lo largo del año en su conjunto dependerá de la gravedad de la crisis. Otros shocks no COVID-19 también podrían afectar la tasa de mortalidad de este año, lo que conducirá a una sobreestimación del impacto del COVID-19.

La OCDE ha recopilado datos sobre el total de muertes de 29 países de la OCDE. Los cuadros resumidos y los gráficos ilustrativos que figuran a continuación proporcionan una perspectiva preliminar y sencilla sobre el impacto global del COVID-19 en las tasas globales de mortalidad en todos los países de la OCDE en 2020 en comparación con los últimos años. Si bien COVID-19 tuvo un impacto directo en el nivel general de mortalidad en muchos países, una serie de factores influyen en el nivel observado de muertes excesivas. No todas las muertes por COVID-19 pueden considerarse como exceso de mortalidad, ya que una proporción de estas muertes normalmente habrían ocurrido durante este período como parte de los patrones estacionales regulares observados en todos los países y que, por lo tanto, forman parte de la línea de base. Por lo tanto, el número total de muertes por COVID-19 notificadas puede ser mayor que la medida de exceso de mortalidad que se indica a continuación. Cuando las muertes notificadas por COVID-19 son significativamente menores que el exceso de mortalidad, algunas de estas muertes adicionales pueden haber tenido COVID-19 como factor de contribución directa y han pasado a ser no reportadas como tales o, como se ha discutido anteriormente, algunas de las muertes adicionales pueden haber sido causadas indirectamente por COVID-19 debido, por ejemplo, a las graves presiones sobre el sistema de salud. Además, puede haber habido una reducción de las muertes por otras causas, tal vez como resultado de las medidas adoptadas para combatir el coronavirus (por ejemplo, el blindaje de los vulnerables, menos accidentes de tráfico, etc.). Otros análisis permitirán desenredar la influencia de diversos factores. Un panorama completo sólo se puede ensamblar con datos más granulares y el informe completo de todas las muertes durante un período de tiempo más largo

El aumento neto de la mortalidad es notorio, en la mayoría de los 29 países de la OCDE, salvo Bélgica, Dinamarca, Islandia, Noruega, Hungría Checoslovaquia. Esto por el momento nos permite decir que la disminución de muertes por accidentes, es ampliamente superada por la mortalidad incremental del Covid 19. Se tendrá que medir luego de un año cuando se observe además si aumentamos las muertes por cáncer o accidente cerebrovascular.

Comparando el número de muertes notificadas por todas las causas con respecto a la media de los cinco años anteriores, España registró un aumento del 61% en la mortalidad global durante este período de 10 semanas. A principios de abril (Semana 14), España también registró el mayor exceso de mortalidad en una sola semana, con un aumento del 154% en la mortalidad, lo que equivale a más de 12 500 muertes adicionales en comparación con la media de 5 años de la misma semana. El Reino Unido también registró un 56% de muertes adicionales (a partir de la semana 13) de las que normalmente se esperaría durante las 10 semanas correspondientes. Mientras que algunos otros países (por ejemplo, Austria, Finlandia y Alemania) experimentaron tasas de mortalidad en semanas específicas en el apogeo de la pandemia 10-20% más alta de lo esperado, el exceso de mortalidad durante un período de 10 semanas fue inferior al 10% en general. Para algunos países de Europa central y oriental, donde se aplicaron medidas de bloqueo temprano, los niveles relativamente bajos de infección y la reducción de la exposición a otras causas de muerte pueden haber dado lugar a un menor número de muertes en comparación con la media, aunque, una vez más, las estadísticas finales completas de muerte sólo podrán confirmar estas observaciones luego de un tiempo prudencial.

Francia, Bélgica, Italia, Países Bajos y España muestran un pico significativo de mortalidad excesiva a principios de abril con un retorno a los niveles normales de muertes a mediados de mayo. Suecia y el Reino Unido experimentaron un pico ligeramente retrasado, pero un período más sostenido de exceso de mortalidad, con la curva todavía por encima de los valores esperados en la semana 20.

A medida que la pandemia avance en la siguiente fase, con la reapertura gradual de los países de la OCDE las actividades económicas y sociales, será importante evaluar los efectos a largo plazo (directos e indirectos) de la crisis en los resultados sanitarios. Será necesario vigilar el acceso retrasado o no autorizado a la atención de emergencia y a los tratamientos en curso, así como las consecuencias relacionadas con la salud de una recesión económica abrupta. Los datos precisos sobre los niveles y tendencias en exceso de mortalidad permitirán un examen de la contribución de los diversos factores demográficos, geográficos y socioeconómicos. Vinculados a una evaluación del impacto de las diversas medidas puestas en marcha para hacer frente a la crisis COVID-19, estos datos proporcionarán valiosas lecciones para futuras olas y pandemias.

BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3862 (Publicado el 23 de octubre de 2020)Citar esto como: BMJ 2020;371:m3862

Lo que necesita saber

• EL SRAS-CoV-2 es genéticamente similar al SARS-CoV-1, pero las características del SARS-CoV-2, por ejemplo, radican en diferencias estructurales en sus proteínas superficiales y la cinética de carga viral pueden ayudar a explicar su mayor tasa de transmisión
• En las vías respiratorias, se observa una carga máxima de SARS-CoV-2 en el momento de la aparición de los síntomas o en la primera semana de enfermedad, con una disminución posterior a partir de entonces que indica el mayor potencial de infecciosidad justo antes o dentro de los primeros cinco días de inicio de los síntomas
• Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) pueden detectar ARN viral SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior durante una media de 17 días; sin embargo, la detección de ARN viral no equivale necesariamente a infecciosidad, y el cultivo viral a partir de muestras positivas del tracto respiratorio superior de PCR rara vez ha sido positivo más allá de nueve días de enfermedad
• La transmisión sintomática y presintomática (1-2 días antes de la aparición de los síntomas), es probable que desempeñe un papel más importante en la propagación del SARS-CoV-2 que la transmisión asintomática
• Se ha notificado una amplia gama de anticuerpos neutralizantes del virus, y la evidencia emergente sugiere que estos pueden correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, pero disminuyen con el tiempo

Desde la aparición del SARS-CoV-2 en diciembre de 2019, se ha realizado un esfuerzo mundial sin precedentes para caracterizar el virus y el curso clínico de la enfermedad. La enfermedad por coronavirus 2019 (covid-19), causada por SARS-CoV-2, sigue un patrón bifásico de enfermedad que probablemente resulta de la combinación de una fase de respuesta viral temprana y una segunda fase inflamatoria. La mayoría de las presentaciones clínicas son leves, y el patrón típico de covid-19 se asemeja más a una enfermedad similar a la gripe, que incluye fiebre, tos, malestar general, mialgia, dolor de cabeza y alteraciones del gusto y el olfato, en lugar de una neumonía grave (aunque todavía no se han entendido en detalle la evidencia emergente sobre las consecuencias a largo plazo). 1 

En esta revisión, proporcionamos una amplia actualización sobre la comprensión emergente de la fisiopatología SARS-CoV-2, incluida la virología, la dinámica de transmisión y la respuesta inmunitaria al virus. Cualquiera de los mecanismos y supuestos discutidos en el artículo y en nuestra comprensión del covid-19 puede ser revisado a medida que surjan más pruebas.

Lo que sabemos sobre el virus

SARS-CoV-2 es un β-coronavirus envuelto, con una secuencia genética muy similar a SARS-CoV-1 (80%) y coronavirus murciélago RaTG13 (96,2%). 2 La envolvente viral está recubierta por la glicoproteína de espiga (S), la sobre (E) y las proteínas de membrana (M)(fig. 1). 

La unión y la entrada de células anfitrionas están mediadas por la proteína S. El primer paso en la infección es la unión de virus a una célula huésped a través de su receptor objetivo. La subunidad S1 de la proteína S contiene el dominio de unión del receptor que se une al dominio de la peptidasa de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2). En SARS-CoV-2 la subunidad S2 está altamente preservada y se considera un objetivo antiviral potencial. La estructura del virus y el ciclo de replicación se describen en la figura 1.

Los coronavirus tienen la capacidad de corrección durante la replicación, por lo que las tasas de mutación son más bajas que en otros virus de ARN. Como sarS-CoV-2 se ha propagado a nivel mundial, ha acumulado, al igual que otros virus, algunas mutaciones en el genoma viral, que contiene firmas geográficas. Los investigadores han examinado estas mutaciones para estudiar la caracterización del virus y comprender la epidemiología y los patrones de transmisión. En general, las mutaciones no se han atribuido a cambios fenotípicos que afectan la transmisibilidad viral o la patogenicidad. La variante G614 en la proteína S se ha postulado para aumentar la infectividad y la transmisibilidad del virus. 3 Se notificaron cargas virales más altas en muestras clínicas con virus que contienen G614 que la variante circulante previamente D614, aunque no se realizó ninguna asociación con la gravedad de la enfermedad medida por los resultados de hospitalización. 3 Estos hallazgos aún no han sido confirmados con respecto a la infección natural.

¿Por qué el SARS-CoV-2 es más infeccioso que el SARS-CoV-1?

SARS-CoV-2 tiene un número reproductivo más alto (R₀) que SARS-CoV-1, lo que indica una propagación mucho más eficiente. 1 Varias características del SARS-CoV-2 pueden ayudar a explicar esta transmisión mejorada. Mientras que tanto SARS-CoV-1 como SARS-CoV-2 interactúan preferentemente con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2), SARS-CoV-2 tiene diferencias estructurales en sus proteínas superficiales que permiten una unión más fuerte al receptor ACE 24 y una mayor eficiencia en la invasión de las células huésped. 1 SARS-CoV-2 también tiene mayor afinidad (o unión) para el tracto respiratorio superior y la conjuntiva,5 por lo tanto puede infectar el tracto respiratorio superior y conducir las vías respiratorias más fácilmente. 6

Dinámica de carga viral y duración de la infecciosidad

La cinética de carga viral también podría explicar algunas de las diferencias entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV-1. En el tracto respiratorio, se observa una carga máxima de SARS-CoV-2 en el momento de la aparición de los síntomas o en la primera semana de enfermedad con posterior disminución a partir de entonces, lo que indica el mayor potencial de infecciosidad justo antes o dentro de los primeros cinco días de inicio de los síntomas(fig. 2). 7 Por el contrario, en sarS-CoV-1 se detectaron las cargas virales más altas en el tracto respiratorio superior en la segunda semana de enfermedad, lo que explica su mínima eficacia en la primera semana después de la aparición de los síntomas, lo que permitió la detección temprana de casos en la comunidad. 7

La tecnología cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (qRT-PCR) puede detectar ARN viral SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior durante una media de 17 días (máximo 83 días) después de la aparición de los síntomas. 7 Sin embargo, la detección de ARN viral por qRT-PCR no equivale necesariamente a la infecciosidad, y el cultivo viral de muestras positivas del tracto respiratorio superior de PCR rara vez ha sido positivo más allá de nueve días de enfermedad. 5 Esto corresponde a lo que se conoce sobre la transmisión basada en estudios de rastreo de contactos, que es que la capacidad de transmisión es máxima en la primera semana de enfermedad, y que la transmisión después de este período no ha sido documentada. 8 Los pacientes gravemente enfermos o inmunoso pueden tener un desprendimiento de virus relativamente prolongado, y algunos pacientes pueden tener desprendimiento intermitente de ARN; sin embargo, los resultados de bajo nivel cercanos al límite de detección pueden no constituir partículas virales infecciosas. Mientras que los individuos asintomáticos (aquellos sin síntomas a lo largo de la infección) pueden transmitir la infección, su grado relativo de infecciosidad parece ser limitado. Las personas con síntomas leves (paucisintomáticas) y aquellas cuyos síntomas aún no han aparecido todavía llevan grandes cantidades de virus en las vías respiratorias superiores, lo que podría contribuir a la propagación fácil y rápida del SARS-CoV-2. 7 Es probable que la transmisión sintomática y presinstomática (uno o dos días antes de la aparición de los síntomas) desempeñe un papel más importante en la propagación del SARS-CoV-2. 1012 Se sigue necesitando una combinación de medidas preventivas, como el distanciamiento y las pruebas físicas, el rastreo y el autoaislamiento.

Ruta de la dinámica de transmisión y transmisión

Al igual que otros coronavirus, el principal mecanismo de transmisión del SARS-CoV-2 es a través de gotas respiratorias infectadas, con infección viral que ocurre por contacto directo o indirecto con mucosa nasal, conjuntival u oral. Los receptores del huésped objetivo se encuentran principalmente en el epitelio del tracto respiratorio humano, incluyendo la orofaringe y las vías respiratorias superiores. La conjuntiva y los tracto gastrointestinales también son susceptibles a la infección y pueden servir como portales de transmisión. 6

El riesgo de transmisión depende de factores como el patrón de contacto, el medio ambiente, la infecciosidad del huésped y los factores socioeconómicos, como se describe en otros lugares. 12 La mayor parte de la transmisión se produce a través del contacto a corta distancia (15 minutos cara a cara y dentro de 2 m),13 y la propagación es especialmente eficiente dentro de los hogares y a través de reuniones de familiares y amigos. 12 Tasas de ataque secundarios de los hogares (la proporción de individuos susceptibles que se infectan dentro de un grupo de contactos susceptibles con un caso primario) oscila entre el 4% y el 35%. 12 Dormir en la misma habitación que, o ser cónyuge de un individuo infectado aumenta el riesgo de infección, pero el aislamiento de la persona infectada lejos de la familia está relacionado con un menor riesgo de infección. 12 Otras actividades identificadas como de alto riesgo incluyen comer cerca de la persona infectada, compartir alimentos y participar en actividades grupales 12 El riesgo de infección aumenta sustancialmente en entornos cerrados en comparación con entornos al aire libre. 12 La transmisión de aerosol puede factorizar durante una estancia prolongada en entornos interiores con mucha ventilación (lo que significa que la transmisión podría ocurrir a una distancia >2 m). 

El papel del desprendimiento fecal en la transmisión SARS-CoV-2 y el alcance de la transmisión de fomite (a través de superficies inanimadas) también están por entenderse plenamente. Tanto SARS-CoV-2 como SARS-CoV-1 siguen siendo viables durante muchos días en superficies lisas (acero inoxidable, plástico, vidrio) y a menor temperatura y humedad (por ejemplo, ambientes con aire acondicionado). 1718 Por lo tanto, la transferencia de la infección de superficies contaminadas a la mucosa de los ojos, la nariz y la boca a través de manos sin lavar es una posible vía de transmisión. Esta vía de transmisión puede contribuir especialmente en instalaciones con zonas comunes, con mayor probabilidad de contaminación ambiental. Sin embargo, tanto SARS-CoV-1 como SARS-CoV-2 son fácilmente inactivados por desinfectantes de uso común, haciendo hincapié en el valor potencial de la limpieza de la superficie y el lavado de manos. El ARN SARS-CoV-2 se ha encontrado en muestras de heces y el desprendimiento de ARN a menudo persiste durante más tiempo que en las muestras respiratorias7; sin embargo, el aislamiento del virus rara vez ha tenido éxito desde las heces. 57 Los informes no publicados describen la transmisión fecal-oral. En SARS-CoV-1, no se consideró que la transmisión fecal-oral se produjera en la mayoría de las circunstancias; pero, un brote explosivo se atribuyó a la aerosolización y propagación del virus a través de un bloque de apartamentos a través de un sistema de alcantarillado defectuoso. 19 Queda por observar si puede producirse una transmisión similar con SARS-CoV-2.

Patogenia

Entrada viral e interacción con células diana

SARS-CoV-2 se une a ACE 2, el receptor de células de destino del host. 1 La replicación activa y la liberación del virus en las células pulmonares conducen a síntomas no específicos como fiebre, mialgia, dolor de cabeza y síntomas respiratorios. 1 En un modelo experimental de hámster, el virus causa daños transitorios a las células del epitelio olfativo, lo que puede explicar la pérdida temporal del sabor y el olor comúnmente vistos en el covid-19. 20 La distribución de los receptores ACE 2 en diferentes tejidos puede explicar los sitios de infección y los síntomas del paciente. Por ejemplo, el receptor ACE 2 se encuentra en el epitelio de otros órganos como el intestino y las células endoteliales en el riñón y los vasos sanguíneos, que pueden explicar síntomas gastrointestinales y complicaciones cardiovasculares. Se ha observado 21 endoteliitis linfocítica en el examen patológico postmortem del pulmón, el corazón, el riñón y el hígado, así como en la necrosis de células hepáticas y el infarto de miocardio en pacientes que murieron de covid-19. 122 Estos hallazgos indican que el virus afecta directamente a muchos órganos, como se vio en SARS-CoV-1 y influenzae.

Queda mucho desconocido. ¿Los cambios patológicos en el tracto respiratorio o la disfunción endotelial son el resultado de una infección viral directa, disregulación de citoquinas, coagulopatía o son multifactoriales? ¿Y la invasión viral directa o la coagulopatía contribuyen directamente a algunas de las complicaciones isquémicas como los infartos isquémicos? Estos y más, requerirán más trabajo para dilucidar.

Respuesta inmune y espectro de enfermedades(figura 2)

Después de la entrada viral, la respuesta inflamatoria inicial atrae las células T específicas del virus al lugar de la infección, donde las células infectadas se eliminan antes de que el virus se propague, lo que conduce a la recuperación en la mayoría de las personas. 23 En pacientes que desarrollan una enfermedad grave, el SARS-CoV-2 provoca una respuesta inmunitaria aberrante del huésped. 2324 Por ejemplo, la histología postmortem de los tejidos pulmonares de los pacientes fallecidos a causa de covid-19 han confirmado la naturaleza inflamatoria de la lesión, con características de daño alveolar difuso bilateral, formación de membrana hialina, infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales y descamación consistente con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SARS), y es similar a la patología pulmonar observada en el síndrome respiratorio grave de Oriente Medio (MERS) y el síndrome respiratorio agudo grave (SARS). 2526 Una característica distintiva de covid-19 es la presencia de tapones de moco con exudado fibroso en las vías respiratorias, lo que puede explicar la gravedad del covid-19 incluso en adultos jóvenes. 27 Esto es potencialmente causado por la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias que se acumulan en los pulmones, eventualmente dañando el parénquima pulmonar. 23

Algunos pacientes también experimentan shock séptico y disfunción multiorgánica. 23 Por ejemplo, el sistema cardiovascular a menudo participa temprano en la enfermedad de covid-19 y se refleja en la liberación de troponina altamente sensible y péptidos natriuréticos. 28 También se observa en consonancia con el contexto clínico de la coagulopatía, la hemorragia intraalolar focal y la presencia de trombos plaquetarios-fibrina en vasos arteriales pequeños. 26 Las citoquinas normalmente median y regulan la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis; sin embargo, una mayor exacerbación de la reacción inmunitaria y la acumulación de citoquinas en otros órganos en algunos pacientes puede causar daño tisular extenso, o un síndrome de liberación de citoquinas (tormenta de citoquinas), lo que resulta en una fuga capilar, la formación de trombos y la disfunción orgánica. 2329

Mecanismos subyacentes a los diversos resultados clínicos

Los resultados clínicos están influenciados por factores del huésped como la edad avanzada, el sexo masculino y las condiciones médicas subyacentes,1 así como factores relacionados con el virus (como la cinética de carga viral), la respuesta inmune al huésped y la posible memoria inmune transversal de la exposición previa a coronavirus estacionales(caja 1).Recuadro 1

Factores de riesgo asociados con el desarrollo de enfermedades graves, el ingreso en la unidad de cuidados intensivos y la mortalidad

Condición subyacente

• Edad avanzada
• Hipertensión
• Enfermedad cardiovascular
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Diabetes
• Obesidad
• Malignidad

Presentación

• Fiebre más alta (≥39oC en el ingreso)
• Disnea en la admisión
• Puntuación qSOFA más alta

Marcadores de laboratorio

• Neutrofilia/lymphopenia
• Lactato elevado y lactato deshidrogenasa
• Proteína reactiva C elevada
• Ferritina elevada
• Elevado IL-6
• ACE2 criado
• D-dimer >1 g/ml

Se han notificado diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta inmunitaria, revelando que los hombres tenían citoquinas y quimioquinas inmunitarias plasmáticas más altas al inicio que las mujeres. 30 En contraste, las mujeres tenían una activación de células T notablemente más robusta que los hombres, y entre los participantes varones la activación de las células T disminuyó con la edad, que se sostuvo entre las pacientes femeninas. Estos hallazgos sugieren que la respuesta inmunitaria adaptativa puede ser importante para definir el resultado clínico, ya que la edad avanzada y el sexo masculino se asocian con un mayor riesgo de enfermedad grave y mortalidad.

El aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias se correlaciona con la neumonía grave y el aumento de las opacidades del vidrio molido dentro de los pulmones. 2931 En personas con enfermedad grave, se observaron mayores concentraciones plasmáticas de citoquinas inflamatorias y biomarcadores en comparación con las personas con enfermedades no graves. 293233

La evidencia emergente sugiere una correlación entre la dinámica viral, la gravedad de la enfermedad y el resultado de la enfermedad. 7 Las características longitudinales de la respuesta inmunitaria muestran una correlación entre la gravedad de la enfermedad, la carga viral y la respuesta α IFN, la niifn-γ y la respuesta de α TNF. 33 

En el mismo estudio, muchos interferones, citoquinas y quimioquinas fueron elevados al principio de la enfermedad para los pacientes que tenían enfermedades graves y mayores cargas virales. Esto enfatiza que la carga viral puede impulsar estas citoquinas y los posibles roles patológicos asociados con los factores de defensa del huésped. Esto está en consonancia con la patogénesis de la gripe, el SRAS y el MERS, por la que el desprendimiento viral prolongado también se asoció con la gravedad de la enfermedad. 734

Dado el papel sustancial de la respuesta inmunitaria en la determinación de los resultados clínicos, varias terapias inmunosupresoras destinadas a limitar el daño inmune mediado se encuentran actualmente en varias fases de desarrollo.

Respuesta inmune al virus y su papel en la protección

Covid-19 conduce a una respuesta de anticuerpos a una gama de proteínas virales, pero la proteína de pico (S) y el nucleocapsido son los más utilizados en el diagnóstico serológico. Pocos anticuerpos son detectables en los primeros cuatro días de enfermedad, pero los pacientes los desarrollan progresivamente, y la mayoría logra una respuesta detectable después de cuatro semanas. 35 Se ha notificado una amplia gama de anticuerpos neutralizantes del virus, y la evidencia emergente sugiere que estos pueden correlacionarse con la gravedad, pero disminuir con el tiempo. 36 La duración y la protección de las respuestas de los anticuerpos y de los células T aún deben definirse mediante estudios con un seguimiento más largo. Las respuestas de los células T CD-4 a los coronavirus humanos endémicos parecen manifestar reactividad cruzada con SARS-CoV-2, pero su papel en la protección sigue sin estar claro. 37

Preguntas sin respuesta

Una mayor comprensión de la patogénesis para el SARS-CoV-2 será vital en el desarrollo de terapias, vacunas y modalidades de cuidado de apoyo en el tratamiento del covid-19. Se necesitan más datos para comprender los determinantes de la respuesta saludable versus disfuncional y los marcadores inmunológicos para la protección y la gravedad de la enfermedad. Los anticuerpos neutralizantes son posibles correlaciones de protección, pero pueden existir otros mecanismos de anticuerpos protectores. Del mismo modo, es necesario definir el papel protector de la inmunidad y la duración de las respuestas de los anticuerpos y de las células T, así como los correlatos de la protección. Además, necesitamos sistemas y tecnologías de pruebas óptimos para apoyar e informar la detección temprana y el manejo clínico de la infección. Es necesario una mayor comprensión de las consecuencias a largo plazo después de enfermedades agudas y enfermedad inflamatoria multisistémica, especialmente en los niños.

Preguntas para futuras investigaciones

• ¿Cuál es el papel de la tormenta de citoquinas y cómo podría informar el desarrollo de las modalidades terapéuticas, vacunas y de cuidado de apoyo?
• ¿Cuál es el período de ventana cuando los pacientes son más infecciosos?
• ¿Por qué algunos pacientes desarrollan una enfermedad grave mientras que otros, especialmente los niños, permanecen levemente sintomáticos o no desarrollan síntomas?
• ¿Cuáles son los determinantes de la respuesta saludable frente a la disfuncional, y los biomarcadores para definir correlaciones inmunitarias de protección y gravedad de la enfermedad para el triaje efectivo de los pacientes?
• ¿Cuál es el papel protector de la inmunidad de los células T y la duración de las respuestas de anticuerpos y células T, y cómo definiría los correlatos de la protección?

La Administración de Alimentos y Medicamentos está recibiendo pies fríos sobre la noción de emitir autorizaciones de uso de emergencia para permitir el despliegue temprano generalizado de vacunas Covid-19.

En su lugar, parece que la agencia puede estar explorando la idea de usar un acceso ampliado ,un programa más limitado que normalmente se utiliza para medicamentos en investigación— en los primeros días de la implementación de la vacuna de Covid.

Mientras que hace unas semanas la preocupación de la agencia era proteger contra la posibilidad de que las vacunas no probadas fueran expulsadas prematuramente debido a la presión del presidente Trump, ahora el temor es que la autorización temprana de vacunas pudiera desperdiciar una oportunidad única para determinar qué tan bien funcionan las diversas vacunas y cuáles funcionan mejor en quién.

El presidente interino del comité, Arnold Monto, de la Universidad de Michigan, que tiene décadas de experiencia estudiando la eficacia de las vacunas, lo puso en términos más terribles durante el debate. El fabricante de una vacuna Covid-19 que recibe una EUA podría no ser capaz de generar suficientes datos adicionales para solicitar con éxito una licencia completa, dijo Monto.

El problema se deriva de preguntas éticas espinosas sobre si — una vez que una vacuna ha sido aprobada para su uso por la FDA — las personas que fueron asignadas aleatoriamente para recibir un placebo en su ensayo clínico deben ser informadas y ofrecidas vacuna. Vacunar a las personas que recibieron inyecciones de placebo —el brazo de control del ensayo— terminaría la capacidad de seguir comparando los dos grupos después de lo que habría sido un ensayo corto.

Pfizer y BioNTech, la colaboración que se espera que sea la primera en solicitar una autorización de uso de emergencia, en algún momento a mediados de noviembre, han indicado que planean desalmar su ensayo y ofrecer a las personas en la vacuna contra el brazo placebo. (Cuando un ensayo está cegado, los participantes no saben si recibieron la vacuna o una inyección de placebo.)

La desvinculación temprana de estos ensayos en realidad va en contra de los consejos de la FDA. La agencia insta a los fabricantes de vacunas a mantener sus ensayos cegados el mayor tiempo posible, a recopilar tantos datos como puedan.

La EUA podría desencadenar otro problema conexo. Las personas en los ensayos clínicos podrían optar por extraer y tratar de obtener la vacuna que ha sido autorizada para el uso de emergencia, especialmente si están en un grupo de alto riesgo que probablemente va a estar al frente de la línea cuando las vacunas comienzan a estar disponibles. La inscripción en los ensayos de vacunas para otras vacunas de Covid podría retrasarse a medida que las personas deciden que no quieren arriesgarse a ser aleatorizadas para recibir un placebo, y en su lugar esperar a que su turno para obtener la vacuna limpiada bajo un AE.

Si se detienen demasiado pronto, los ensayos, que se estructuraron para obtener respuestas rápidas sobre si las vacunas de Covid previenen las infecciones sintomáticas de Covid-19, podrían no responder preguntas adicionales e importantes necesarias para determinar cómo utilizar mejor las diversas vacunas que se han producido, si, como se esperaba, las múltiples vacunas demuestran funcionar

En la mayoría de los ensayos de vacunas, la «variable primaria» está mostrando que previenen la enfermedad sintomática de Covid-19 en al menos el 50% de los vacunados. Pero también hay «puntos finales secundarios». Las variables secundarias incluyen si las vacunas reducen el número de casos graves de Covid y qué tan bien funcionan en subconjuntos importantes de la población, como los ancianos o las personas de color, que han sido golpeadas desproporcionadamente por la pandemia. Los ensayos que terminan después de alcanzar su punto final principal dejarán brechas de conocimiento, advirtieron varios expertos.

«Es posible que tengamos información limitada y, en algunos casos, no haya información sobre algunos de los puntos finales secundarios», dijo Stephanie Schrag, epidemiológica de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades que hizo una presentación en la reunión. «Esto sería particularmente cierto en el caso de un AA temprano porque muchos de estos puntos finales secundarios requieren más tiempo que el principal para acumular eventos».

Jesse Goodman, un ex científico jefe de la FDA que escuchó la reunión, está de acuerdo con las preocupaciones de la agencia. Las respuestas sobre el funcionamiento de estas vacunas, cuánto tiempo funcionan y cuál funcionan mejor para qué segmento de la población siempre serán más claros si se generan mediante ensayos controlados aleatorios, el estándar de oro de los ensayos clínicos.

«Digamos que una de estas vacunas tiene, ya sabes, 60% de eficacia y otra tiene 80%. O uno de ellos, la eficacia disminuyó después de cuatro meses, y el otro dura un último año. Va a beneficiar a la gente descubrirlo ahora en lugar de tres años después a partir de datos observacionales descifmó», dijo Goodman a STAT.

El uso de acceso ampliado en lugar de autorizaciones de uso de emergencia sería un proceso más engorroso y crearía algunos desafíos. Las personas que iban a ser vacunadas tendrían que firmar formularios de consentimiento informado, lo que requiere una discusión de los riesgos y beneficios durante la administración de la vacuna; datos de seguridad de las vacunas también tendrían que ser recogidos. Pero Goodman, quien en realidad sugirió un acceso ampliado como una opción en un comentario que co-escribió en JAMA en julio, dijo que esta ruta podría asegurar mejor la continuación de los ensayos clínicos.

Los miembros del comité asesor de la FDA parecían compartir las preocupaciones del personal de la agencia que estaba pidiendo su orientación.

Sheldon Toubman, un abogado de New Haven, Conn., que es el representante del consumidor en el panel, dijo que sería su preferencia que las vacunas no se desplegaran bajo autorizaciones de uso de emergencia. Toubman dijo que el público teme que la política, no la ciencia, esté impulsando el proceso de aprobaciones y que los DAA no disiparán esos puntos de vista.

Varias encuestas, incluyendo una publicada el lunes por STAT y la encuesta Harris, han demostrado que el público se está enfriando a la idea de las vacunas de Covid. Se cree que el porcentaje decreciente de estadounidenses que dicen estar dispuestos a ser vacunados está relacionado con la politización del proceso de aprobaciones de vacunas, que Trump ha intentado acelerar en las semanas previas a las elecciones.

La posición de Toubman se hizo eco de los representantes de la Asociación Médica del VIH y de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América durante una sección de comentarios públicos de la audiencia.

Emily Martin, profesora asistente de epidemiología de enfermedades infecciosas de la Universidad de Michigan que estudia la eficacia de las vacunas, instó al comité a aconsejar a la FDA que los AA NO deben permitir que las empresas detengan sus ensayos clínicos antes de tiempo.

«Sin datos completos y completos de ensayos aleatorios, careceremos de la base de pruebas necesaria para monitorear y adaptar las estrategias de vacunación según sea necesario durante los muchos años que estas vacunas estarán en uso», dijo Martin. «Terminar estos ensayos a tiempo obstaculizará irrevocablemente nuestra capacidad de optimizar el uso eficaz de las vacunas en el futuro».

Goodman estuvo de acuerdo en que un EUA temprano podría dejar a un fabricante con muy pocos datos para persuadir a la FDA para emitir una licencia completa, aunque pensó que no era el más parecido de los escenarios.

«Creo que es más probable que eso, pero en realidad, como en lo que respecta desde el punto de vista de la salud pública sería si … no obtenemos la información suficiente para entender cómo estas vacunas se comparan entre sí y funcionan en términos de seguridad y eficacia, no sabemos cómo usarlas en un contexto de salud pública», dijo. «Lo que podría terminar lastimando a mucha más gente al final del día.»

Zhan Q et al.

La genética subyacente a COVID-19 grave

El sistema inmunitario es complejo e involucra muchos genes, incluyendo aquellos que codifican citoquinas conocidas como interferones (IFN). Las personas que carecen de IFN específicos pueden ser más susceptibles a las enfermedades infecciosas. Además, el sistema de autoanticuerpo amortigua la respuesta IFN para evitar daños por inflamación inducida por patógenos. Dos estudios examinan ahora la probabilidad de que la genética afecte el riesgo de enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) a través de los componentes de este sistema (véase la Perspectiva de Beck y Aksentijevich). Q. Zhang et al. utilizaron un enfoque genético candidato e identificaron pacientes con COVID-19 grave que tienen mutaciones en genes implicados en la regulación de la inmunidad IFN de tipo I y III. Encontraron enriquecimiento de estos genes en pacientes y concluyen que la genética puede determinar el curso clínico de la infección. Individuos identificados con títulos altos de autoanticuerpos neutralizantes contra el tipo I DE IFN-2 e IFN-o en aproximadamente el 10% de los pacientes con neumonía COVID-19 grave. Estos autoanticuerpos no se encontraron ni en personas infectadas que fueran asintomáticas o tuvieran fenotipo más leve ni en individuos sanos. Juntos, estos estudios identifican un medio por el cual se pueden identificar individuos con mayor riesgo de poner en peligro la vida de COVID-19.

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) ya se ha cobrado al menos 1 millón de vidas, se ha detectado en al menos 20 millones de personas y probablemente ha infectado al menos otros 200 millones. Las manifestaciones clínicas van desde la infección silenciosa hasta la enfermedad letal, con una tasa de mortalidad por infección de 0,1 a 0,9%. Tres factores epidemiológicos aumentan el riesgo de gravedad: i) aumento de la edad, década tras década, después de los 50 años, ii) ser varón, y iii) tener varias condiciones médicas subyacentes (1). Sin embargo, incluso teniendo en cuenta estos factores, existe una inmensa variabilidad clínica interindividual en cada categoría demográfica considerada. Siguiendo con nuestros estudios genéticos humanos de otras enfermedades infecciosas graves (2, 3), establecimos el Esfuerzo Genético Humano COVID (https://www.covidhge.com) para probar la hipótesis general de que en algunos pacientes, la enfermedad coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) puede ser causada por errores innatos monogénicos de inmunidad al SARS-CoV-2 con penetrancia incompleta o completa (4). Inscribimos 659 pacientes (74,5% hombres y 25,5% mujeres, 13,9% de los cuales murieron) de varios ancestros entre 1 mes y 99 años de edad (Fig. 1A). Estos pacientes fueron hospitalizados por neumonía potencialmente mortal causada por SARS-CoV-2 (COVID-19 crítico). Hemos secuenciado todo su genoma(N 364) o exoma(N 295), y el análisis de componentes principales (PCA) en estos datos confirmó sus ancestros(Fig. 1B).

Variantes candidatas en 13 loci humanos que gobiernan la inmunidad al virus de la gripe

Primero analizamos la hipótesis específica de que los errores innatos del receptor similar al peaje 3 (TLR3) y del factor regulador del interferón I (IFN) dependiente del interferón I (IFN) que subyacen a la neumonía por gripes que ponen en peligro la vida también pueden subyacer a la neumonía COVID-19(5)(Fig. 2). Hemos considerado tres loci que anteriormente se ha demostrado mutar en pacientes con neumonía por gripe crítica: TLR3 (6), IRF7 (7) e IRF9 (8). También consideramos 10 loci mutados en pacientes con otras enfermedades virales pero directamente conectados a los tres genes principales que confieren la susceptibilidad a la gripe: TICAM1/TRIF(9), UNC93B1 (10), TRAF3 (11), TBK1 (12), IRF3 (13), y NEMO/IKB (14) en el tipo I IFNduction dependiente de TLR3, y IFNAR1 (15), IFNAR2 (16), STAT1 (17) y STAT2 (18) en la vía de amplificación IFN de tipo IRF7- e IRF9. Recopilamos variantes monoallelic y biallelic no sin estiloima con una frecuencia de alelo menor (MAF) <0.001 en los 13 loci. Doce de los 13 loci candidatos son autosómicos, mientras que NEMO está ligado al X. Para este último gen, consideramos sólo un modelo recesivo (19). La herencia autosómica dominante (AD) no ha sido probada para seis de los 12 loci autosómicos (UNC93B1, IRF7, IFNAR1, IFNAR2, STAT2e IRF9). Sin embargo, consideramos variantes heterocigotas porque ninguno de los pacientes inscritos había sido hospitalizado por infecciones virales críticas antes de COVID-19, lo que plantea la posibilidad de que cualquier defecto genético subyacente que pudieran haber mostrado una penetración menor para la gripe y otros virus de la enfermedad que para COVID-19, que se desencadena por un virus más virulenta.

Enriquecimiento de variantes pronosticadas como LOF en los loci de susceptibilidad a la gripe

Encontramos cuatro pacientes no relacionados con variantes biselílicas de IRF7 o IFNAR1 (Tabla 1y tabla S1). También encontramos 113 pacientes con 113 variantes monoallálicas a 12 loci: TLR3(N a 7 pacientes/7 variantes), UNC93B1 (N a 10/9), TICAM1 (N a 17/15), TRAF3 (N a 6/6), TBK1 (Na 12/11), IRF3 (N a 5/5), IRF7 (N a 20/13), IFNAR1 (N a 14/13), IFNAR2 (N a 17/15), STAT1 (N a 4/4), STAT2 (N a 11/11) e IRF9 (N a 4/4). No detectamos ninguna variación del número de copia para estos 13 genes. Inesperadamente, se ha notificado una de estas variantes en pacientes con neumonía por gripe potencialmente mortal (TLR3 p.Pro554Ser) (6, 20) y se ha demostrado que otra es tanto perjudicial como dominante-negativa (IFNAR1 p.Pro335del) (21). Se pronosticaron nueve de las 118 variantes biselílicas o monoallélicas LOF (pLOF), mientras que las 109 restantes eran indels erróneos o in-frame (tabla S1). En una muestra de 534 controles con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2, encontramos sólo una variación de pLOF heterocigoto con un MAF <0.001 en el 13 loci(IRF7 p.Leu99fs). Una prueba de carga ajustada por PCA en los 12 loci autosómicos reveló un enriqueci significativo en variantes de pLOF en pacientes en relación con los controles[P a 0,01; relación de probabilidades (OR) a 8,28; intervalo de confianza del 95% (CI) a 1,04 a 65,64] bajo un modo de herencia AD. El mismo análisis realizado en variantes sinónimas con un MAF <0.001 no fue significativo(P – 0.19), lo que indica que nuestra prueba de carga ajustada por etnia estaba bien calibrada.

Inmunidad de tipo I dependiente de TLR3 e IRF7 en células de pacientes in vitro

Probamos células de pacientes con genotipos seleccionados y demostramos que las explosiones de células T impulsadas por PHA (células PHA-T) de pacientes con deficiencia de AR o AD IRF7 tenían niveles bajos de expresión IRF7 (Fig. 4A). Luego aislamos las células dendríticas plastoide circulantes (pDC) de un paciente con deficiencia de AR IRF7 (fig. S9A) (7). Estas células estaban presentes en proporciones normales (fig. S9B), pero no produjeron ningún IFN de tipo I o III detectable en respuesta a SARS-CoV-2, analizados por matriz de cuentas citométricas (CBA), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y secuenciación de ARN (RNA-seq) (Fig. 4, B y C). También mostramos que las células PHA-T de un paciente con deficiencia de AR IFN-α/β del receptor 1 (IFNAR1) habían deteriorado la expresión y las respuestas de IFNAR1 a IFN-2 o IFN-β, y que las células de fibroblasto transformados por SV40 (SV40-Fib) del paciente no respondieron a IFN-2 o IFN-β (Fig. Luego infectamos TLR3^−/−, TLR3^+/−, IRF7^−/− Células SV40-Fib e IRF7^−/− Células SV40-Fib rescatadas con tipo salvaje (WT) IRF7; IFNAR1^−/− Células SV40-Fib e IFNAR1^−/− Células SV40-Fib rescatadas con WT IFNAR1, todas las cuales fueron transducidas previamente con enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). Los niveles de infección por SARS-CoV-2 fueron más altos en las células mutantes que en las células de donantes sanos, y la transducción de WT IRF7 o IFNAR1 rescató sus defectos (Fig. 6). En conjunto, estos hallazgos mostraron que la deficiencia de AR IRF7 deterioró la producción de IFN de tipo I por pDCs estimuladas con SARS-CoV-2, mientras que las deficiencias de AR y AD de TLR3 o AR de IFNAR1 deterioraron la inmunidad IFN de tipo I de fibroblasto-intrínseca a la SRAS-CoV2. También sugieren que la heterocigosidad para las variaciones de LOF en los otros cinco loci mutados también subyacen a la mortalidad COVID-19.

Producción deteriorada de IFN de tipo I en pacientes in vivo

Analizamos si estos genotipos deterioraron la producción de IFN in vivo de tipo I durante el curso de la infección por SARS-CoV-2. Medimos los niveles de los 13 tipos de α IFN en la sangre de los pacientes durante la fase aguda de COVID-19. Encontramos que 10 de los 23 pacientes con mutaciones para los que había muestras disponibles (uno con deficiencia de AR IRF7, cuatro con deficiencia de AD IRF7, uno con deficiencia de AD TLR3, dos con deficiencia de AD TBK1, uno con deficiencia de IFNAR1 y otro con deficiencia de AD TICAM1) tenían niveles séricos de IFN-α <1 pg/ml (Fig. 7). Por el contrario, cohortes publicadas previamente de pacientes hospitalizados con COVID-19 grave y inexplicable tenían varios niveles séricos de IFN-α, significativamente superiores a nuestros 10 pacientes [análisis unidireccional de la varianza (ANOVA), P a 1,4 × 10⁷; 7] (27, 28). Otros 29 pacientes de nuestra cohorte que mostraban anticuerpos automáticos (auto-Abs) contra IFN de tipo I, notificados en un documento adjunto, presentaban niveles indetectables de SIN-α (29). Además, ninguno de los 23 pacientes con mutaciones LOF de los ocho genes tenía auto-Abs detectables contra ifNs de tipo I(29),lo que sugiere fuertemente que los dos mecanismos de la enfermedad son similares pero independientes. La exclusión de los pacientes con auto-Abs contra el IFN tipo I de la prueba de carga de las variantes de pLOF en el loci autosómico 12 fortaleció la señal de asociación(P a 0,007; O 8,97; IC del 95% de 1,13 a 71,09).

Errores innatos de la inmunidad de tipo I dependiente de TLR3 e IRF7 subyacen a COVID-19

En conjunto, nuestros datos sugieren que al menos 23 de los 659 pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal estudiados tenían defectos genéticos conocidos (seis trastornos) o nuevos (cuatro trastornos) en ocho loci implicados en la inducción y amplificación dependientes de TLR3 e IRF7 de IFN de tipo I. Este descubrimiento revela el papel esencial tanto del sensor de ARN de doble cadena TLR3 como de la inmunidad intrínseca de células IFN tipo I en el control de la infección por SARS-CoV-2 en los pulmones, de acuerdo con sus funciones previamente documentadas en la inmunidad pulmonar al virus de la gripe (5–8). Estos genotipos guardaron silencio hasta la infección por SARS-CoV-2. Los ejemplos más inspiradores son las deficiencias de AR de IRF7 e IFNAR1. La deficiencia de AR IRF7 se diagnosticó en dos individuos de 49 y 50 años, y la deficiencia de AR IFNAR1 se diagnosticó en dos individuos de 26 y 38 años, y ninguno de los cuatro pacientes tenía antecedentes de infecciones potencialmente mortales(Tabla 1). Se analizó un paciente con deficiencia de IRF7 y fue seropositivo para varios virus comunes, incluidos varios virus de la gripe A y B (figs. S10 y S11). Por lo tanto, estos defectos genéticos muestran una penetrancia incompleta para la dificultad respiratoria de la gripe y sólo se manifiestan clínicamente tras la infección con el SARS-CoV-2 más virulento.

Conclusión

La forma AR de la deficiencia de IFNAR1 destaca la importancia de la producción IFN de tipo I en relación con la producción IFN de tipo III, que también se ve afectada por defectos de TLR3, IRF7 e IRF9 (5). Esta conclusión también está respaldada por nuestro informe adjunto de neutralización de auto-Abs contra los IFN de tipo I, pero no los IFN de tipo III, en otros pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal (29). Se encontraron errores innatos de inmunidad IFN de tipo I dependiente de TLR3 e IRF7 en ocho loci en hasta 23 pacientes (3,5%) de diversas edades (17 a 77 años) y ancestros (varias nacionalidades de Asia, Europa, América Latina y Oriente Medio) y en pacientes de ambos sexos (Tabla 1). Nuestros hallazgos sugieren que puede haber mutaciones en otros genes relacionados con ifN tipo I en otros pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal. También sugieren que la administración de IFN de tipo I puede ser de beneficio terapéutico en pacientes seleccionados, al menos en el curso de la infección por SARS-CoV-2.

• Paul Bastard¹,²,³,*,Qian Zhang B. Rosen⁴,Eleftherios Michailidis Hans-Heinrich Hoffmann⁵,‡
• La variabilidad clínica interindividual en el curso del síndrome respiratorio agudo grave, la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es vasta. Informamos que al menos 101 de 987 pacientes con enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) tenían autoanticuerpos neutralizantes de inmunoglobulina G (IgG) (auto-Abs) contra el interferón-o (IFN-o) (13 pacientes), contra los 13 tipos de IFN-α (36), o contra ambos (52) al inicio de la enfermedad crítica; algunos también tenían auto-Abs contra los otros tres IFN tipo I. El auto-Abs neutraliza la capacidad de los IFN de tipo I correspondientes para bloquear la infección SARS-CoV-2 in vitro. Estos auto-Abs no se encontraron en 663 individuos con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2 y estaban presentes en sólo 4 de 1227 individuos sanos. Los pacientes con auto-Abs tenían entre 25 y 87 años y 95 de los 101 eran hombres. Una fenoma copia autoinmune de células B de errores innatos de inmunidad IFN de tipo I representa neumonía COVID-19 potencialmente mortal en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres.

Micobacteriosis, estafilococosis, y la candidiasis puede ser impulsada por errores innatos monogénicos de interferón-γ (IFN-γ), interleucina-6 (IL-6), e IL-17A e IL-17F, respectivamente, o pueden ser impulsados por sus fenocopios autoinmunes impulsados genéticamente, con la producción de autoanticuerpos neutralizantes (auto-Abs) contra estas citoquinas (1–8). Las IFN de tipo I, descritas por primera vez en 1957, son citoquinas expresadas ubicuamente que contribuyen tanto a la inmunidad innata (a través de su secreción por células dendríticas plastoideas y otros leucocitos) como a la inmunidad intrínseca celular (en la mayoría de los tipos de células, si no en todos) contra las infecciones virales (9–13). Sus receptores se expresan omnipresentemente y desencadenan la inducción de genes estimulados por IFN (ISG) a través de trimers STAT1-STAT2-IRF9 fosforilados (STAT, transductores y activadores de transcripción; IRF, factor regulador del interferón) (14). El auto-Abs de inmunoglobulina neutralizante G (IgG) contra los IFN de tipo I puede ocurrir en pacientes tratados con IFN-2 o IFN-β (15) y existen en casi todos los pacientes con síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I (APS-1) (16). También se observan en mujeres con lupus eritematoso sistémico (17).

Estos pacientes no parecen sufrir infecciones virales inusualmente graves, aunque los errores innatos humanos de los IFN de tipo I pueden subyacer a enfermedades virales graves, tanto respiratorias como de otro tipo (18). En 1984, Ion Gresser describió a un paciente con auto-Abs inexplicable contra ifN tipo I que sufren de varicela grave y herpes zóster (19, 20). Más recientemente, se han encontrado auto-Abs contra ifNs de tipo I en algunos pacientes con mutaciones biásticas, hipomórficas de RAG1 o RAG2 y enfermedades virales, incluyendo varicela grave y neumonías virales (21). Nuestra atención se llamó la atención sobre tres pacientes con APS-1, con conocidos auto-Abs IFN if-type I preexistentes, que tenían la enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) neumonía (22) (ver informes detallados del caso en Métodos). Al buscar errores innatos de IFN de tipo I (18, 23), hipotetizamos que neutralizar auto-Abs contra IFN de tipo I también podría subyacer a la neumonía COVID-19 potencialmente mortal.

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Autoanticuerpos contra IFN tipo I en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal

1. Ver perfil ORCIDPaul Bastard¹,²,³,*,†, 
2. Ver perfil ORCIDLindsey B. Rosen⁴,†, 
3. Ver perfil ORCIDQian Zhang³,‡, 
4. Ver perfil ORCIDEleftherios Michailidis⁵,‡, 
5. Ver perfil ORCIDHans-Heinrich Hoffmann⁵,‡, 
6. Yu Zhang⁴,‡, 
7. Ver perfil ORCIDKarim Dorgham⁶,‡, 
8. Quentin Philippot¹,²,‡, 
9. Jérémie Rosain¹,²,‡, 
10. Ver perfil ORCIDVivien Béziat¹,²,³,‡, 
11. Ver perfil ORCIDJérémy Manry¹,², 
12. Ver perfil ORCIDElana Shaw⁴, 
13. Ver perfil ORCIDLiis Haljasmagi⁷, 
14. Ver perfil ORCIDP-rt Peterson⁷, 
15. Ver perfil ORCIDLázaro Lorenzo¹,², 
16. Ver perfil ORCIDLucy Bizien¹,², 
17. Ver perfil ORCIDSophie Trouillet-Assant⁸,⁹, 
18. Ver perfil ORCIDKerry Dobbs⁴, 
19. Adriana Almeida de Jesus⁴, 
20. Ver perfil ORCIDAlexandre Belot¹⁰,¹¹,¹², 
21. Ver perfil ORCIDAnne Kallaste¹³, 
22. Emilie Catherinot¹⁴, 
23. Ver perfil ORCIDYacine Tandjaoui-Lambiotte¹⁵, 
24. Ver perfil ORCIDJeremie Le Pen⁵, 
25. Ver perfil ORCIDGaspard Kerner¹,², 
26. Ver perfil ORCIDBenedetta Bigio³, 
27. Yoann Seeleuthner¹,², 
28. Ver perfil ORCIDRui Yang³, 
29. Ver perfil ORCIDAlexandre Bolze¹⁶, 
30. Ver perfil ORCIDAndrás N. Spaan³,¹⁷, 
31. Ottavia M. Delmonte⁴, 
32. Michael S. Abers⁴, 
33. Ver perfil ORCIDAlessandro Aiuti¹⁸, 
34. Giorgio Casari¹⁸, 
35. Ver perfil ORCIDVito Lampasona¹⁸, 
36. Ver perfil ORCIDLorenzo Piemonti¹⁸, 
37. Fabio Ciceri¹⁸, 
38. Ver perfil ORCIDKaya Bilguvar¹⁹, 
39. Richard P. Lifton¹⁹,²⁰,²¹, 
40. Marc Vasse²², 
41. David M. Smadja²³, 
42. Ver perfil ORCIDMélanie Migaud¹,², 
43. Ver perfil ORCIDJérome Hadjadj²⁴, 
44. Ver perfil ORCIDBenjamin Terrier²⁵, 
45. Ver perfil ORCIDDarragh Duffy²⁶, 
46. Ver perfil ORCIDLluis Quintana-Murci²⁷,²⁸, 
47. Ver perfil ORCIDDiederik van de Beek²⁹, 
48. Ver perfil ORCIDLucie Roussel³⁰,³¹, 
49. Ver perfil ORCIDDonald C. Vinh³⁰,³¹, 
50. Ver perfil ORCIDStuart G. Tangye³²,³³, 
51. Filomeen Haerynck³⁴, 
52. Ver perfil ORCIDDavid Dalmau³⁵, 
53. Ver perfil ORCIDJavier Martínez-Picado³⁶,³⁷,³⁸, 
54. Ver perfil ORCIDPetter Brodin³⁹,⁴⁰, 
55. Ver perfil ORCIDMichel C. Nussenzweig⁴¹,⁴², 
56. Ver perfil ORCIDStéphanie Boisson-Dupuis¹,²,³, 
57. Ver perfil ORCIDCarlos Rodríguez-Gallego⁴³,⁴⁴, 
58. Guillaume Vogt⁴⁵, 
59. Ver perfil ORCIDTrine H. Mogensen⁴⁶,⁴⁷, 
60. Ver perfil ORCIDAndrew J. Oler⁴⁸, 
61. Jingwen Gu⁴⁸, 
62. Ver perfil ORCIDPeter D. Burbelo⁴⁹, 
63. Ver perfil ORCIDJeffrey I. Cohen⁵⁰, 
64. Andrea Biondi⁵¹, 
65. Ver perfil ORCIDLaura Rachele Bettini⁵¹, 
66. Mariella D’Angio⁵¹, 
67. Ver perfil ORCIDPaolo Bonfanti⁵², 
68. Patrick Rossignol⁵³, 
69. Julien Mayaux⁵⁴, 
70. Ver perfil ORCIDFrédéric Rieux-Laucat²⁴, 
71. Ver perfil ORCIDEystein S. Husebye⁵⁵,⁵⁶,⁵⁷, 
72. Francesca Fusco⁵⁸, 
73. Matilde Valeria Ursini⁵⁸, 
74. Luisa Imberti⁵⁹, 
75. Alessandra Sottini⁵⁹, 
76. Simone Paghera⁵⁹, 
77. Eugenia Quiros-Roldan⁶⁰, 
78. Camillo Rossi⁶¹, 
79. Ver perfil ORCIDRiccardo Castagnoli⁶², 
80. Daniela Montagna⁶³,⁶⁴, 
81. Ver perfil ORCIDAmelia Licari⁶², 
82. Gian Luigi Marseglia⁶², 
83. Xavier Duval⁶⁵,⁶⁶,⁶⁷,⁶⁸,⁶⁹, 
84. Jade Ghosn⁶⁸,⁶⁹, 
85. Laboratorio HGID, 
86. , NIAID-USUHS Respuesta inmune al Grupo COVID, 
87. Médicos COVID, 
88. , CJITAC Clinicians, 
89. , Imagine COVID Group, 
90. Grupo de Estudio de Cohortes COVIDFrancesas, 
91. El Consorcio Milieu Intérieur, 
92. CoV-ContactCohorte , 
93. UMC Covid-19 Biobank, 
94. , COVID Human Genetic Effort,, ,
95. John S. Tsang⁷⁰,⁷¹, 
96. Raphaela Goldbach-Mansky⁴, 
97. Kai Kisand⁷, 
98. Michail S. Lionakis⁴, 
99. Anne Puel¹,²,³, 
100. Shen-Ying Zhang¹,²,³, 
101. Steven M. Holland⁴,¶, 
102. Guy Gorochov⁶,⁷²,¶, 
103. Emmanuelle Jouanguy¹,²,³,¶, 
104. Charles M. Rice⁵,¶, 
105. Aurélie Cobat¹,²,³,¶, 
106. Luigi D. Notarangelo⁴,¶, 
107. Laurent Abel¹,²,³,¶, 
108. Helen C. Su⁴,#, 
109. Jean-Laurent Casanova¹,²,³,⁴²,⁷³,*,#

 Ver todo autores y afiliacionesCiencia 23 Oct 2020:
Vol. 370, Número 6515,
eabd4585 DOI: 10.1126/science.abd4585

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La genética subyacente a COVID-19 grave

El sistema inmunitario es complejo e involucra muchos genes, incluyendo aquellos que codifican citoquinas conocidas como interferones (IFN). Las personas que carecen de IFN específicos pueden ser más susceptibles a las enfermedades infecciosas. Además, el sistema de autoanticuerpo amortigua la respuesta IFN para evitar daños por inflamación inducida por patógenos. Dos estudios examinan ahora la probabilidad de que la genética afecte el riesgo de enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) a través de los componentes de este sistema (véase la Perspectiva de Beck y Aksentijevich). Q. Zhang et al.utilizaron un enfoque genético candidato e identificaron pacientes con COVID-19 grave que tienen mutaciones en genes implicados en la regulación de la inmunidad IFN de tipo I y III. Encontraron enriquecimiento de estos genes en pacientes y concluyen que la genética puede determinar el curso clínico de la infección. Individuos identificados con títulos altos de autoanticuerpos neutralizantes contra el tipo I DE IFN-2 e IFN-o en aproximadamente el 10% de los pacientes con neumonía COVID-19 grave. Estos autoanticuerpos no se encontraron ni en personas infectadas que fueran asintomáticas o tuvieran fenotipo más leve ni en individuos sanos. Juntos, estos estudios identifican un medio por el cual se pueden identificar individuos con mayor riesgo de poner en peligro la vida de COVID-19.

Ciencia, este número p. eabd4570, p. eabd4585; ver también p. 404

Abstracto estructurado

Introducción

La variabilidad clínica interindividual es enorme en humanos infectados con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), que van desde la infección silenciosa hasta la muerte rápida. Se han identificado tres factores de riesgo de neumonía por enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) (ser hombre, ser anciano o tener otras afecciones médicas), pero estos factores de riesgo no pueden explicar por qué la enfermedad crítica sigue siendo relativamente rara en cualquier grupo epidemiológico dado. Dado el aumento del número de la pandemia COVID-19 en términos de morbilidad y mortalidad, es crucial comprender las causas y los mecanismos de la COVID-19 potencialmente mortal.

Fundamento

Existen fenocopias infecciosas autoinmunes de células B de tres errores innatos de inmunidad a las citoquinas, en los que la neutralización de los autoanticuerpos (auto-Abs) contra el interferón-γ (IFN-γ) (enfermedad micobacteriana), la interleucina-6 (IL-6) (enfermedad estafilocócica), y la IL-17A y la IL-17F (candidiasis mucocutánea) imitan los fenotipos clínicos de las mutaciones germinales de los genes que codifican los receptores o receptores citofilo correspondientes. Los errores innatos humanos de los IFN de tipo I subyacen a enfermedades respiratorias virales graves. No se ha demostrado inequívocamente que la neutralización de los auto-Abs frente a las IFN de tipo I, que se han encontrado en pacientes con algunas afecciones no infecciosas subyacentes, subyacen inequívocamente a infecciones virales graves. Al buscar errores innatos de inmunidad IFN de tipo I en pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal, también probamos la hipótesis de que neutralizar auto-Abs contra IFN de tipo I puede subyacer a COVID-19 crítico. Buscamos auto-Abs contra IFN tipo I en 987 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 potencialmente mortal, 663 individuos asintomáticos o levemente afectados infectados con SARS-CoV-2, y 1227 controles saludables de los cuales se recogieron muestras antes de la pandemia COVID-19.

Resultados

Al menos 101 de 987 pacientes (10,2%) con una neumonía COVID-19 potencialmente mortal con inmunoglobulina neutralizante G (IgG) auto-Abs contra IFN-o (13 pacientes), contra los 13 tipos de IFN-α (36), o contra ambos (52) al inicio de la enfermedad crítica; algunos también tenían auto-Abs contra los otros tres IFN de tipo I individuales. Estos auto-Abs neutralizan altas concentraciones de los IFN de tipo I correspondientes, incluyendo su capacidad para bloquear la infección por SARS-CoV-2 in vitro. Además, todos los pacientes analizados tuvieron niveles bajos o indetectables de IFN-α durante la enfermedad aguda. Estos auto-Abs estaban presentes antes de la infección en los pacientes analizados y estaban ausentes de 663 individuos con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2 (P < 10¹⁶). Sólo estuvieron presentes en 4 de 1227 (0,33%) individuos sanos (P < 10¹⁶) antes de la pandemia. Los pacientes con auto-Abs tenían entre 25 y 87 años (la mitad eran mayores de 65 años) y de varios ancestros. En particular, 95 de los 101 pacientes con auto-Abs eran hombres (94%).

Conclusión

Una fenoma copia autoinmune de células B de errores innatos de inmunidad IFN de tipo I representa neumonía COVID-19 potencialmente mortal en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres. En estos pacientes, la autoinmunidad adaptativa afecta la inmunidad antiviral innata e intrínseca. Estos hallazgos proporcionan una primera explicación para el exceso de hombres entre los pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y el aumento del riesgo con la edad. También proporcionan un medio para identificar a las personas en riesgo de desarrollar COVID-19 potencialmente mortal y garantizar su inscripción en los ensayos de vacunas. Por último, allanan el camino para la prevención y el tratamiento, incluyendo plasmaféresis, agotamiento de plasmablastos y IFN de tipo I recombinantes no dirigidos por el auto-Abs (por ejemplo, IFN-β).

Abstracto

La variabilidad clínica interindividual en el curso del síndrome respiratorio agudo grave, la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es vasta. Informamos que al menos 101 de 987 pacientes con enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) tenían autoanticuerpos neutralizantes de inmunoglobulina G (IgG) (auto-Abs) contra el interferón-o (IFN-o) (13 pacientes), contra los 13 tipos de IFN-α (36), o contra ambos (52) al inicio de la enfermedad crítica; algunos también tenían auto-Abs contra los otros tres IFN tipo I. El auto-Abs neutraliza la capacidad de los IFN de tipo I correspondientes para bloquear la infección SARS-CoV-2 in vitro. Estos auto-Abs no se encontraron en 663 individuos con infección asintomática o leve de SARS-CoV-2 y estaban presentes en sólo 4 de 1227 individuos sanos. Los pacientes con auto-Abs tenían entre 25 y 87 años y 95 de los 101 eran hombres. Una fenoma copia autoinmune de células B de errores innatos de inmunidad IFN de tipo I representa neumonía COVID-19 potencialmente mortal en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres.

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Micobacteriosis, estafilococosis, y la candidiasis puede ser impulsada por errores innatos monogénicos de interferón-γ (IFN-γ), interleucina-6 (IL-6), e IL-17A e IL-17F, respectivamente, o pueden ser impulsados por sus fenocopios autoinmunes impulsados genéticamente, con la producción de autoanticuerpos neutralizantes (auto-Abs) contra estas citoquinas (1–8). Las IFN de tipo I, descritas por primera vez en 1957, son citoquinas expresadas ubicuamente que contribuyen tanto a la inmunidad innata (a través de su secreción por células dendríticas plastoideas y otros leucocitos) como a la inmunidad intrínseca celular (en la mayoría de los tipos de células, si no en todos) contra las infecciones virales (9–13). Sus receptores se expresan omnipresentemente y desencadenan la inducción de genes estimulados por IFN (ISG) a través de trimers STAT1-STAT2-IRF9 fosforilados (STAT, transductores y activadores de transcripción; IRF, factor regulador del interferón) (14). El auto-Abs de inmunoglobulina neutralizante G (IgG) contra los IFN de tipo I puede ocurrir en pacientes tratados con IFN-2 o IFN-β (15) y existen en casi todos los pacientes con síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I (APS-1) (16). También se observan en mujeres con lupus eritematoso sistémico (17).

Estos pacientes no parecen sufrir infecciones virales inusualmente graves, aunque los errores innatos humanos de los IFN de tipo I pueden subyacer a enfermedades virales graves, tanto respiratorias como de otro tipo (18). En 1984, Ion Gresser describió a un paciente con auto-Abs inexplicable contra ifN tipo I que sufren de varicela grave y herpes zóster (19, 20). Más recientemente, se han encontrado auto-Abs contra ifNs de tipo I en algunos pacientes con mutaciones biásticas, hipomórficas de RAG1 o RAG2 y enfermedades virales, incluyendo varicela grave y neumonías virales (21). Nuestra atención se llamó la atención sobre tres pacientes con APS-1, con conocidos auto-Abs IFN if-type I preexistentes, que tenían la enfermedad del coronavirus potencialmente mortal 2019 (COVID-19) neumonía (22) (ver informes detallados del caso en Métodos). Al buscar errores innatos de IFN de tipo I (18, 23), hipotetizamos que neutralizar auto-Abs contra IFN de tipo I también podría subyacer a la neumonía COVID-19 potencialmente mortal.

Auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN-o en pacientes con COVID-19 crítico

Buscamos auto-Abs contra IFN tipo I en 987 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 potencialmente mortal. También examinamos a 663 personas infectadas con coronavirus coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que presentaban infección asintomática o enfermedad leve y 1227 controles sanos cuyas muestras se recogieron antes de la pandemia COVID-19. Se recogieron muestras de plasma o suero de pacientes con COVID-19 crítico durante la fase aguda de la enfermedad. La citometría de flujo basada en partículas multiplexa reveló una alta intensidad de fluorescencia (FI) (>1500) para IgG auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN– en 135 pacientes (13,7%) con COVID-19 potencialmente mortal(Fig. 1A). Encontramos que 49 de estos 135 pacientes eran positivos para auto-Abs contra el IFN-2 y el IFN-o, mientras que 45 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-2, y 41 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-o.

También realizamos un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), y los resultados obtenidos fueron consistentes con los obtenidos con la tecnología Luminex (fig. S1A). Encontramos que 11 y 14 de 23 pacientes analizados tenían niveles bajos de IgM e IgA auto-Abs contra IFN-o y IFN-2, respectivamente(Fig. 1B e fig. S1B). Auto-Abs contra IFN tipo I se detectaron en dos pacientes no relacionados para los que tuvimos muestras plasmáticas obtenidas antes de la infección por SARS-CoV-2, lo que indica que estos anticuerpos estaban presentes antes de la infección por SARS-CoV-2 y no se desencadenaron por la infección. Como control, confirmamos que los 25 pacientes de APS-1 analizados tenían altos niveles de auto-Abs contra IFN-2 e IFN-o (fig. S1C). En general, encontramos que 135 de 987 pacientes (13,7%) con neumonía COVID-19 potencialmente mortal tenía IgG auto-Abs contra al menos un IFN tipo I.

Auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN-o en pacientes con COVID-19 crítico

Buscamos auto-Abs contra IFN tipo I en 987 pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19 potencialmente mortal. También examinamos a 663 personas infectadas con coronavirus coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que presentaban infección asintomática o enfermedad leve y 1227 controles sanos cuyas muestras se recogieron antes de la pandemia COVID-19. Se recogieron muestras de plasma o suero de pacientes con COVID-19 crítico durante la fase aguda de la enfermedad. La citometría de flujo basada en partículas multiplexa reveló una alta intensidad de fluorescencia (FI) (>1500) para IgG auto-Abs contra IFN-2 y/o IFN– en 135 pacientes (13,7%) con COVID-19 potencialmente mortal(Fig. 1A). Encontramos que 49 de estos 135 pacientes eran positivos para auto-Abs contra el IFN-2 y el IFN-o, mientras que 45 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-2, y 41 eran positivos sólo para el auto-Abs contra el IFN-o.

También encontramos que los 41 pacientes con auto-Abs neutralizante contra los 13 tipos de IFN-α analizados tenían niveles bajos (un paciente) o indetectables (40 pacientes) de los 13 tipos de α IFN en su plasma durante el curso de la enfermedad (Fig. 3B) (25, 26). Las IFN de tipo I pueden ser degradadas y/o enlazadas a los auto-Abs circulantes correspondientes. La presencia de auto-Abs neutralizantes circulantes contra IFN-α está, por lo tanto, fuertemente asociada con niveles bajos de α IFN de suero (prueba exacta de Fisher, P < 10⁻⁶). Consistentemente en pacientes con auto-Abs neutralizante contra IFN-n2, los niveles basales de las transcripciones dependientes de IFN de tipo I eran bajos, mientras que eran normales para las transcripciones dependientes del factor nuclear (NF–B)(Fig. 3C y fig. S3B). En general, nuestros hallazgos indican que los IFN auto-Abs contra tipo I presentes en pacientes con COVID-19 potencialmente mortales estaban neutralizando in vitro e in vivo.

Exceso pronunciado de hombres en pacientes con auto-Abs contra IFN tipo I

Hubo un exceso pronunciado de pacientes varones (95 de 101; 94%) con neumonía COVID-19 crítica y neutralización de auto-Abs contra IFN tipo I. Esta proporción de varones fue mayor que la observada en pacientes con COVID-19 crítico sin auto-Abs (75%; Prueba exacta de la P, P a 2,5 × 10⁻⁶), y la proporción fue mucho mayor que la de los pacientes varones de la cohorte asintomática o paucismática (28%; Prueba exacta de Fisher, P < 10⁻⁶) (Tabla 1, Fig. 4A, y fig. S4A). La observación de que una de las siete mujeres con auto-Abs y COVID-19 potencialmente mortal tenía incontinentia pigmenti (IP) ligado al cromosoma X, en la que las células activan sólo un cromosoma X (células que habían activado el cromosoma X que llevaban la mutación nula en NEMO que moría en el curso del desarrollo) (27). La prevalencia de auto-Abs frente a las IFN de tipo I en la población general se estimó en 0,33% (0,015 a 0,67%) en una muestra de 1227 individuos sanos, un valor mucho menor que el de los pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal, por un factor de al menos 15.

Los pacientes con auto-Abs también fueron ligeramente mayores que el resto de nuestra cohorte (49,5% de los pacientes positivos para auto-Abs eran mayores de 65 años frente al 38% para el resto de la cohorte; P a 0,024), lo que sugiere que la frecuencia de los IFN anti-tipo I circulantes aumenta con la edad(Tabla 1 y Fig. 4B). Sin embargo, se encontraron auto-Abs en pacientes de 25 a 87 años (fig. S4B). Se realizó un análisis de componentes principales (PCA) con datos de 49 pacientes: 34 europeos, 5 norteafricanos, 4 africanos subsaharianos, 2 pacientes de Oriente Medio, 2 asiáticos del sur, 1 asiático oriental y 1 sudamericano(Fig. 4C). Se requerirán estudios a gran escala para determinar la frecuencia de tales auto-Abs en seres humanos de diferentes sexos, edades y ancestros. Finalmente, la presencia de auto-Abs se asoció con un mal resultado, con la muerte ocurrida en 37 de los 101 pacientes (36,6%) (tabla S1).

Neutralizar auto-Abs a IFN tipo I es causal de COVID-19 crítico

Existen múltiples líneas de evidencia que sugieren que los auto-Abs neutralizantes contra los IFN de tipo I observados en estos 101 pacientes precedieron a la infección por SARS-CoV-2 y explicaron la gravedad de la enfermedad. En primer lugar, se encontró que los dos pacientes para los que se realizaba la prueba antes de COVID-19 tenían auto-Abs antes de la infección. En segundo lugar, tres pacientes con APS-1 que se sabe que tienen auto-Abs neutralizante contra la inmunidad IFN tipo I antes de la infección también tenían COVID-19 potencialmente mortal (22) (métodos complementarios). En tercer lugar, examinamos una serie de 32 mujeres con IP y descubrimos que una cuarta parte de ellas tenían auto-Abs contra los IFN de tipo I, incluida una que desarrolló COVID-19 crítico (fig. S1C). En cuarto lugar, hay un marcado sesgo a favor de los hombres, lo que sugiere que la producción de auto-Abs contra los IFN de tipo I, ya sea impulsados por la línea germinal o el genoma somático, puede estar ligada al cromosoma X y, por lo tanto, preexistente a la infección.

Además, los subtipos IFN-α eran indetectables durante la enfermedad aguda en la sangre de pacientes con auto-Abs contra ifN-α, lo que sugiere un impacto biológico preexistente o concomitante in vivo. También es poco probable que los pacientes puedan romper la autodefensa y montar títulos altos de auto-Abs IgG neutralizante contra el IFN tipo I dentro de sólo 1 o incluso 2 semanas de infección. Por último, los errores innatos de IFN de tipo I subyacentes a LA deficiencia de COVID-19 potencialmente mortal en otros adultos previamente sanos, incluido el IFN autosómico recesivo α/β deficiencia de la subunidad 1 del receptor (IFNAR1), también se han notificado en un documento adjunto (18). En conjunto, estos hallazgos sugieren que el auto-Abs contra las NIIF de tipo I es una causa y no una consecuencia de la infección grave por SARS-Cov-2, aunque sus títulos y afinidad pueden ser mejorados por la inducción impulsada por el SARS-CoV-2 de las NIIF de tipo I. También proporcionan una explicación para el sesgo sexual mayor observado en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y tal vez también para el aumento del riesgo con la edad.

Conclusión

Aquí informamos que al menos el 10% de los pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal tienen auto-Abs neutralizante contra los IFN de tipo I. Con nuestra descripción adjunta de pacientes con errores innatos de IFN de tipo I y COVID-19(18)potencialmente mortal, este estudio destaca el papel crucial de las NIN de tipo I en la inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2. Estos auto-Abs contra ifNs de tipo I fueron clínicamente silenciosos hasta que los pacientes fueron infectados con SARS-CoV-2, un pobre inductor de IFN de tipo I (28), lo que sugiere que las pequeñas cantidades de IFN inducidas por el virus son importantes para la protección contra enfermedades graves. El auto-Abs neutralizante contra los IFN de tipo I, como los errores innatos de producción IFN tipo I, inclina la balanza a favor del virus, lo que resulta en una enfermedad devastadora con respuestas inmunitarias innatas, innatas y adaptativas insuficientes, e incluso quizás perjudiciales.

Nuestros hallazgos tienen implicaciones clínicas directas. En primer lugar, los pacientes infectados por SARS-CoV-2 pueden ser examinados para identificar a las personas con auto-Abs en riesgo de desarrollar neumonía potencialmente mortal. Estos pacientes que se recuperan de COVID-19 potencialmente mortales también deben ser excluidos de la donación de plasma convaleciente para ensayos clínicos en curso, o al menos deben ser probados antes de que se acepten sus donaciones de plasma (29). En segundo lugar, este hallazgo allana el camino para la intervención preventiva o terapéutica, incluyendo plasmaféresis, abs monoclonal que agota los plasmablastos, y la inhibición específica de las células B reactivas del tipo I IFN (30). Por último, en este grupo de pacientes, es poco probable que el tratamiento temprano con IFN-α sea beneficioso; sin embargo, el tratamiento con IFN-β inyectado o nebulizado puede tener efectos beneficiosos, ya que el auto-Abs contra ifN-β parecer raro en pacientes con auto-Abs contra IFN de tipo I.

1. David B. Beck, Ivona Aksentijevick

Desde Abril que empezamos a ver casos de covid, en Argentina, nos preguntamos porque algunos pacientes desarrollaban formas más graves. No tenemos explicación cierta por ello vuelco este trabajo en el blog. Estos trabajos involucran más a las modificaciones genómicas del virus, como factores preponderantes. Se abre un gran camino de investigación, para ver quienes desarrollan formas más graves.

Detección viral por la vía de interferón tipo I

Las partículas virales son detectadas por varios PRR, incluyendo sensores citosólicos. Las IFN de tipo I son potentes citoquinas antivirales producidas por células inmunitarias innatas. Unen un receptor específico de la superficie celular y señalan a través de la vía JAK-STAT para inducir la expresión de ISG que codifican otras proteínas antivirales y varios factores de transcripción. Los subconjuntos de pacientes con COVID-19 grave tienen variantes genéticas de pérdida de función en varios miembros de la vía IFN tipo 1 (rojo) o autoanticuerpos neutralizantes contra IFN de tipo I, específicamente IFN-2 y IFN-o.

La pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) ha dado lugar a cambios sin precedentes en todos los aspectos de nuestras vidas y ha puesto la investigación biomédica a la vanguardia. Una de las muchas preguntas apremiantes que rodean las infecciones por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de síndrome respiratorio agudo grave es la identificación de los determinantes del espectro clínico, desde personas con enfermedad asintomática hasta pacientes con COVID-19 grave. Hasta el 40% de las infecciones pueden ser asintomáticas, lo que sugiere que una gran proporción de personas pueden estar protegidas de enfermedades. En el otro extremo del espectro se encuentra la enfermedad grave, con una tasa de mortalidad estimada global cercana al 1%. En las páginas 422 y 424 de este número, Zhang et al. y Bastard et al, respectivamente, informan de análisis de >1600 pacientes infectados con SARS-CoV-2 de >15 países para identificar factores endógenos que determinan la susceptibilidad a COVID-19 grave.

Muchos estudios se han centrado en caracterizar la heterogeneidad de COVID-19 en términos demográficos, con evidencia clara de mayor mortalidad en hombres y personas mayores. Recientemente se ha reconocido que el sistema inmunitario adaptativo, incluidos los células B y T, desempeña un papel fundamental en el suministro de inmunidad preexistente al SARS-CoV-2 (5–7). Estos estudios han puesto de relieve mecanismos que protegen contra los síntomas graves pero no han revelado factores que predisponen a la mortalidad. En consecuencia, las respuestas inmunitarias adquiridas a infecciones anteriores pueden explicar un gran porcentaje de la variabilidad en la presentación de la enfermedad, aunque persisten preguntas sobre determinantes adicionales de la enfermedad, como las comorbilidades preexistentes. Los factores de riesgo genéticos del huésped también han surgido como una explicación potencial para la heterogeneidad clínica y, además, ofrecen el potencial de comprender las vías moleculares para la intervención terapéutica personalizada.

Los estudios a pequeña escala han implicado la vía de interferón tipo I (IFN) como protección contra SARS-CoV-2 (8, 9). La vía IFN tipo I desempeña un papel crucial en la mediación de las respuestas inmunitarias innatas a las infecciones virales. Esta familia de citoquinas se compone de 13 subtipos IFN-α, IFN-β, IFN-o, IFN-, y IFN-ε, que todos señalan a través del receptor IFN I heterodimérico, compuesto por IFN-α/β receptor 1 (IFNAR1) y IFNAR2 (ver la figura). En las células huésped, las IFN de tipo I se expresan en cantidades bajas, preparadas para combatir las infecciones. Tras la infección, son rápidamente producidas por células inmunitarias, como macrófagos y células dendríticas, para limitar la propagación de patógenos. Además, los IFN de tipo I inducen la expresión de varios cientos de genes estimulados por interferón que pueden limitar aún más la replicación de patógenos a través de diversos mecanismos. Sin embargo, esta respuesta inmune típicamente protectora puede, cuando está sobreactivada, conducir a enfermedades autoinmunes. Por el contrario, las variantes de pérdida de función en genes que codifican miembros de la vía IFN tipo I conducen a inmunodeficiencias graves caracterizadas por infecciones virales potencialmente mortales. Recientemente, múltiples estudios demostraron que las respuestas DE IFN de tipo 1 deterioradas pueden ser un sello distintivo de COVID-19 grave (10–12), pero por qué esta vía fue suprimida seguía sin estar clara.

Zhang y otros informan de un gran esfuerzo de secuenciación genética para definir los factores de riesgo del huésped a la infección por SARS-CoV-2, analizando secuencias de exoma o genoma de 659 pacientes con COVID-19 grave para variantes patógenas raras que podrían estar asociadas con enfermedades potencialmente mortales. Los autores se centraron en la vía IFN tipo I y analizaron 13 genes candidatos que previamente se han relacionado con la susceptibilidad a otras infecciones virales. Las variantes norias que pueden afectar la función génica se identificaron en el 3,5% (23/659) de los casos. Los defectos en la expresión del gen IFN de tipo I y los niveles de proteínas se recapitularon en células de pacientes que albergaban estas variantes, lo que demuestra una disminución recurrente de la actividad de esta vía en la enfermedad grave. Las cargas virales de SARS-CoV-2 fueron mayores en las células inmunitarias de los pacientes que en las células de donantes sanos (que eran infecciones negativas y seronegativas para sarS-CoV-2), lo que demuestra una incapacidad para eliminar adecuadamente el virus. Juntos, estos datos implican la importancia de la señalización IFN de tipo I en defensa contra la infección POR SARS-CoV-2 y sugieren que las variantes nocirios heredadas explican un subconjunto de COVID-19 grave.

Identificado autoanticuerpos neutralizantes como otra causa potencial de COVID-19 grave. Los autoanticuerpos reconocen y, por lo tanto, pueden inhibir las proteínas huésped; son un sello distintivo de muchas enfermedades autoinmunes y se cree que contribuyen a la fisiopatología autoinmune. Los autoanticuerpos neutralizantes frente a los IFN de tipo I, en su mayoría IFN-2 y IFN-o, se encontraron en hasta el 13,7% (135/987) de los pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y se demostró que neutralizan la activación de la vía in vitro. Por el contrario, estos autoanticuerpos no estaban presentes en 663 pacientes con COVID-19 asintomático o leve y sólo se encontraron en individuos sanos del 0,33% (4/1227) no expuestos a SARS-CoV-2. La presencia de autoanticuerpos neutralizantes correlacionados con bajas concentraciones séricas de IFN-α. También se detectaron autoanticuerpos contra ifNs de tipo I en muestras de sangre de algunos pacientes obtenidos antes de la infección por SARS-CoV-2, lo que indica que su producción no fue provocada por el virus en esos pacientes. En particular, la inactivación de los autoanticuerpos se identificó principalmente en los hombres (94%) y puede ser una causa de las mortalidades por enfermedades específicas masculinas más altas.

Al analizar pacientes con COVID-19 grave, estos dos estudios proporcionan evidencia de que los IFN de tipo I son protectores contra COVID-19 y que limitar esta respuesta a través de mutaciones genéticas o autoanticuerpos conduce a enfermedades graves. Los autoanticuerpos contra otras citoquinas proinflamatorias, como el IFN tipo II (IFN-γ), la interleucina-6 (IL-6), el IL-17A y el IL-17F, se han notificado en individuos sanos, pacientes con enfermedades autoinmunes y otras infecciones oportunistas, aunque la función de estos autocuentos no siempre se entiende(13). El estudio de los mecanismos de inmunodeficiencia adquirida, tal vez relacionados con el sexo y el envejecimiento, podría ayudar a reducir la morbilidad y mortalidad de las enfermedades infecciosas.

Las concentraciones de IFN de tipo I están estrechamente reguladas, con varios trastornos autoinflamatorios e inmunodefirios monogénicos raros causados por una producción de interferón demasiado o muy poco, respectivamente. Las personas sanas pueden tener respuestas IFN de tipo I deterioradas debido a variantes heredadas de pérdida de función en genes que codifican componentes de la cascada de señalización IFN de tipo I, pero permanecen clínicamente silenciosas hasta que encuentran virus u otros microbios en particular (8). Este puede ser el caso en pacientes graves con COVID-19 que no tienen antecedentes de inmunodeficiencia clínica.

Colectivamente, este trabajo tiene importantes implicaciones terapéuticas. Se están estudiando β IFN inhaladas y terapias antivirales sistémicas para COVID-19 en ensayos clínicos (14). Los estudios de Zhang et al. y Bastard et al. ofrecen una vía potencial para identificar a las personas que están en riesgo de desarrollar una infección por SARS-CoV-2 potencial, principalmente hombres mayores, mediante un cribado presintomático de sus muestras de sangre para autoanticuerpos de tipo I IFN. La identificación de estos pacientes también puede ser importante para evitar el uso terapéutico potencial de su plasma convaleciente (que contendrá los autoanticuerpos neutralizantes de citoquinas) en los ensayos clínicos en curso. Además, el tratamiento recombinante de IFN-β puede no beneficiar a los pacientes con autoanticuerpos neutralizantes, mientras que puede funcionar bien para los pacientes que llevan variantes de pérdida de función en genes IFN de tipo I, distintos de IFNAR1 o IFNAR2. En pacientes con autoanticuerpos, el tratamiento con IFN-β puede ser beneficioso porque neutralizar los autoanticuerpos contra esta citoquinas parece ser menos frecuente (4, 14). Los resultados de estos estudios han allanado el camino para la medicina de precisión y estrategias de tratamiento personalizadas para COVID-19.

Lo que sigue siendo desconocido son las contribuciones de la variación genética fuera de la vía IFN tipo I para la defensa contra la infección SARS-CoV-2. Además, aunque Zhang y otros se centraron en la variación rara de la línea germinal, es necesario investigar las funciones de los polimorfismos comunes de un solo nucleótido (SNP) y las mutaciones somáticas adquiridas en las células inmunitarias, que se acumulan con la edad. Otros estudios genéticos integrales también podrían ayudar a proporcionar información sobre la posible contribución de la variación notoria en el síndrome inflamatorio multisistémico asociado al SARS-CoV-2 grave en niños (15). Aunque los estudios de Zhang et al. y Bastard et al. iluminan la importancia de las vías responsables de eliminar las infecciones, también es posible que las variantes proinflamatorias puedan reducir o mejorar la gravedad de la enfermedad. Por qué algunos pacientes que llevan variantes patógenas en genes inmunes innatos, como los genes relacionados con ifN, permanecen asintomáticos hasta que su exposición a un patógeno específico probablemente se explica por la presencia de otros alelos modificadores genéticos o factores epigenéticos. Los estudios genómicos imparciales pueden responder a algunas de estas preguntas; sin embargo, es necesario ampliarlas a poblaciones más grandes y diversas (más allá de la ascendencia mayoritariamente europea) para abordar significativamente la susceptibilidad al SARS-CoV-2 y otras infecciones virales potencialmente pandémicas. En última instancia, a través de esfuerzos de colaboración, la investigación biomédica debe y ayudará a combatir la propagación del virus mediante la identificación de personas en riesgo con pruebas diagnósticas rápidas y la facilitación de nuevas terapias dirigidas.

Revisión

Muchos pacientes han estado evitando la atención esencial durante la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) pandemia debido al temor de contraer la infección por el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en entornos de atención médica. Esta falta de atención se ha asociado con un aumento en las tasas de mortalidad por enfermedades no COVID. ^1–4  Parte de esta ansiedad puede haber sido provocada por informes de brotes generalizados de infección por SARS-CoV-2 dentro de centros de enfermería calificados y otros entornos de atención de ancianos. ^5,6  Sin embargo, existen pocos datos sobre la adecuación de las prácticas de control de infecciones y el riesgo de adquirir COVID-19 en los hospitales de cuidados agudos de los Estados Unidos. ⁷  Durante las primeras 12 semanas de la pandemia en la región, aproximadamente 700 pacientes fueron ingresados en el Brigham and Women’s Hospital con COVID-19 y más de 8000 sin COVID-19.

Revisamos a todos los pacientes diagnosticados con COVID-19 el día del hospital 3 o más tarde o dentro de los 14 días posteriores al alta hospitalaria para cuantificar la incidencia de transmisión nosocomial y evaluar la eficacia del programa de control de infecciones en el hospital.

Este estudio de cohortes incluyó a todos los pacientes ingresados en Brigham and Women’s Hospital, un centro médico académico de 793 camas en Boston, Massachusetts, desde el 7 de marzo (cuando se admitió el primer paciente con COVID-19) hasta el 30 de mayo de 2020. El seguimiento del estudio se produjo hasta el 17 de junio. Definimos las hospitalizaciones relacionadas con COVID-19 por un resultado positivo de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa SARS-CoV-2 (RT-PCR) durante la hospitalización o dentro de los 14 días antes del ingreso. Para los pacientes con COVID-19 que tuvieron múltiples hospitalizaciones, sólo se evaluó el índice de hospitalización de COVID-19 para determinar si la infección por SARS-CoV-2 fue potencialmente adquirida hospitalaria. El estudio fue considerado exento de revisión completa por la Junta de Revisión Institucional de la Misa General Brigham debido a su mínimo riesgo y porque el estudio sólo involucró información recopilada y analizada como parte de las operaciones rutinarias del hospital. Este estudio siguió a la guía de informes Fortalecimiento de la notificación de la notificación de la información sobre la notificación de los estudios observacionales en epidemiología

Identificamos a todos los pacientes con COVID-19 para los que se produjo el primer resultado positivo de la prueba RT-PCR el día 3 o posterior del hospital (con el día de ingreso definido como día 1) o dentro de los 14 días posteriores al alta hospitalaria. Dos médicos de control de infecciones (C.R. y M.K.) revisaron de forma independiente los registros médicos de cada caso para determinar si la infección por SARS-CoV-2 fue adquirida más probablemente antes de la hospitalización o en el hospital en función del momento de los síntomas y las pruebas de RT-PCR y las posibles exposiciones dentro o fuera del hospital

Los casos posteriores a la descarga incluyeron pacientes dados de alta del hospital que luego dieron positivo para SARS-CoV-2 en cualquier lugar dentro del Mass General Brigham Healthcare System, que incluye 11 hospitales de cuidados agudos, una red de hospitales de rehabilitación y numerosas instalaciones de pruebas COVID-19 para pacientes ambulatorios dentro de Massachusetts.

El programa de control de infecciones evolucionó durante el período de estudio, pero incluyó la detección de todos los pacientes para detectar síntomas de COVID-19 en el momento de la admisión y diariamente a partir de entonces, Uso liberal de las pruebas RT-PCR inicialmente para todos los pacientes sintomáticos y posteriormente para todos los pacientes en el momento de la admisión (incluidos los pacientes asintomáticos), unidades COVID-19 dedicadas con salas de aislamiento de infecciones en el aire, equipo de protección personal (EPP) de acuerdo con las recomendaciones de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos, monitores de domo y doffing de EPI, enmascaramiento universal del personal y, posteriormente, pacientes y visitantes, y restricción de visitantes.

El protocolo hospitalario para interrumpir las precauciones de aislamiento para pacientes con sospecha de COVID-19 requirió 2 resultados negativos de pruebas RT-PCR a partir de muestras de hisopo nasofaríngeos obtenidas con más de 12 horas de diferencia para la mayoría de los pacientes o 1 resultado negativo si se hizo evidente un diagnóstico alternativo. Si el paciente tenía una tos productiva o requería ventilación mecánica, al menos 1 de los 2 resultados negativos de la prueba tenían que ser de una muestra del tracto respiratorio inferior. Inicialmente, se enviaron muestras respiratorias al Departamento de Salud Pública de Massachusetts para pruebas de RT-PCR, pero durante la mayor parte del período de estudio, se realizaron pruebas de RT-PCR en el laboratorio de nuestro hospital en las plataformas Hologic Panther Fusion o Cepheid Xpert.

Casos COVID-19 de inicio tardío en pacientes hospitalizados

De los 697 pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado, 12 (1,7%) fueron diagnosticados por primera vez el día 3 o posterior del hospital(Figura).  La mediana de tiempo desde el ingreso hasta el primer resultado positivo de la prueba RT-PCR para estos 12 pacientes fue de 4 días (rango, 3-15 días). Sus cursos clínicos se resumen en eTable 1 en el  Suplemento.  Ninguno de los 12 pacientes tenía exposiciones conocidas a miembros del personal con COVID-19 o habitaciones compartidas con pacientes con COVID-19 confirmado. En la revisión de registros médicos, la infección se consideró definitivamente comunidad adquirida para 4 pacientes y probablemente para 7. Sólo 1 paciente adquirió definitivamente COVID-19 en el hospital porque los síntomas comenzaron el día 15 del hospital. Lo más probable es que este paciente estuviera infectado por un cónyuge presintomático que estaba de visita diaria hasta que se hizo un diagnóstico de COVID-19 1 semana antes de que comenzaran los síntomas del paciente hospitalizado. Este caso se produjo antes de la aplicación de las restricciones de visitantes y el enmascaramiento universal de todos los trabajadores de la salud y los pacientes.

Entre los 11 casos definitivos o probablemente adquiridos por la comunidad, los factores asociados con el diagnóstico tardío (en o después del día 3 del hospital) incluyeron sospechas tardías y pruebas para COVID-19 porque los síntomas en el momento de la admisión se atribuyeron a una causa alternativa (2 casos); resultados iniciales negativos de la prueba RT-PCR seguidos de resultados positivos en muestras en serie de pacientes con alta sospecha de COVID-19 (3 casos); falta de pruebas en el momento de la admisión debido a la ausencia de síntomas, pero con la aparición de síntomas desencadenando pruebas de 1 a 2 días más tarde (2 casos); y retraso en la aparición de los síntomas en pacientes con factores de riesgo epidemiológicos que dieron negativo para SARS-CoV-2 al ingresar el virus cuando el virus todavía estaba en el período de incubación temprana (4 casos). En general, de los 12 casos diagnosticados por primera vez el día 3 o posterior del hospital, 9 ocurrieron en las primeras 7 semanas antes de que se realizaran pruebas universales de todos los pacientes en el ingreso y 3 en las siguientes 5 semanas después de la implementación de la prueba universal de todos los pacientes ingresados.

Entre 8370 pacientes que fueron hospitalizados con afecciones no relacionadas con COVID-19 y fueron dados de alta hasta el 17 de junio de 2020, 11 (0,1%) probado positivo en nuestro sistema de atención médica dentro de los 14 días de la descarga (tiempo medio al diagnóstico, 6 días; rango 1-14 días) (los casos se resumen en eTable 2 en el Suplemento).  Sólo 1 caso fue considerado como probable hospital adquirido, aunque sin exposiciones conocidas dentro del hospital. Este paciente tuvo una hospitalización postoperatoria prolongada y desarrolló nuevos síntomas febriles 4 días después del alta, sin contactos conocidos con enfermedad en el hogar o factores epidemiológicos de alto riesgo. Otros dos pacientes que recibieron diagnósticos poco después del alta probablemente tuvieron diagnósticos retrasados de COVID-19 porque presentaron la progresión de los mismos síndromes responsables de sus hospitalizaciones iniciales, pero no se probaron en el ingreso inicial; estos casos ocurrieron en marzo antes de que se instituyeran prácticas de prueba más agresivas. Lo más probable es que otro paciente tuviera resultados de pruebas falsos negativos durante la hospitalización inicial, ya que el paciente se presentó de nuevo al hospital con progresión del mismo síndrome que había estado en curso durante 4 semanas y se le diagnosticó COVID-19 sobre la base de un resultado de la prueba RT-PCR con un valor de umbral de ciclo límite. Los 7 casos restantes probablemente fueron adquiridos después del alta: 3 pacientes tuvieron exposiciones de alto riesgo después del alta, y 4 fueron dados de alta a centros de rehabilitación o enfermería especializada con brotes de COVID-19.

Ninguno de los 11 pacientes diagnosticados con COVID-19 después del alta compartió una habitación con un paciente con COVID-19 confirmado. Un paciente recibió atención de un miembro del personal diagnosticado con COVID-19, pero también vivió con un cónyuge que dio positivo para SARS-CoV-2 1 semana antes de que el paciente se enfermara. Este caso se consideró que probablemente se adquirió la comunidad dada la alta tasa de transmisión de SARS-CoV-2 en los hogares, el mayor contacto del paciente con el cónyuge que con el trabajador sanitario, y que el enmascaramiento universal de todos los trabajadores de la salud se había implementado en ese momento.

Discusión

COVID-19 presenta importantes desafíos de control de infecciones. Una proporción sustancial de los pacientes son asintomáticos o presintomáticos pero altamente contagiosos. ^9–11  Las pruebas diagnósticas actuales son imperfectas, especialmente al principio del período de incubación, y los pacientes pueden no presentar síntomas hasta 14 días o más después de la inoculación.  ¹²  Además, aunque se cree que el modo principal de transmisión es a través del contacto estrecho y la exposición a las gotas, la infección por fomitas contaminadas es posible y el papel de la transmisión aérea sigue siendo objeto de debate.  ^13–15  Nuestro análisis, sin embargo, reveló que un programa multifacético de control de infecciones basado en la guía de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos puede estar asociado con el riesgo de transmisión nosocomial de la infección por SARS-CoV-2. Durante las primeras 12 semanas de la pandemia en los Estados Unidos, nuestro hospital atendió a más de 9000 pacientes, incluidos aproximadamente 700 con COVID-19 que estuvieron presentes durante 8656 días hospitalarios. A pesar de la alta carga de COVID-19 en nuestro hospital, identificamos sólo 2 pacientes que probablemente adquirieron la infección en el hospital, incluyendo 1 que probablemente fue infectado por un cónyuge antes de las restricciones de visitante y enmascaramiento universal.

Los resultados actuales difieren de los resultados de un examen reciente que sugiere que hasta el 44% de las infecciones por COVID-19 pueden ser nosocomiales. ¹⁶  Sin embargo, este examen se limitó a las series de casos realizadas al principio del brote en Wuhan, China, antes del reconocimiento del virus y de la institución de las prácticas de control de infecciones y del EPP. Por el contrario, los hospitales de Hong Kong atesaron a 42 pacientes con COVID-19 y no reportaron transmisión nosocomial durante las primeras 6 semanas después de que el virus fuera descubierto por primera vez en China.  ¹⁷  Por destacar, su informe abarcaba un número menor de pacientes en comparación con la serie actual.

Un tema importante que surgió de nuestras revisiones de casos fue la necesidad de realizar pruebas en serie de pacientes con síndromes clínicos altamente sospechosos de COVID-19. Al menos 3 pacientes con síndromes preocupantes dieron negativo inicialmente para SARS-CoV-2, pero tuvieron resultados positivos en las pruebas repetidas. Otros investigadores también han documentado que las pruebas RT-PCR repetidas pueden producir resultados positivos para pacientes con resultados negativos iniciales, aunque a tasas relativamente bajas. ¹⁸  Sobre la base de nuestra experiencia temprana, instituimos un protocolo que requería al menos 2 resultados negativos de la prueba RT-PCR para pacientes sintomáticos antes de interrumpir el aislamiento.

Otra observación que surgió fue que varios pacientes sólo fueron probados por primera vez 3 o más días después de la hospitalización, a veces debido a síntomas atípicos que inicialmente se atribuyeron a condiciones no COVID. Estos casos ponen de relieve la importancia de implementar pruebas universales en la admisión, y observamos menos casos de inicio tardío después de esta intervención. Sin embargo, las pruebas universales no son infalibles porque varios pacientes inicialmente dieron negativo mientras que asintomáticas y luego dieron positivo después de que los síntomas comenzaron varios días después. Esto pone de relieve la menor sensibilidad de RT-PCR al principio del curso de la infección. ¹⁹

Conclusiones

Estos hallazgos sugieren que las prácticas de control de infecciones robustas y rigurosas pueden estar asociadas con un riesgo mínimo de propagación nosocomial de COVID-19 a pacientes hospitalizados. Estos resultados, especialmente si se replican en otros hospitales estadounidenses, deben proporcionar tranquilidad a los pacientes, ya que algunos sistemas de atención médica reabren los servicios y otros continúan enfrentando aumentos de COVID-19.

Dr. Carlos Alberto Díaz: Profesor titular de la Universidad ISALUD.

Durante esta pandemia el blog intentó ser un instrumento editorial, justo, para decir lo que se estaba haciendo bien y lo que faltaba, lo incorrecta de las comparaciones poco diplomáticas con otros países en cuanto a resultados que acompañaban los anuncios de nuevos plazos de cuarentena, de la forma como se exponían, que si, es imperioso realizar benchmark con Alemania, Corea, Singapur, Uruguay, Nueva Zelandia, Canadá, que era necesario formar rastreadores para seguir y descubrir, testear y aislar contactos, que cuando empezaran a disminuir los casos había que desplegar los testeos, multiplicando el plan detectar, masivamente, aumentar la productividad del sector público, y aplicar en la población general lo que se hizo en los barrios populares y en las instituciones asilares y lo injustas, despiadadas que fueron y son muchas de las críticas, especialmente porque se mezclan con el ataque al gobierno de la Sra, y de Alberto Fernández y también criticas de los propios, de los pibes K y del Instituto Patria. Especialmente de los periodísticas, de los Covidólogos, de Neurólogos avenidos en epidemiólogos, que hablan bien como comentaristas, la necesidad que el Ministro y el Ministerio, tenga dialogo con algunos efectores, con gestores, más que con infectólogos y epidemiólogos. No faltaron camas de terapia, el sistema estuvo lejos de colapsar, no se murió ningún paciente sin atención, no tuvimos que colocar camiones frigoríficos para almacenar cadáveres, desarrollar infraestructura, y los mercaderes hicieron negocios. No son momentos de mirar hacia el pasado reciente. A lo que no se dijo, a lo que ocurrió. A las críticas con los resultados puestos, a obligar a colocarse a la defensiva.

Lo que se hizo estuvo bien, ahora es necesario cambiar, para empezar el círculo virtuoso de la mejora continua. Por el hartazgo de la sociedad, y el revelarse contra las normas de la población, el daño en la economía, por la propagación al resto del país sin estar las provincias preparadas, aumentar la realización de estudios diagnósticos para limitar la propagación ahora que estamos en baja, realizar campaña de concientización en todos los ámbitos, hablar con los medios con miembros del Ministerio que enfrentes las cámaras, esperanza con responsabilidad, por las faltas de transformaciones del sistema de salud, por las reformas postergadas, porque es necesario retomar la agenda de la transformación para una gestión eficiente, y transformar el gobierno clínico de las instituciones.

Una de las principales cuestiones para el control de la pandemia es el rigor en los datos. Tanto en los datos de contagiados, como de los fallecidos. En esto fallamos. Hubo retraso en la carga.

Prolongamos la cuarentena más allá de la preparación adecuada de lograr ampliar la oferta pública y privada, y solo logramos prolongar la aparición del pico a septiembre, y que se expandiera al resto del país, donde las provincias miraban lo que pasaba en la provincia de Buenos Aires y Caba, las peleas, los veranos de abrir el turismo interior, la falta de control de las fronteras, y la falta de preparación, que requirió el asesoramiento del Ministerio de Salud. Es llamativo el rol que se le pide al Ministerio, cuando se le restó durante muchos años su capacidad y se lo vació de contenido. Es necesario establecer acuerdos sobre políticas de salud, sobre que hacer cuando venga el nuevo brote, hay que prepararse para lo que viene, especialmente antes que esté disponible la vacuna.

No jerarquizamos al personal de salud como se debía, siguieron cobrando lo mismo y sometidos sus ingresos, salvo las horas adicionales como si fueran una ganancia. Es lamentable que pretenda que las personas del equipo de salud trabajen el doble de horas, más dedicación, mayor riesgo, exponer a su familia, y ninguna recompensa. Ningún agradecimiento. Muchas banderas para quejarse por el aumento del dólar, el avance del gobierno en la reforma judicial, en el avance hacia Vicentin, la falta de las reformas para incentivar el empleo, la inversión, la radicación de empresas, para estimular de verdad las exportaciones. Estoy muy triste por el comportamiento de la sociedad, que no protege a quienes lo cuidan.

No aprovechar este momento para aumentar la cantidad de médicos intensivistas y de anestesistas. Era el momento de aumentar las residencias y modificar las condiciones de trabajo de los intensivistas, incrementar la cantidad de anestesistas. En Argentina luego de este tiempo que nos toco vivir, los privilegiados son los jueces, los legisladores, y los anestesiólogos.

No generar redes de asistencia público privadas. Acercamiento y complementación.

Establecer un consenso más sólido con la provincia de Buenos Aires, porque nunca la gestión y la ciencia deben ser invadidos por las ideologías, nunca se obtienen buenos resultados por ese camino, y esto es lo que paso con este equipo de Goyan, Kreplak y Sus seguidores, que en general respondió más a sus intereses políticos partidarios y proteger los territorios de su ideología. Siempre hacemos política los que hacemos gestión, siendo gerentes de salud, pero cuando sos más militante que político no haces gestión de salud.

Coordinar mejor con los sectores municipales, provinciales y privados. Para formar una red que permita atender todos los pacientes de acuerdo con las necesidades.

Concientizar más la conducta individual las respuestas, evitar zonas mal ventiladas con más de cuatro personas por un lapso prolongado de tiempo. Evitar congestiones en los trasportes públicas, en las estaciones de transporte distribuidores.  Hacer benchmarking de Los protocoles que están publicado en el BOE de Madrid, que ha establecido que protocolos, corriendo, bicicleta, cuanta gente pueden ir a un sepelio, porque contacto estrecho, son quince minutos. Etc.

La gente esta rompiendo la cuarentena en forma anárquica, por ello se debe trabajar en como acompañar esta indisciplina, porque no se puede controlar toda la actividad económica.

Ampliar el Comité asesor multidisciplinario, porque tiene un sesgo, porque la mayoría de las personas que tratan HIV SIDA, no manejan recurso camas, tecnoestructura, deber ser y nosotros el deber poder, ingenieros que sepan de producción industrial, vivienda, hábitat, transporta,

Es imperioso mejorar la coordinación entre los subsectores, y ver que pueden aportar, y no que sacar de beneficio, sino no se podrá superar esta epidemia, en las mismas se prevalece con transparencia, información y trabajo.

Pensar que modelo de salud queremos lograr en el futuro.

Hacen falta más datos confiables.

Es imperioso testear más y más, en dimensión china. No faltan reactivos. Faltan horas hombre de trabajo para hacer biología molecular, un trabajo de 24 hs por 7 dias. Falta gestión. No pueden existir esos «valles» de sábados, domingo y lunes, que nos ilusionan, el martes volvemos a entristecernos. Cuando mejoramos en Capital, en el Chaco, empeoramos en otros lugares.

La epidemiología de la enfermedad nos indica, superada la primera etapa de la pandemia, que el virus ha venido para quedarse y al no estar erradicado de nuestro entorno, entramos ahora en una fase muy delicada que si lo hacemos bien, la historia natural de esta enfermedad será probablemente la progresiva disminución de la incidencia de enfermos con algunos rebrotes epidémicos que el sistema sanitario podrá atender con diligencia y efectividad.
De este modo, con el tiempo, llegaremos a disponer de la tan ansiada vacuna que será el punto de inflexión para el control definitivo.

En Salud Pública solemos explicar que las causas del enfermar son debidas a tres consideraciones. Por no saber, por no querer y por no poder. Las dos primeras son de responsabilidad personal de cada ciudadano y la tercera es asunto de la administración sanitaria. Ahora es el tiempo de la responsabilidad y del compromiso ético personal. Hay que tener muy claro que el futuro de la epidemia está en nuestras manos ya que el coronavirus sigue circulando en el ambiente y al salir la población a la calle, liberada de su aislamiento preventivo, se enfrenta a un posible contagio

La estrategia preventiva fundamental debe ir orientada a la contención de la transmisión. Para ello hay que educar a la comunidad a través de mensajes claros e inequívocos. Hay que evitar agrupaciones de riesgo manteniendo la separación interpersonal adecuada, es obligatorio usar barbijos.

No son momentos de restringir los estudios de diagnóstico. Por lo menos, corresponde que durante los próximos dos meses quintupliquemos nuestra capacidad.

Intensificar la responsabilidad, individual, familiar, y de los colectivos.

Es urgente una intensa campaña de educación sanitaria para evitar conductas generadoras de riesgos

• Yaseen M. Arabi, George P. Chrousos & G. Umberto Meduri 

El reciente hallazgo de la eficacia de la terapia con corticoesteroides en la reducción de la mortalidad en pacientes con enfermedad grave por coronavirus-19 (COVID-19) es un avance bienvenido [1,2,3,4,5,6]. En este artículo, destacamos la comprensión actual del efecto de la terapia con corticoesteroides en COVID-19 grave.

• Evidencia de eficacia de ensayos controlados aleatorizados en pacientes hospitalizados con COVID-19.
• El ensayo controlado aleatorizado RECOVERY (RCT) demostró que la dexametasona (6 mg diarios durante 10 días) en pacientes hospitalizados con COVID-19 redujo (i) la mortalidad de 28 días (tasa de 0,83; intervalo de confianza del 95% [CI], 0,75–0,93), (ii) duración de la hospitalización y (iii) progresión a la ventilación invasiva1]. La mayor reducción de la mortalidad se observó en aquellos que recibieron suplementos de oxígeno o ventilación mecánica invasiva; no se observó ninguna mejora en aquellos sin apoyo respiratorio [1]. Un metaanálisis prospectivo de 7 RCT confirmó aún más el beneficio de la terapia con corticoesteroides en la reducción de la mortalidad en pacientes en estado crítico con COVID-19 (relación de probabilidades de resumen [OR] 0,66, IC del 95%, 0,53-0,82) [2]. Esta es la mejor evidencia directa que apoya la terapia con corticoesteroides en COVID-19 grave.
• 2.Evidencia de eficacia en el síndrome de dificultad respiratoria aguda no viral (SME).
• Un reciente RCT español(n.o 277) de pacientes con ENFERMEDAD de Moderada a Grave, encontró que la dexametasona (20 mg y 10 mg durante 5 días cada uno), en comparación con placebo, se asoció con días más mecánicos libres de ventilación y menor mortalidad. Un metaanálisis actualizado de diez RCT muestra que la terapia con corticoesteroides iniciada antes del día 14 de la ERD se asoció con una reducción significativa de la duración de la ventilación mecánica y la mortalidad hospitalaria (relación de riesgo [RR] 0,67; IC del 95% 0,52–0,87) [7].
• 3.Evidencia de eficacia en neumonía adquirida por la comunidad.
• Varias revisiones sistemáticas demostraron que en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida por la comunidad (CAP), el tratamiento con corticoesteroides se asoció con la reducción de la mortalidad, la duración de la estancia y el tiempo hasta la estabilidad clínica [8].
• 4.Respuesta inmunitaria desregulada en COVID-19.
• La terapia con corticosteroides tiene como objetivo apoyar la función reguladora central del receptor de glucocorticoides activado α (GC-GR) durante el desarrollo y la resolución de la enfermedad. La respuesta inmunitaria desregulada observada en COVID-19 es cualitativamente similar a la del ARDS multifactorial [9]. En pacientes con COVID-19 grave, la expresión del receptor de glucocorticoides en las células mieloides del lavado broncoalveolar está relacionada negativamente con la inflamación neutrófila pulmonar, netosis y gravedad de los síntomas [10]. La investigación traslacional en pacientes con ENFERMEDAD de Dificultad respiratoria aguda aleatorizada a metilprednisolona ha demostrado la capacidad de la terapia con corticoesteroides para rescatar las concentraciones celulares y las funciones de la GC-GR activada, lo que conduce a la regulación descendente del factor nuclear sistémico y pulmonar: marcadores de inflamación, coagulación y fibroproliferación [11, 12]. La mejora biológica se asoció con una resolución acelerada de la enfermedad [11]. Se necesita más trabajo para entender el efecto de la terapia con corticoesteroides en la respuesta inmunitaria a COVID-19.
• 5.Hallazgos tomográficos y patológicos.
• Los hallazgos tomográficos calculados de apariencia de vidrio molido y características histopatológicas (estudios post mortem) de daño alveolar difuso y neumonía fibrinosa aguda y organizadora [13] son consistentes con enfermedades pulmonares inflamatorias sensibles a corticosteroides.
• 6.El papel del eje hipotalámico-hipófisis-adrenal.
• La evidencia de estudios de síndrome respiratorio agudo grave (SARS) sugiere que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con una respuesta de estrés cortisol deteriorada (Fig. 1).
• 7.Microtrombo y coagulopatía.
• La patogénesis de la enfermedad COVID-19 parece ser inducida por inflamación sistémica y pulmonar desregulada, junto con lesión endotelial, hipercoagulabilidad y trombosis [14, 15]. La formación de tribios de plaquetas y fibrina en vasos arteriales pequeños se observa comúnmente en el examen post mortem de los pulmones de pacientes con COVID-19 [16]. Los datos emergentes indican que la hipercoagulabilidad en COVID-19 es inducida por la liberación desregulada de trampas extracelulares de neutrófilos (GLU). En un modelo experimental equino, la dexametasona disminuyó la formación de NET [17], lo que puede contribuir al beneficio observado de la terapia con corticoesteroides en COVID-19.
• 8.Perfil de seguridad aceptable.
• La terapia con corticoesteroides a corto plazo (hasta 4 semanas) en pacientes con inflamación sistémica potencialmente mortal es bien tolerada. Los datos de revisiones sistemáticas en LA PAC y el SÍNDROME de ARD mostraron que la terapia con corticoesteroides se asoció con hiperglucemia transitoria, pero no aumentaron la frecuencia de hemorragia gastrointestinal, debilidad neuromuscular o infecciones nosocomiales [8, 12]. La hiperglucemia no afectó el resultado. Los datos recientes han proporcionado evidencia de que el GR es esencial para la activación y el refuerzo de la inmunidad innata y cuando se aplica correctamente (es decir, la duración adecuada de la administración de corticoesteroides) se asocia con la restauración de la anatomía y la función de los tejidos afectados, junto con un soporte paralelo de inmunidad adaptativa. La reducción asociada al tratamiento con corticoesteroides de la inflamación sistémica y pulmonar podría reducir el riesgo de desarrollar infecciones nosocomiales al (i) disminuir la duración de la ventilación mecánica, (ii) lograr un ambiente inflamatorio menos favorable para el crecimiento intra y extracelular de patógenos bacterianos frecuentemente encontrados en ARDS (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, y Acinetobacter sps.), y (iii) mejorar la función de neutrófilos fagocíticos dependientes de la opsonización y la matanza intracelular [18]. (Suplemento en línea para referencias suplementarias).
• 9.Resultado a largo plazo.
• En los RCT de los pacientes con RCS, el tratamiento con corticoesteroides se asoció con un beneficio de supervivencia que persistió después de hasta un año de alta hospitalaria (límite de medición) [19]. La extensa literatura sugiere que las citoquinas proinflamatorias influyen en el cerebro, y pueden estar involucradas en la patogénesis de la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los datos de cinco PEQUEÑOS RCT(n.o 292) sugieren que la mayor duración de la terapia con corticoesteroides puede estar asociada con puntuaciones de ansiedad más bajas y una mejor sintomatología del TEPT. La reducción asociada a la terapia con corticoesteroides en la duración de la ventilación mecánica y la sedación también puede tener un impacto positivo en los síntomas del TEPT a largo plazo y la función cognitiva. (Suplemento en línea para referencias suplementarias).
• 10.Escalabilidad.
• El bajo costo y la amplia disponibilidad hacen que la terapia con corticoesteroides sea fácilmente equitativa y esté disponible en todo el mundo en diferentes entornos de ingresos.

Los datos recientes sobre la terapia con corticoesteroides representan un hito en el manejo de COVID-19, mientras que aún quedan muchas preguntas. Los esfuerzos para la implementación mundial de protocolos de terapia con corticoesteroides deben estar respaldados por datos relativos a la generalización del efecto observado en ensayos controlados aleatorios en subgrupos de pacientes, diferentes poblaciones y entornos de recursos. Se necesitan más datos para evaluar el impacto del tipo de corticosteroide, el momento de inicio, la dosis, el modo de administración, la duración y la reducción de la dosis en el resultado. Y también para (i) identificar las modalidades para ajustar la dosis y la duración del tratamiento en función de los parámetros de laboratorio de oxigenación e inflamación, y ii) evaluar el impacto de las co-intervenciones dirigidas a mejorar la respuesta a la terapia con corticosteroides [20]. Actualmente se dispone de datos limitados sobre el impacto de la terapia con corticoesteroides en la replicación del SARS CoV-2 y sobre los beneficios potenciales del tratamiento antiviral concomitante. Se debe explorar la interacción entre la terapia con corticoesteroides y otras terapias COVID-19, como los interferones (IFN) [21] y la anticoagulación.

En conclusión, la terapia con corticoesteroides es una intervención segura y eficaz para regular las vías integradas de inflamación-coagulación-fibroproliferación, en el pulmón y sistémicamente, en pacientes con COVID-19. Hay una urgencia ética para invertir en este campo de la investigación.

Una red de científicos está persiguiendo el santo grial de la pandemia: un anticuerpo que protege no sólo contra el virus, sino también patógenos relacionados que pueden amenazar a los seres humanos.

Por Apoorva Mandavilli

• 12 de octubre de 2020, 2:10 p.m.

A pesar de que las vacunas son aclamadas como nuestra mejor esperanza contra el coronavirus, docenas de grupos científicos están trabajando en una defensa alternativa: los anticuerpos monoclonales. Estas terapias se dispararon a la prominencia justo este mes después de que el presidente Trump recibió una infusión de un cóctel de anticuerpos hecho por Regeneron y lo acreditó por su aparente recuperación, incluso llamándolo una «cura».

Los anticuerpos monoclonales se destilan de la sangre de los pacientes que se han recuperado del virus. Idealmente, los anticuerpos infundidos al principio del curso de la infección, o incluso antes de la exposición, como preventivo, pueden proporcionar inmunidad rápida.

El entusiasta Sr. Trump ha prometido distribuir estas drogas experimentales gratis a cualquiera que las necesite. Pero son difíciles y caros de producir. Por el momento, Regeneron tiene suficiente para tratar sólo a 50.000 pacientes; es poco probable que la oferta supere unos pocos millones de dosis en el futuro previsible.

Decenas de empresas y grupos académicos están compitiendo para desarrollar terapias de anticuerpos. Ya Regeneron y la compañía farmacéutica Eli Lilly han solicitado autorizaciones de uso de emergencia para sus productos de la Administración de Alimentos y Medicamentos.

Estas compañías farmacéuticas tienen la larga experiencia y los bolsillos profundos necesarios para ganar la carrera por un potente tratamiento de anticuerpos. Pero algunos científicos están apostando por un caballo oscuro: Prometeo, un grupo de científicos que tienen meses de retraso en la competencia, y que, sin embargo, pueden ofrecer el anticuerpo más poderoso.

Prometheus es una colaboración entre laboratorios académicos, el Instituto de Investigación Médica del Ejército de los Estados Unidos de Enfermedades Infecciosas, y una compañía de anticuerpos con sede en New Hampshire llamada Adimab.

No se espera que el anticuerpo del grupo esté en ensayos en humanos hasta finales de diciembre, pero puede valer la pena esperar.

A diferencia de los anticuerpos fabricados por Regeneron y Eli Lilly, que se desvanecen en el cuerpo en cuestión de semanas, el anticuerpo de Prometeo tiene como objetivo ser eficaz durante un máximo de seis meses.

«Una sola dosis va un largo camino, lo que significa que podemos tratar a más personas», dijo Kartik Chandran, viróloga del Albert Einstein College of Medicine y líder del grupo.

En ratones y pruebas de laboratorio, el anticuerpo de Prometeo protege no sólo contra el coronavirus, sino también contra el virus del SRAS y virus de murciélago similares, lo que sugiere que el tratamiento puede proteger contra cualquier coronavirus que e emerga en el futuro.

Un estudio publicado el año pasado registró alrededor de 400 cepas de coronavirus de origen murciélago en China, algunas de las cuales ya se habían derramado en las personas.

Entre los científicos, el Dr. Chandran y Prometeo son famosos por un trabajo cuidadoso e inteligente que ha descubierto información crítica sobre patógenos mortales. Mientras trabajaba en el ébola, por ejemplo, el equipo descubrió una nueva entrada en las células humanas utilizadas por el virus,y utilizó esa información para diseñar una combinación de anticuerpos que funciona contra todas las cepas principales del ébola.

«Hacen cosas muy innovadoras», dijo Florian Krammer, inmunólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York. «Si encuentran algo genial, cavan profundo.»

Superado en armas, al principio

Los anticuerpos son tan variables como las personas que los producen. Algunos anticuerpos son más débiles que otros; algunos apuntan a una parte diferente del coronavirus que otros; y algunos son poderosos protectores, mientras que un pequeño número puede incluso volverse contra el cuerpo, como lo hacen en enfermedades autoinmunes.

Los anticuerpos monoclonales son copias sintetizadas artificialmente de los anticuerpos más eficaces producidos naturalmente por los pacientes. A finales de febrero, AbCellera sacó a un aparente ganador de entre 550 anticuerpos extraídos de la sangre de un paciente infectado. Apenas tres meses más tarde, su pareja Eli Lilly comenzó el primer ensayo de una versión sintetizada en pacientes.

Regeneron, que tiene un contrato de 450 millones de dólares del gobierno federal para desarrollar su tratamiento, no se quedó muy atrás. Su fármaco es un cóctel de dos anticuerpos. Uno fue descubierto en un paciente en Singapur, mientras que el otro se hizo usando un fragmento viral sintético en ratones.

• Claudio Fenizia, Mara Biasin, Irene Cetin, Patrizia Vergani, Davide Mileto, Arsenio Spinillo, María Rita Gismondo, Francesca Perotti, Clelia Callegari, Alessandro Mancón, Selene Cammarata, Ilaria Beretta, Nebuloni, Daria Trabattoni, & Valeria Savasi 

Nature Communications volume 11, Número de artículo: 5128 (2020) 

El impacto de la infección por SARS-CoV-2 durante la gestación sigue sin estar claro. Aquí, analizamos el genoma viral en hisopos nasofaríngeos maternos y neonatales, hisopos vaginales, plasma de cordón materno y umbilical, biopsias de placenta y cordón umbilical, fluidos amnióticos y leche de 31 madres con infección por SARS-CoV-2. Además, también probamos anticuerpos anti-SARS-CoV-2 específicos y la expresión de genes implicados en respuestas inflamatorias en placentas, y en plasma de cordón materno y umbilical. Detectamos el genoma del SARS-CoV-2 en una sangre de cordón umbilical y en dos placentas a término, en una mucosa vaginal y en una muestra de leche. Además, informamos de la presencia de anticuerpos específicos anti-SARS-CoV-2 IgM e IgG en una sangre de cordón umbilical y en una muestra de leche. Finalmente, en los tres casos documentados de transmisión vertical, la infección por SARS-CoV-2 fue acompañada de una fuerte respuesta inflamatoria. Juntos, estos datos apoyan la hipótesis de que en el útero la transmisión vertical SARS-CoV-2, aunque baja, es posible. Estos resultados podrían ayudar a definir el manejo obstétrico adecuado de las mujeres embarazadas COVID-19, o indicaciones putativas para el modo y el momento del parto.

Se sabe que las adaptaciones fisiológicas maternas al embarazo aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades graves en respuesta a infecciones virales, como la gripe; los datos preliminares sugieren que el pronóstico de la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo grave también podría ser más grave en mujeres embarazadas⁸. Nunca se documentó la transmisión vertical del SARS-CoV y del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), los otros dos coronavirus animales conocidos por infectar a los seres humanos. Sin embargo, el número de casos notificados de mujeres embarazadas infectadas fue muy bajo y no suficiente para extraer conclusiones firmes (12 casos notificados de SARS-CoV y 11 para MERS)^9,10. Por el contrario, a medida que el número de pacientes con SARS-CoV-2 positivos está aumentando en todo el mundo, múltiples informes se centran en las mujeres embarazadas con SARS-CoV-2 positivos^{11,12,13,14,15,16}. No se detectó rastro del virus por PCR en tiempo real^{11,12,14,15,17}; sin embargo, dos manuscritos independientes describieron los niveles elevados de inmunoglobulina G (IgG) específica del SARS-CoV-2 y de anticuerpos IgM en la sangre de tres recién nacidos de madres infectadas por ELS-CoV-2^18,19. Como el IgG, pero no el IgM, normalmente se transfieren a través de la placenta, esto sugiere una infección en el útero^18,19. Además, se informó que la submembrana placentaria y el cotiledones eran positivos para el virus en un aborto espontáneo de 20 semanas de una mujer embarazada con SARS-CoV-2 positiva²⁰.

Como se ha informado recientemente, los dos receptores conocidos SARS-CoV-2 enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y transmembrana proteasa serina 2 están ampliamente diseminados en tipos celulares específicos de la interfaz materno-fetal²¹. Por lo tanto, el impacto del virus en la placenta y el potencial de transmisión vertical del SARS-CoV-2 deben abordarse con cuidado.

Aquí, informamos de la presencia del genoma del SARS-CoV-2 en la sangre del cordón umbilical y en las placentas a término, en la mucosa vaginal de las mujeres embarazadas y en la muestra de leche. Además, informamos de la presencia de anticuerpos específicos anti-SARS-CoV-2 IgM e IgG en la sangre del cordón umbilical de las mujeres embarazadas, así como en un espécimen de leche. Por último, una respuesta inflamatoria intensa es provocada por la infección por SARS-CoV-2 en mujeres embarazadas tanto a nivel sistémico como placentaria y, con respecto a la realidad, en el plasma sanguíneo del cordón umbilical. En conjunto, estos resultados sugieren que, aunque raro, SARS-CoV-2 en la transmisión vertical del útero es posible y que el conocido estado inflamatorio relacionado con SARS-CoV-2 se extiende a los fetos. Comprender el comportamiento biológico del virus durante el embarazo es esencial para definir el manejo obstétrico adecuado de las mujeres embarazadas con COVID-19.

Resultados

Población

Cuatro pacientes fueron clasificados como casos graves, definidos por la necesidad de un parto urgente para el deterioro de las afecciones maternas o por la admisión de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y los cuidados intensivos. Se obtuvo una confirmación radiológica de neumonía intersticial en el ingreso o anteparto para todos los casos graves y en 10 (32%) de los casos leves. El tratamiento farmacológico durante el período anteparto de la hospitalización se notifica en la Tabla 1. En el único caso grave de parto prematuro (sujeto n.o 17), se administraron corticoesteroides para la profilaxis del síndrome de dificultad respiratoria.

Los resultados maternos y del embarazo en la población del estudio se notifican en la Tabla 2. En cuanto al modo de parto, tres pacientes se sometieron a un parto de emergencia para indicación respiratoria materna. Entre los casos graves, se necesitó la admisión posparto en la UCI y la ventilación invasiva durante 11 días en total.

El sujeto no 31 se convirtió en negativo en la semana 35 del embarazo y dio a luz espontáneamente en la semana 38. Excepto en un caso (sujeto no 17), todos los embarazos fueron a término. El sujeto no 17 fue admitido prematuro a las 33 + 6 semanas con fiebre y disnea y se entregó espontáneamente a las 34 + 4 semanas. Una bebé nació, con un peso de 2180 g, con una puntuación de Apgar de 9 y 10 a 1 y 5 min, respectivamente, con un pH de arteria umbilical de 7,14. El recién nacido fue diagnosticado con infección por SARS-CoV-2 a través de un hisopo nasofaríngeo y fue ingresado en la UCI neonatal para la prematuridad. Sujeto No. 25 entregado espontáneamente en la semana 39 + 2. Un bebé varón nació, pesando 3340 g, con una puntuación de Apgar de 9 y 10 a 1 y 5 min, respectivamente, y el pH de la arteria umbilical fue de 7,14. El recién nacido fue diagnosticado con infección por SARS-CoV-2 a través de un hisopo nasofaríngeo al momento del parto, mientras que dio negativo 48 h más tarde. Excepto en los dos casos antes mencionados, ningún otro recién nacido dio positivo por la detección del genoma del SARS-CoV-2 por hisopos nasofaríngeos. Excepto en dos casos, todos los recién nacidos fueron amamantados. Todos los neonatos estaban sanos y los dos bebés con SARS-CoV-2 positivos eran totalmente asintomáticos.

Detección de genoma viral y anticuerpos

Investigamos la presencia de SARS-CoV-2 en los especímenes recogidos, como se muestra en el Cuadro 3 y resumidos en el Cuadro 4a. Detectamos el genoma del SARS-CoV-2 en 2 (6%) muestras de plasma materno (sujeto n.o 4 y 17), ambas caracterizadas por un resultado clínico grave. Además, detectamos la presencia del genoma SARS-CoV-2 en hisopos vaginales, tejido placentario y plasma de cordón del sujeto no 17. Además, detectamos ARN SARS-CoV-2 en tejido placentario del sujeto no 25. El recién nacido del sujeto no 17 podría clasificarse como una infección congénita confirmada debido a la detección del genoma viral por PCR en un hisopo nasofaríngeo al nacer (recogido después de que el bebé fue limpiado), en la muestra placentaria y en el plasma del cordón umbilical. El sujeto no 25 podría clasificarse como una posible infección neonatal adquirida intraparto debido a la detección de ARN viral por PCR en hisopos nasofaríngeos al nacer (recogidos después de que el bebé fue limpiado) pero no a las 24-48 h de edad y de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en el plasma del cordón umbilical.

Tabla 3 Genoma materno

1. El tiempo que abarca el primer diagnóstico COVID19 (T0) y el parto (T1) se refiere al tiempo que abarca el primer diagnóstico COVID19 (T0).
2. N/A no disponible.

Detectamos el genoma del SARS-CoV-2 en una muestra de leche sólo a partir de un caso de resultado clínico grave (sujeto no 1). Ni los 3 fluidos amnióticos probados ni los 12 cordones umbilicales fueron positivos (Tablas 3 y 4a).

IgM específico de SARS-CoV-2 se detectaron en el 32% del plasma materno, mientras que IgG específico del virus estaban presentes en el 63% de los casos. Curiosamente, detectamos la presencia de IgM en el plasma del cordón en un solo recién nacido (no 25), cuya placenta dio positivo para SARS-CoV-2, mientras que IgG estaba presente en el 40% del plasma del cordón umbilical. Asunto no 1 mostrado IgM en la muestra de leche (Tabla 3, resumido en el Cuadro 4b).

Respuesta inflamatoria en sujetos S SRAS-CoV-2 positivos

Para determinar si la infección por SARS-CoV-2 produce una alteración de la expresión génica inflamatoria en el tejido placentario, analizamos la expresión de 84 genes implicados en la respuesta inflamatoria en 4 biopsias placentarias seleccionadas. Los resultados mostraron que las placentas de pacientes infectados por ELS-CoV-2 (sujeto nos 17 y 25) muestran un perfil de activación inmune generalizada en comparación con el perfil no infectado (CTR) (Fig. 1). Del mismo modo, el sujeto 31, que se infectó en la semana gestacional 32 pero se recuperó completamente 4 semanas antes del parto, mostró un mayor perfil inflamatorio en comparación con CTR. En particular, tal estado de hiperactivación fue mucho más evidente en una biopsia placentaria del sujeto no 17 y aún más en uno de no 25, cuyo hisopo nasofaríngeo dio positivo para la detección del genoma del SARS-CoV-2 en T1, en comparación con la biopsia de placenta del paciente 31, que dio negativo en el momento del parto. Los genes cuya expresión de ARNm fue claramente regulada en los sujetos 17 y 25 están involucrados en diferentes aspectos de la respuesta inflamatoria e incluyen citoquinas y quimioquinas efectores, mediadores de inmunidad adaptativa, moléculas de señalización aguas abajo y receptores similares a peajes (Fig. 1).

A continuación se llevó a cabo una investigación en profundidad del perfil de citoquinas/quimiocinas en CTR, 17, 25 y 31 sujetos debido a sus peculiaridades. Se realizó un ensayo de multiplex de 27 citoquinas en plasma aislado de muestras de sangre materna y funicular. En general, los resultados obtenidos en el plasma materno confirmaron lo que se observó a nivel de ARNm en las placentas. En resumen, las citoquinas antivirales proinflamatorias y las quimioquinas fueron reguladas al alza en el número de paciente 17 y 25, en comparación con los sujetos CTR y 31. El sujeto 25 mostraba un perfil proinflamatorio más pronunciado. En particular, la producción de IL-1 e IL-6 fue mayor en el tema 25 en comparación con todos los demás sujetos (Fig. 2a). El mismo análisis se realizó en plasma funicular. En cuanto al plasma materno, la concentración de moléculas proinflamatorias aumentó fuertemente en recién nacidos a partir del sujeto nos. 17 y 25. Este aumento fue mayormente evidente para las quimioquinas IL-8, CCL2, CCL3, CCL5 y CXCL10 (Fig. 2b).

Discusión

Informamos que el genoma del SARS-CoV-2 se encuentra en la sangre del cordón umbilical^{11,19,22,23,24,25,26}. Además, de acuerdo con la literatura, encontramos el genoma sarS-CoV-2 en la mucosa vaginal de una mujer embarazada^23,27 y en placentas a término^{20,27,28,29,30,31}. Además, informamos de la presencia de anticuerpos específicos anti-SARS-CoV-2 IgM e IgG en la sangre del cordón umbilical de las mujeres embarazadas, así como en los especímenes de leche. En particular, también proporcionamos evidencia de que el ARN SARS-CoV-2 se puede encontrar en muestras de leche. Nuestros datos indican que en la transmisión vertical del útero es posible en mujeres embarazadas con SARS-CoV-2 positivos, de conformidad con los informes anteriores²⁷. Por último, este informe describe la respuesta inflamatoria desencadenada por la infección por SARS-CoV-2 en mujeres embarazadas tanto a nivel sistémico como placentaria.

Nuestros resultados sugieren en la transmisión vertical del útero en 2 de los 31 (6%) mujeres con SARS-CoV-2-positivas. Un caso se caracterizó por un resultado clínico grave (sujeto no 17), mientras que el otro caso se clasificó como leve (sujeto no 25); especulamos que el riesgo de transmisión viral de madre a hijo no depende directamente de la gravedad de la progresión de la enfermedad. Apoyando esta observación, la historia clínica, así como los resultados de la prueba viro-inmunológica realizada en estos dos sujetos fueron divergentes. El sujeto no 17, caracterizado por afecciones graves, fue SARS-CoV-2 positivo en diferentes muestras, incluyendo plasma materno, vagina, así como plasma de cordón umbilical y placenta. En este caso, hipotetnciamos que el virus se propaga por el cuerpo a través del torrente sanguíneo, llegando a la vagina y la placenta y finalmente infectando al feto. En realidad, el hisopo nasofaríngeo de su recién nacido recogido al momento del parto fue positivo. En particular, el tema No. 17 fue el único que dio a luz prematuramente en la semana 34. De hecho, se informó que la prematuridad era más frecuente en pacientes infectados por ELS-CoV-2⁸. Suponemos que esto podría estar relacionado con el estado inflamatorio como consecuencia de la infección viral; alternativamente, esto podría haber sido el resultado de una condición preexistente que desencadenó el parto prematuro y facilitó la entrada viral a través de la positividad placenta SARS-CoV-2 del plasma del cordón umbilical del recién nacido del sujeto 17, lo que demuestra que la infección fue adquirida prenatalmente por transmisión transplacentaria como recientemente establecida por la clasificación internacional sobre la infección materna, fetal y neonatal SARS-CoV-2³². De hecho, si bien la coexistencia del lado materno y fetal en la placenta no nos permite sacar conclusiones firmes sobre la transmisión intrauterina, el plasma del cordón es exclusivamente material fetal, cuya infección puede ocurrir únicamente en el útero. En la misma mujer, se encontró que la vagina era positiva para SARS-CoV-2. Dado que la presencia del virus en la sangre del cordón umbilical indica en la transmisión del útero antes del parto, no podemos especular sobre el riesgo de adquirir el virus durante el parto vaginal en este caso. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad de infección viral por intraparto cuando el virus está presente en la vagina. Sujeto No. 17 entregado 6 días después del primer diagnóstico sars-cov-2. Lo más probable es que debido al corto lapso de tiempo T1-T0, no se detectó un IgM específico anti-SARS-CoV-2 en la sangre del cordón umbilical. Por el contrario, el sujeto no 25, que manifestó síntomas leves, fue SARS-CoV-2 negativo en todas las muestras biológicas analizadas (plasma materno, vagina, plasma de cordón umbilical) pero no en la placenta. Sin embargo, su recién nacido tuvo un hisopo nasofaríngeo positivo con SARS-CoV-2 al nacer y tanto IgM e IgG específicos de SARS-CoV-2 fueron detectados en plasma de cordón umbilical. Aunque sigue siendo polémico³³, la presencia de anti-SARS-CoV-2 IgM sugiere fuertemente la infección por SARS-CoV-2 en el útero³². Cabe destacar que la positividad de los hisopos nasofaríngeos de los recién nacidos no se sostuvo con el tiempo, ya que las siguientes pruebas fueron negativas. También detectamos IgM e IgG en plasma materno. Esto es consistente con el lapso de tiempo entre el diagnóstico y el parto COVID-19 (17 días), donde la mediana de detección de IgM/IgG específico es de 13 días³⁴. Es importante mencionar que T0 corresponde al diagnóstico inicial de SARS-CoV-2, que no coincide necesariamente con el momento de la infección. Esto puede dar lugar en algunos casos en la detección de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2, aunque se produjeron unos días entre el diagnóstico inicial y el parto. Por lo tanto, no es posible establecer una correlación precisa entre el T1-T0 y la presencia de anticuerpos, ya sea en muestras de sangre maternas o fetales.

Decidimos recoger todos los especímenes de leche materna a los 5 días después del parto (T2) por dos razones: la primera relacionada con una mayor producción de leche materna, como no interferir con la alimentación del recién nacido durante los primeros días de vida; el segundo estaba relacionado con la mayor cantidad de anticuerpos en la leche madura. Detectamos la presencia de ARN SARS-CoV-2 en un solo caso (sujeto no 1), que fue un caso grave. Esto es consistente con lo que se informó previamente³⁵. Sin embargo, la posible contaminación de la leche materna por SARS-CoV-2 sigue siendo controvertida y aún no se ha alcanzado un consenso^11,36. Se requieren más estudios para evaluar si esto representa un virus infeccioso y replicativo o no y si puede depender de la viremia u otros factores. Se ha informado previamente que otros β-coronavirus pueden pasar a través de la leche^37,38,39. Aunque se adoptaron precauciones, no podemos excluir la contaminación de la muestra por otros sitios positivos maternos. Además, probamos muestras de leche para detectar la presencia de IgM e IgG específicos anti-SARS-CoV-2. Pudimos detectar IgM sólo en el sujeto n.o 1. Anteriormente se informó que la ausencia de IgM e IgG en la leche no es infrecuente, especialmente en el caso de virus respiratorios⁴⁰. Todavía no se ha estimado el papel protector de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 maternos. Esta información es urgente para evaluar el riesgo-beneficio de la lactancia materna e identificar nuevas pautas potenciales³⁶. Un estudio reciente mostró la alta sensibilidad y especificidad del sistema automatizado iFlash para la detección de anticuerpos⁴¹. Sin embargo, esta metodología se ha adaptado para la detección de anticuerpos en la leche y la sensibilidad puede ser atenuada en este espécimen en particular.

Se necesitan más estudios para determinar los resultados a largo plazo y la posible transmisión vertical intrauterina en mujeres embarazadas infectadas en el primer o segundo trimestre. Esta observación es aún más relevante teniendo en cuenta que la expresión temporal y espacial del principal receptor SARS-CoV-2, ACE2, se ha divulgado para cambiar significativamente en los tejidos de interfaz materno-fetal en los diferentes trimestres^21,42. Podemos especular sobre la posibilidad de que la modulación ACE2 podría estar directamente relacionada con la susceptibilidad de la placenta a la infección SARS-CoV-2. Alternativamente, podemos razonar en la posibilidad de que debido a la permeabilidad/daño alterado de la placenta, probablemente secundario a un estado inflamatorio, SARS-CoV-2 es capaz de pasar por alto la barrera placentaria y llegar a la sangre fetal. Esta cuestión aún está por abordarse e investigarse más a fondo.

Como varias líneas de evidencia indican que la infección materna sistémica y la consiguiente inflamación contribuyen a la interrupción del desarrollo/función de la placenta y posiblemente favorecen la transmisión vertical viral^43,44, decidimos perfilar el estado inflamatorio de cuatro pacientes seleccionados a nivel local (placenta) y sistémico (maternal y fetal). Los resultados obtenidos por diferentes enfoques moleculares (expresión de ARN y secreción proteica) nos dan el mismo mensaje de llevar a casa al mostrar una tendencia de activación inmune generalizada en aquellos pacientes (17 y 25), que fueron POSITIVOS DE SARS-CoV-2 al momento del parto y, según los análisis viral-inmunológicos, infectaron a sus neonatos en el útero. Inesperadamente, este estado de hiperactivación fue mucho más evidente en muestras biológicas negativas del SARS-CoV-2 (biopsia de placenta, plasma de cordón materno y umbilical) del sujeto no 25, en comparación con el sujeto no 17, cuya condición clínica era grave. Una explicación plausible de esta aparente incoherencia se deriva de la observación de que el sujeto no 17 estaba siendo sometido a profilaxis de cortisona durante el período anteparto que podría haber debilitado la síntesis y liberación de citoquinas/quimioquinas inflamatorias. Entre los factores inflamatorios, su expresión se incrementó evidentemente en muestras de placenta y sangre de cordón umbilical del sujeto nos. 17 y 25; las quimioquinas CXCL10, CXCL8, CCL5, CCL3 y CCL2 podrían haber desempeñado un papel importante en favor de la transmisión vertical. De hecho, podrían haber creado un gradiente quimiotáctico entre las vellosidades y el espacio intervinoso, donde circulan los linfocitos maternos, favoreciendo así la diseminación viral⁴⁵. Para realizar estos análisis moleculares, sólo cuatro sujetos (CTR, nos. 17, 25 y 31) fueron elegidos debido a sus peculiaridades. Es razonable suponer que tal perfil inflamatorio puede dar lugar a múltiples averías placentarias, como se ha informado recientemente⁴⁶. Sin embargo, se prevén nuevos experimentos para confirmar este perfil distintivo y la consiguiente fisiopatología.

En conclusión, el genoma del SARS-CoV-2 se detectó en el plasma del cordón umbilical, lo que indica que en el útero la transmisión de madre a hijo, aunque rara, es posible y aparentemente está relacionada con un estado inflamatorio materno y fetal alto. Aunque se necesitan más estudios y no se pueden extraer conclusiones firmes debido al bajo número de casos analizados, esto debe tenerse en cuenta en el tratamiento de las mujeres embarazadas COVID-19. Nuestros hallazgos, junto con los resultados obtenidos por Vivanti et al.²⁷, entregar un mensaje importante que no debe subestimarse. El genoma del SARS-CoV-2 se detectó en diferentes muestras biológicas; sin embargo, tanto Vivanti et al.²⁷ y nuestro estudio confirmó que se produjo una infección transplacental SARS-CoV-2, según Shah et al.³². De hecho, la infección por SARS-CoV-2 de fetos, recién nacidos y lactantes generalmente no se considera ni se percibe como que no tiene consecuencias. El porcentaje que observamos es aproximadamente consistente con los resultados reportados previamente por Zeng et al.⁴⁷. En general, muchos casos sospechosos se han notificado hasta ahora^{11,19,23,26,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57}. Los neonatos nacidos de madres infectadas deben ser examinados y cuidadosamente monitorizados clínicamente. Por lo tanto, alentamos a la comunidad científica y médica a considerar profundamente qué directrices deben ser más apropiadas en la práctica clínica.

• Akiko Iwasaki
• Lancet 12 de octubre.

Una de las preguntas clave para predecir el curso de la pandemia COVID-19, causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), es qué tan bien y durante cuánto tiempo las respuestas inmunitarias protegen al huésped de la reinfección. Para algunos virus, la primera infección puede proporcionar inmunidad de por vida; para los coronavirus estacionales, la inmunidad protectora es de corta duración.¹

En The Lancet Infectious Diseases, Richard L Tillett y sus colegas describen el primer caso confirmado de reinfección SARS-CoV-2 en los Estados Unidos.² Un hombre de 25 años del estado estadounidense de Nevada, que no tenía trastornos inmunológicos conocidos, tenía infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR en abril de 2020 (umbral de ciclo [Ct] valor 35-24; espécimen A). Se recuperó en cuarentena, con prueba negativo por RT-PCR en dos puntos de tiempo consecutivos a partir de entonces. Sin embargo, 48 días después de la prueba inicial, el paciente volvió a dar positivo por RT-PCR (valor ct 35-31; muestra B). La secuenciación del genoma viral mostró que ambos especímenes A y B pertenecían al clon 20C, un clon predominante visto en el norte de Nevada. Sin embargo, las secuencias del genoma de los aislados de la primera infección (muestra A) y la reinfección (muestra B) diferían significativamente, haciendo que la probabilidad de que el virus fuera de la misma infección pequeña. Lo preocupante es que la reinfección del SARS-CoV-2 dio lugar a peores enfermedades que la primera infección, que requirió apoyo de oxígeno y hospitalización. El paciente tenía anticuerpos positivos después de la reinfección, pero se desconoce si tenía anticuerpo preexistente después de la primera infección(tabla).Características de la tablaasociadas con la reinfección con SARS-CoV-2

Se obtuvieron datos el 14 de septiembre de 2020 para casos de reinfección confirmados por secuencias del genoma viral. Umbral de ciclo ct. N/A no disponible. SARS-CoV-2-síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2.

Este informe de caso se suma a la creciente evidencia de reinfección de COVID-19, en la que se utilizaron secuencias genómicas virales para confirmar infecciones por aislados distintos de SARS-CoV-2.

¿Qué significan los casos de reinfección para los esfuerzos de salud pública y vacunación para detener la pandemia COVID-19?

¿Se producen reinfeccións debido a una escasa respuesta de anticuerpos después de la primera infección? De los cuatro casos de reinfección notificados hasta la fecha, ninguno de los individuos había conocido deficiencias inmunitarias.

Actualmente, sólo dos individuos tenían datos serológicos de la primera infección y uno tenía anticuerpos preexistentes (IgM) contra SARS-CoV-2. Debido a la amplia gama de plataformas de pruebas serológicas utilizadas en todo el mundo, es imposible comparar los resultados de un ensayo a otro. Por ejemplo, la reactividad de anticuerpos a la proteína nucleocapsid indica la exposición previa al SARS-CoV-2, pero no si existen anticuerpos que pueden bloquear la infección (anti-spike). Además, los niveles de anticuerpos dependen en gran medida del momento después de la exposición. El objetivo clave para el futuro es determinar el nivel y la especificidad del anticuerpo a la proteína de pico en el momento de la reinfección, para determinar la correlación inmune de la protección.

¿La inmunidad protege a un individuo de la enfermedad en la reinfección? La respuesta no es necesariamente, porque los pacientes de Nevada y Ecuador tuvieron peores resultados de la enfermedad en la reinfección que en la primera infección.

Es importante tener en cuenta que los casos de reinfección en general se están recogiendo debido a los síntomas y están sesgados hacia la detección de casos sintomáticos. Debido a la escasez de pruebas amplias y vigilancia, no sabemos con qué frecuencia se produce la reinfección entre las personas que se recuperaron de su primera infección.

Los casos de reinfección asintomática sólo pueden ser recogidos mediante pruebas comunitarias rutinarias o en un aeropuerto, por ejemplo,³ y probablemente estamos subestimando gravemente el número de reinfección asintomática. ¿Por qué algunas reinfeccións resultan en una enfermedad más leve,^3, 4 mientras que otros son más severos?^2, 5 

Se necesitan más investigaciones sobre las respuestas inmunitarias preexistentes antes de la segunda exposición, y la carga viral de inóculo.

¿La infección por diferentes aislados virales significa que necesitamos una vacuna para cada tipo? Si bien las diferencias en la secuencia del genoma viral de los distintos aislados son una gran manera de saber si un individuo es reinfectado (descartando la reactivación de la infección por el virus persistente), no indica que la segunda infección se debió a la evasión inmune. Actualmente no hay evidencia de que una variante SARS-CoV-2 ha surgido como resultado de la evasión inmune. Por ahora, una vacuna será suficiente para conferir protección contra todas las variantes circulantes.⁶ Además, la reinfección por una variante viral distinta del virus original no implica escape inmune.

¿La inmunidad previene la transmisión de aquellos que son reinfectados?

El valor Ct de PCR se correlaciona con la carga viral, y los valores bajos de Ct (alta carga viral) pueden indicar infecciosidad del individuo. Aunque los valores de Ct pueden variar sustancialmente entre varias pruebas y laboratorios, en un estudio, las muestras con valores de Ct superiores a 35 fueron sólo 8% positivos para el virus cultivable.⁷ Se puede obtener un buen proxy para la infecciosidad a través de ensayos de placa viral que miden el virus infeccioso. Sin embargo, estos ensayos requieren instalaciones de nivel 3 de bioseguridad y son intensivos en mano de obra, y los ensayos no se realizan rutinariamente en laboratorios clínicos. Dado que algunos casos de reinfección tenían valores de Ct inferiores a 35,^3, 4 virus infeccioso podría haber sido albergado en la cavidad nasal. Por lo tanto, los casos de reinfección nos dicen que no podemos confiar en la inmunidad adquirida por la infección natural para conferir inmunidad al rebaño; no sólo es esta estrategia letal para muchos, sino que también no es eficaz. La inmunidad al rebaño requiere vacunas seguras y eficaces y una aplicación robusta de la vacunación. A medida que más casos de reinfección de superficie, la comunidad científica tendrá la oportunidad de entender mejor los correlatos de la protección y con qué frecuencia las infecciones naturales con SARS-CoV-2 inducen ese nivel de inmunidad.

Esta información es clave para comprender qué vacunas son capaces de cruzar ese umbral para conferir inmunidad individual y de rebaño.

Dying in a Leadership Vacuum

List of authors.

• The Editors
• N Eng J Med Octuber 8th
• Esta editorial de hoy se ha propagado por el mundo, tomando llamativamente un contundente y decisivo posicionamiento, como nunca en la historia de esta publicación científica de mayor prestigio en la Medicina Mundial, publicar en el New England, es llegar a un pináculo. Pero el abordar un comentario de posicionamiento político y hacer un llamamiento a la reflexión en todas las partes del mundo.

El Covid-19 ha creado una crisis en todo el mundo. Esta crisis ha producido una prueba de liderazgo. Sin buenas opciones para combatir un patógeno nuevo, los países se vieron obligados a tomar decisiones difíciles sobre cómo responder. Aquí en los Estados Unidos, nuestros líderes no superaron esa prueba. Han tomado una crisis y la han convertido en tragedia.

La magnitud de este fracaso es asombrosa. Según el Centro Johns Hopkins de Ciencia e Ingeniería de Sistemas, ¹ Estados Unidos lidera el mundo en casos de Covid-19 y en muertes debido a la enfermedad, superando con creces las cifras de países mucho más grandes, como China. La tasa de mortalidad en este país es más del doble que la de Canadá, supera la de Japón, un país con una población vulnerable y anciana, en un factor de casi 50, e incluso eclipsa las tasas en países de ingresos medianos bajos, como Vietnam, por un factor de casi 2000. El Covid-19 es un desafío abrumador, y muchos factores contribuyen a su gravedad. Pero lo que podemos controlar es cómo nos comportamos. Y en los Estados Unidos siempre nos hemos portado mal.

Sabemos que podríamos haberlo hecho mejor. China, ante el primer brote, eligió la cuarentena estricta y el aislamiento después de una demora inicial. Estas medidas fueron severas pero efectivas, esencialmente eliminando la transmisión en el punto donde comenzó el brote y reduciendo la tasa de muerte a un 3 por millón, en comparación con más de 500 por millón en los Estados Unidos. Los países que tuvieron mucho más intercambio con China, como Singapur y Corea del Sur, comenzaron temprano las pruebas intensivas, junto con un rastreo de contacto agresivo y un aislamiento apropiado, y han tenido brotes relativamente pequeños. Y Nueva Zelanda ha utilizado estas mismas medidas, junto con sus ventajas geográficas, para acercarse a la eliminación de la enfermedad, algo que le ha permitido a ese país limitar el tiempo de cierre y reabrir en gran medida la sociedad a un nivel prepandémico.

¿Por qué Estados Unidos ha manejado tan mal esta pandemia? Hemos fallado en casi todos los pasos. Tuvimos una amplia advertencia, pero cuando la enfermedad llegó por primera vez, no pudimos realizar pruebas de manera efectiva y no pudimos proporcionar ni siquiera el equipo de protección personal más básico a los trabajadores de la salud y al público en general. Y seguimos estando muy por detrás de la curva en las pruebas. Si bien el número absoluto de pruebas ha aumentado sustancialmente, la métrica más útil es la cantidad de pruebas realizadas por persona infectada, una tasa que nos coloca muy abajo en la lista internacional, por debajo de lugares como Kazajstán, Zimbabwe y Etiopía, países que no pueden presumir la infraestructura biomédica o la capacidad de fabricación que tenemos. ²Además, la falta de énfasis en el desarrollo de la capacidad ha significado que los resultados de las pruebas estadounidenses a menudo se retrasen mucho, lo que los hace inútiles para el control de enfermedades.

Aunque tendemos a centrarnos en la tecnología, la mayoría de las intervenciones que tienen grandes efectos no son complicadas. Estados Unidos instituyó medidas de cuarentena y aislamiento de manera tardía e inconsistente, a menudo sin ningún esfuerzo por hacerlas cumplir, después de que la enfermedad se había extendido sustancialmente en muchas comunidades. Nuestras reglas sobre el distanciamiento social en muchos lugares han sido, en el mejor de los casos, indiferentes, con la relajación de las restricciones mucho antes de que se hubiera logrado un control adecuado de la enfermedad. Y en gran parte del país, la gente simplemente no usa máscaras, en gran parte porque nuestros líderes han declarado abiertamente que las máscaras son herramientas políticas más que medidas efectivas de control de infecciones. El gobierno ha invertido apropiadamente en el desarrollo de vacunas, pero su retórica ha politizado el proceso de desarrollo y ha generado una creciente desconfianza pública.

Estados Unidos entró en esta crisis con enormes ventajas. Además de una enorme capacidad de fabricación, contamos con un sistema de investigación biomédica que es la envidia del mundo. Tenemos una enorme experiencia en salud pública, políticas de salud y biología básica, y hemos podido convertir esa experiencia en nuevas terapias y medidas preventivas de manera constante. Y gran parte de esa experiencia nacional reside en instituciones gubernamentales. Sin embargo, nuestros líderes han optado en gran medida por ignorar e incluso denigrar a los expertos.

La respuesta de los líderes de nuestra nación ha sido consistentemente inadecuada. El gobierno federal ha abandonado en gran medida el control de enfermedades a los estados. Los gobernadores han variado en sus respuestas, no tanto por partido como por competencia. Pero cualquiera que sea su competencia, los gobernadores no tienen las herramientas que controla Washington. En lugar de utilizar esas herramientas, el gobierno federal las ha socavado. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, que era la organización de respuesta a enfermedades líder en el mundo, han sido eviscerados y han sufrido pruebas dramáticas y fallas en las políticas. Los Institutos Nacionales de Salud han desempeñado un papel clave en el desarrollo de vacunas, pero han sido excluidos de muchas decisiones gubernamentales cruciales. Y la Administración de Alimentos y Medicamentos se ha politizado vergonzosamente, ³parece responder a la presión de la administración más que a la evidencia científica. Nuestros líderes actuales han socavado la confianza en la ciencia y en el gobierno, ⁴ causando daños que ciertamente los sobrevivirán. En lugar de confiar en la experiencia, la administración ha recurrido a «líderes de opinión» desinformados y charlatanes que ocultan la verdad y facilitan la promulgación de mentiras descaradas.

Seamos claros sobre el costo de no tomar ni siquiera medidas simples. Un brote que ha afectado de manera desproporcionada a las comunidades de color ha exacerbado las tensiones asociadas con la desigualdad. Muchos de nuestros niños faltan a la escuela en momentos críticos de su desarrollo social e intelectual. El arduo trabajo de los profesionales de la salud, que han arriesgado sus vidas, no se ha utilizado con prudencia. Nuestro liderazgo actual se enorgullece de la economía, pero aunque la mayor parte del mundo se ha abierto hasta cierto punto, Estados Unidos todavía sufre tasas de enfermedades que han impedido la reapertura de muchas empresas, con la consiguiente pérdida de cientos de miles de millones de dólares y millones. de puestos de trabajo. Y más de 200.000 estadounidenses han muerto. Algunas muertes por Covid-19 fueron inevitables. Pero,

Cualquiera que desperdiciara imprudentemente vidas y dinero de esta manera estaría sufriendo consecuencias legales. Nuestros líderes han reclamado en gran medida inmunidad por sus acciones. Pero esta elección nos da el poder de emitir juicios. La gente razonable no estará de acuerdo con las muchas posiciones políticas adoptadas por los candidatos. Pero la verdad no es ni liberal ni conservadora. Cuando se trata de la respuesta a la mayor crisis de salud pública de nuestro tiempo, nuestros líderes políticos actuales han demostrado que son peligrosamente incompetentes. No debemos incitarlos y permitir la muerte de miles de estadounidenses más permitiéndoles mantener sus trabajos.

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4. 4.Haberman M. Trump admits downplaying the virus knowing it was ‘deadly stuff.’ New York Times. September 9, 2020 (https://www.nytimes.com/2020/09/09/us/politics/woodward-trump-book-virus.html. opens in new tab).

Carlos del Río, MD¹; Lauren F. Collins, MD¹; Preeti Malani, MD, MSJ^2,3

Jama.2020.19719 5 DE OCTUBRE.

Este artículo publicado ayer es una excelente síntesis de las consecuencias sanitarias del Covid publicado en el JAMA,

Se trata de más de 30 millones de infecciones documentadas y 1 millón de muertes en todo el mundo, la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) continúa sin cesar.

El espectro clínico de la infección por coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) 2 abarca desde la infección asintomática hasta la enfermedad grave y mortal.

Las estimaciones actuales son que aproximadamente 20 millones de personas en todo el mundo se han «recuperado»; sin embargo, los médicos están observando y leyendo informes de pacientes con síntomas graves persistentes e incluso disfunción sustancial del órgano final después de la infección por SARS-CoV-2.

Debido a que COVID-19 es una enfermedad nueva, mucho sobre el curso clínico sigue siendo incierto, en particular, las posibles consecuencias a largo plazo para la salud, si las hubiera.

Epidemiología

Actualmente, no existe una definición consensuada de COVID-19 postaguto. Sobre la base del estudio de síntomas COVID, en el que más de 4 millones de personas en los Estados Unidos, el Reino Unido y Suecia han entrado en sus síntomas después de un diagnóstico COVID-19, el COVID-19 postacute se define como la presencia de síntomas que se extienden más allá de 3 semanas desde el inicio inicial de los síntomas y covid-19 crónico que se extiende más allá de 12 semanas. ¹ Es posible que las personas con síntomas fueran más propensas a participar en este estudio que las personas sin ellas.

Descrito anteriormente, un síndrome postagute es bien reconocido en pacientes que se están recuperando de una enfermedad grave, en particular una enfermedad que requirió hospitalización y ingreso a la unidad de cuidados intensivos. En un estudio de 2016 entre 43 pacientes que habían sido dados de alta después de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (46% requirió ventilación mecánica), 36 (84%) deterioro reportado en la cognición, salud mental, o función física que persistió durante 6 a 12 meses más allá del alta hospitalaria, conocido colectivamente como síndrome de cuidados intensivos. ² En un estudio de Italia que evaluó la persistencia de los síntomas COVID-19 entre 143 pacientes dados de alta del hospital, sólo 18 pacientes (12,6%) estaban completamente libres de cualquier síntoma relacionado con COVID-19 después de una media de 60 días después de la aparición inicial de los síntomas. ³

Sin embargo, el síndrome COVID-19 postagute no solo se observa entre pacientes que tenían una enfermedad grave y fueron hospitalizados. En una encuesta telefónica realizada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades entre una muestra aleatoria de 292 adultos (18 años) que tuvieron un resultado positivo de la prueba ambulatoria para SARS-CoV-2 por reacción inversa en cadena transcriptasa-polimerasa, El 35% de los 274 encuestados sintomáticos informaron que no habían regresado a su estado habitual de salud 2 semanas o más después de las pruebas, incluyendo el 26% entre los de 18 a 34 años (n.o 85), el 32% entre los de 35 a 49 años (n.o 96) y el 47% entre los mayores de 50 años (n.o 89). ⁴ Mayores de 50 años y la presencia de 3 o más condiciones médicas crónicas se asociaron con no volver a la salud habitual dentro de 14 a 21 días después de recibir un resultado positivo de la prueba. No obstante, 1 de cada 5 individuos de 18 a 34 años sin enfermedades crónicas aún no había alcanzado la salud basal cuando se entrevistó a una mediana de 16 días a partir de la fecha de la prueba.

Manifestaciones

Los síntomas más comúnmente notificados después de COVID-19 agudo son fatiga y disnea. Otros síntomas comunes incluyen dolor en las articulaciones y dolor en el pecho. ³ Además de estos síntomas generales, se ha notificado disfunción orgánica específica, que afecta principalmente al corazón, los pulmones y el cerebro. Desde el punto de vista de la patogénesis, estas complicaciones podrían ser la consecuencia de la invasión directa del tejido por el virus (posiblemente mediada por la presencia de la enzima convertidora de angiotensina 2 receptor), inflamación profunda y tormenta de citoquinas, daño relacionado del sistema inmunitario, el estado hipercoagulable descrito en asociación con COVID-19 grave, o una combinación de estos factores.

Cardiovascular

Se ha descrito una lesión miocárdica, definida por un aumento del nivel de troponina, en pacientes con COVID-19 agudo grave, junto con la enfermedad tromboembólica. Se han descrito inflamación miocárdica y miocarditis, así como arritmias cardíacas, después de la infección por SARS-CoV-2. En un estudio alemán de 100 pacientes que se recuperaron recientemente de COVID-19, la resonancia magnética cardíaca (realizada una mediana de 71 días después del diagnóstico de COVID-19) reveló afectación cardíaca en el 78% y la inflamación miocárdica continua en el 60%. ⁵ La presencia de comorbilidades crónicas, la duración y la gravedad de la enfermedad COVID-19 aguda, y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico original no se correlacionó con estos hallazgos. Sin embargo, la muestra no fue aleatoria y probablemente sesgada hacia pacientes con hallazgos cardíacos. No obstante, entre 26 atletas universitarios competitivos que recibieron un diagnóstico de COVID-19 por reacción inversa en cadena transcriptasa-polimerasa, ninguno de los cuales requirió hospitalización y la mayoría sin síntomas reportados, 12 (46%) tenía evidencia de miocarditis o lesión miocárdica previa por resonancia magnética cardíaca que se realizaba rutinariamente para obtener resultados positivos en las pruebas (rango, 12-53 días después). ⁶ Aún no se conocen la durabilidad y las consecuencias de estos hallazgos de imágenes y se necesita un seguimiento más largo.

Sin embargo, es preocupante una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca como secuela importante de COVID-19, con considerables implicaciones potenciales para la población general de adultos mayores con multimorbilidad, así como para los pacientes más jóvenes previamente sanos, incluidos los atletas.

Pulmonar

En un estudio de 55 pacientes con COVID-19, a los 3 meses después del alta, 35 (64%) síntomas persistentes y 39 (71%) tenía anomalías radiológicas consistentes con disfunción pulmonar como engrosamiento intersticial y evidencia de fibrosis. ⁷ Tres meses después del alta, el 25% de los pacientes habían disminuido la capacidad de difusión del monóxido de carbono. En otro estudio de 57 pacientes, las anomalías en los resultados de la prueba de función pulmonar obtenidas 30 días después del alta, incluyendo la disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono y disminución de la fuerza muscular respiratoria, fueron frecuentes y ocurrieron en 30 pacientes (53%) y 28 pacientes (49%), respectivamente. ⁸ Si se agrava en comorbilidad cardiovascular, ya sea preexistente o incidente de COVID-19, la disminución persistente de la función pulmonar podría tener consecuencias cardiopulmonarias adversas importantes.

Neurológicos

SARS-CoV-2 puede penetrar el tejido cerebral a través de la viremia y también por invasión directa del nervio olfativo, lo que conduce a la anosmia. Hasta la fecha, los síntomas neurológicos a largo plazo más comunes después de COVID-19 son dolor de cabeza, vértigo y disfunción quimiosensorial (por ejemplo, anosmia y ageusia). Aunque el accidente cerebrovascular es una consecuencia grave aunque poco frecuente de COVID-19 agudo, se han notificado encefalitis, convulsiones y otras condiciones como cambios de humor importantes y «niebla cerebral» hasta 2 a 3 meses después del inicio inicial de la enfermedad. ⁹ Las pandemias pasadas con patógenos virales (como SARS-CoV-1, coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio [MERS] y gripe) han implicado secuelas neuropsiquiátricas que podrían persistir durante meses en pacientes «recuperados», lo que puede amenazar seriamente la salud cognitiva, el bienestar general y el estado funcional diario.

Salud emocional y bienestar

Además de la persistencia de los síntomas y las secuelas clínicas que pueden durar mucho más allá de la enfermedad inicial de COVID-19, aún no se ha determinado el grado de preocupaciones emocionales y conductuales y la angustia general para los afectados. El diagnóstico de COVID-19, y la posterior necesidad de distanciamiento físico, se ha asociado con sentimientos de aislamiento y soledad. ¹⁰ El estigma relacionado con COVID-19 también se ha vuelto omnipresente y puede dar lugar a una sensación de desesperanza. El aumento de los informes de malestar persistente y agotamiento similar al síndrome de fatiga crónica puede dejar a los pacientes con debilidad física y trastornos emocionales. Compuesto por el costo psicológico de la pandemia experimentada en toda la población, las personas que se recuperan de COVID-19 pueden tener un riesgo aún mayor de depresión, ansiedad, trastorno de estrés postraumático y trastorno por consumo de sustancias. Estos efectos combinados tienen el potencial de dar lugar a una crisis sanitaria mundial, teniendo en cuenta el gran número de casos COVID-19 en todo el mundo.

Conclusiones

Concedido que no existen datos a largo plazo de un número considerable de pacientes con diversos síntomas de presentación y con grupos de comparación, y que todavía es temprano en la pandemia COVID-19, es posible que un gran número de pacientes experimenten secuelas a largo plazo.

Las clínicas ambulatorias post-COVID-19 se están abriendo en muchas localidades donde se han producido grandes brotes, y se ha sugerido que el término «transportistas de larga distancia» se refiera a estos pacientes. Es imperativo que la atención de esta población vulnerable de pacientes adopte un enfoque multidisciplinario, con una agenda de investigación cuidadosamente integrada, para evitar la fragmentación del sistema de salud y permitir el estudio exhaustivo de las consecuencias a largo plazo para la salud de COVID-19 en múltiples sistemas de órganos y en general en la salud y el bienestar. Además, este enfoque brindará la oportunidad de llevar a cabo estudios de manera eficiente y sistemática de intervenciones terapéuticas para mitigar los efectos adversos en la salud física y mental entre cientos de miles, si no millones, de personas que se recuperan de COVID-19. Los estudios observacionales longitudinales de mayor alcance y los ensayos clínicos serán fundamentales para dilucidar la durabilidad y la profundidad de las consecuencias para la salud atribuibles a COVID-19 y cómo pueden compararse con otras enfermedades grave

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Alexander C Tsai, MD, Guy Harling, ScD, Zahra Reynolds, MPH, Rebecca F Gilbert, BA, Mark J Siedner, MD

Semanas después de emitir órdenes de distanciamiento social para suprimir la transmisión del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) y reducir el crecimiento en casos de enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19), todos los estados de los Estados Unidos y el Distrito de Columbia relajaron parcial o totalmente estas medidas.

Identificamos todas las medidas de distanciamiento social en todo el estado que se implementaron y/o relajaron en los Estados Unidos entre el 10 de marzo y el 15 de julio de 2020, triangulando datos del gobierno estatal y fuentes de terceros. Utilizando la regresión lineal segmentada, estimamos hasta qué punto la relajación del distanciamiento social afectó al control epidémico, como lo indica el número de reproducción efectiva específico del estado (R_t).Resultados

En las ocho semanas anteriores a la relajación, la media de R_t disminuyó en 0,012 unidades por día (IC del 95%, -0,013 a -0,012), y 46/51 jurisdicciones lograron R_t < 1,0 en la fecha de relajación.

Después de la relajación del distanciamiento social, R_t invirtió el curso y comenzó a aumentar en 0.007 unidades por día (95% IC, 0.006-0.007), alcanzando una R_t media de 1.16 ocho semanas más tarde, con sólo 9/51 jurisdicciones manteniendo R_t <1.0. Los modelos paralelos mostraron reversiones similares en el crecimiento de casos y muertes de COVID-19.

Indicadores utilizados a menudo para motivar la relajación en el momento de la relajación (por ejemplo, tasa de positividad de prueba <5%) predijo un mayor crecimiento epidémico posterior a la relajación.

Conclusiones

Detectamos una reversión inmediata y significativa en la supresión de la epidemia SARS-CoV-2 después de que la relajación de las medidas de distanciamiento social en los Estados Unidos La relajación prematura de las medidas de distanciamiento social socavó la capacidad del país para controlar la carga de morbilidad asociada con COVID-19.

OSHITANI Hitoshi, Profesor, Departamento de Virología, Escuela de Posgrado de Medicina de la Universidad de TohokuPdf

Oshitani Hitoshi, Profesor, Departamento de Virología, Escuela de Posgrado de Medicina de la Universidad de Tohoku

Dr. Oshitani Hitoshi

Dr. Oshitani Hitoshi: El primer informe del COVID-19 del gobierno chino fue a finales del año pasado, pero es probable que a finales de noviembre se extendieran transmisiones en la ciudad de Wuhan y en las zonas circundantes de la provincia de Hubei.

COVID-19 (el virus es SARS-CoV2) se ha propagado a nivel mundial y los países de todo el mundo todavía están trabajando para suprimir las transmisiones y tratar a los pacientes.

La propagación de COVID-19 en Japón tuvo dos olas importantes hasta el momento. La primera ola fue originada por personas con historia de viajes a Wuhan y otros lugares en China. De enero a principios de febrero, el número de casos de China encontrados en Japón fue de 11. Por supuesto, se consideró que había más casos importados de China en realidad, pero era probable que en algún lugar alrededor de varias decenas a unos cien. Estas personas viajaron a Japón para hacer turismo u otros propósitos, y más tarde, a través de lugares donde la gente se congrega, como gimnasios deportivos y pequeñas salas de conciertos, transmisiones repartidas por todo el país incluyendo Hokkaido, Tokio, Aichi y Osaka. Esta primera ola había estado bajo control a mediados de marzo con un número de casos relativamente bajo, pero la segunda ola llegó cuando la primera ola se estaba calmando.

La segunda ola fue originada por personas infectadas de una amplia gama de países, como Europa, Estados Unidos, el Sudeste Asiático y Egipto. Confirmamos alrededor de 300 casos que habían entrado en Japón desde esos países, por lo que se estima que el número real de casos que entraron en Japón es de alrededor de 1.000 a 2.000. Aunque las transmisiones locales de la segunda ola en Japón comenzaron a principios de febrero, las personas infectadas del extranjero venían a Japón y podían moverse por el país casi sin ninguna restricción, hasta que el gobierno puso restricciones a los viajes a finales de marzo. Esto dio lugar a un gran brote. El retraso en la acción durante ese tiempo es lamentable.

Sin embargo, a principios de mayo, creo que logramos suprimir la transmisión de la segunda ola. Al menos, la segunda ola ya está alcanzada su punto máximo. Seguirá habiendo transmisiones en el futuro, pero creemos que podemos mantener el número de nuevos casos relativamente bajos.

¿Cree que la contención funcionó mejor de lo previsto inicialmente?

Dr. Oshitani: Una vez que entendimos las características de este virus, estábamos seguros de que podíamos controlar el número de casos a un cierto nivel. Por otro lado, inicialmente habíamos tratado de mantener las muertes por debajo de 100; sin embargo, lo superamos. Ahora, continuamos los esfuerzos para mantener el número por debajo de 1.000.

Las medidas de respuesta diferían entre los países

Los medios de comunicación nacionales y extranjeros han sido críticos con la respuesta del Japón, diciendo que el Japón no ha realizado suficientes pruebas de PCR y, por lo tanto, no tiene visibilidad de la extensión completa de las transmisiones.

Dr. Oshitani: No creo que sea verdad. En un momento dado, Tokio fue a menudo comparado con la ciudad de Nueva York y algunos dijeron que seguiría el camino de Nueva York. Sin embargo, el primer caso fue confirmado en la ciudad de Nueva York el 1^demarzo. China había estado detectando casos del año pasado, y el Japónya había detectado su primer caso el 15 de enero. Dado que Nueva York recibe viajeros de todo el mundo, es muy poco probable que no haya habido transmisiones hasta marzo. Es más probable que hubieran pasado por alto las «transmisiones a gran escala» antes de marzo. Esa es probablemente la razón por la que Nueva York se enfrenta ahora a una situación muy difícil. Si hubiéramos pasado por alto los casos en Tokio, habríamos estado en la misma situación que Nueva York.

¿Qué diferencia a Tokio y Nueva York?

Dr. Oshitani: Los datos indican claramente que las medidas adoptadas por el Japón han sido más eficaces que las adoptadas en los países occidentales. La diferencia fue la estrategia para suprimir la transmisión. En resumen, la estrategia de Japón era «ver el bosque para entender el todo». Los países occidentales, incluida la ciudad de Nueva York, se centraron más en ver los árboles en su lugar.

Los países occidentales probaron a fondo a aquellos que habían entrado en contacto con casos confirmados. Al encontrar nuevos casos, se centraron en eliminar el virus uno por uno. Sin embargo, los datos no sólo de Japón, sino de otros países han demostrado que la tasa positiva entre las personas que entraron en contacto con los casos es muy baja. Por otro lado, las transmisiones pueden ocurrir a partir de casos leves y asintomáticos, que son difíciles de encontrar. Por lo tanto, estas medidas no fueron muy eficaces para contener la infección y llevaron a una guerra de desgaste.

El núcleo de la estrategia del Japón era no pasar por alto grandes fuentes de transmisión. Al identificar con precisión lo que llamamos «clusters», que son fuentes que tienen el potencial de convertirse en un brote importante, pudimos tomar medidas para el entorno de los clusters. Al tolerar cierto grado de pequeñas transmisiones, evitamos el sobreesfuerte y cortamos el brote de grandes transmisiones. Detrás de esta estrategia está el hecho de que, para este virus específico, la mayoría de las personas no infectan a otros, por lo que incluso si toleramos que algunos casos pasen desapercibidos, siempre y cuando podamos prevenir grupos en los que uno infecta a muchas, la mayoría de las cadenas de transmisiones se estarán extingando.

• Hay críticas contra la decisión de Japón de limitar las pruebas.

Dr. Oshitani: Desde la perspectiva occidental, puede ser imperdonable e insoportable estar en un limbo donde puede haber sido infectado pero no puede ser probado inmediatamente. Sin embargo, limitar el acceso a las pruebas y a las visitas al médico fue una parte importante de la respuesta a este virus. Aquellos que critican este curso de acción no ven el bosque para los árboles.

Antes de comenzar las medidas contracistas en el grupo de trabajo del clúster, el Ministerio deSalud, Trabajo y Bienestar de Japón, presentó una directriz el 17 de febrero. De acuerdo con la directriz, aquellos con síntomas leves deben ponerse en contacto con un centro de llamadas para los repatriados japoneses y contactos potenciales sólo cuando tienen una fiebre de 37,5 oC o más durante cuatro días. Esta política de limitación de las pruebas se derivó de las experiencias que tuvimos en el pasado con brotes de gripe. Cuando se produjo la pandemia de gripe H1N1 en 2009, muchas personas se apresuraron a las clínicas ambulatorias para hacerse la prueba. No sólo tuvieron que esperar muchas horas, las áreas de espera se convirtieron en entornos «3Cs» (3Cs se refieren a espacios cerrados, lugares llenos de gente y ajustes de contacto cercano.). Es por eso que, al menos entre los médicos japoneses, hubo un entendimiento compartido de que las pruebas caóticas empeorarán las cosas.

Además, hubo problemas de la calidad de las pruebas disponibles. Especialmente en los Estados Unidos, kits de prueba de PCR de mala calidad aparecieron porque la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) los aprobó prematuramente. Además, la imprimación PCR (secuencia genética) reportada por China tenía baja precisión. Japón dejó de usarlo inmediatamente, pero los Estados Unidos siguieron utilizando esa imprimación. Estos factores combinados redujieron la precisión general y alimentaron aún más la confusión.

Situación de transmisión: ¿por qué los países occidentales y Asia eran diferentes?

• Asia y los países occidentales están teniendo experiencias diferentes en las transmisiones. Las situaciones son graves, especialmente en Europa y Estados Unidos.

Dr. Oshitani: Cuando se enumeran los países del G20 por el número de muertes por cada 100.000, se puede ver que los países del G7 que no sean Japón están todos en situaciones muy difíciles. (Ver el gráfico) Aunque los aumentos en Brasil y Turquía son preocupantes, los países asiáticos y africanos mantienen el número de casos confirmados y las muertes relativamente bajos en general. No sabemos cómo seguirán adelante las tendencias, pero creo que esto está poniendo en entre qué ver las formas de las sociedades occidentales, que han llevado al mundo hasta hoy, así como las formas en que debe ser el mundo entero.

¿Qué factores crees que están en juego?

Dr. Oshitani: Creo que los países occidentales y Japón, o incluso los países occidentales y Asia, tienen formas fundamentalmente diferentes de hacer frente al COVID-19, o incluso a las enfermedades infecciosas en general, incluidos los orígenes históricos y culturales.

Mencioné anteriormente que la respuesta occidental era identificar casos y eliminar completamente el virus. Existe la noción de «aniquilar completamente el mal». Una forma que es evidente es que no sólo los políticos, sino incluso muchos expertos académicos han utilizado metáforas de guerra para hablar de COVID-19.

Por otro lado, se ha registrado en la historia que Japón ha sufrido a través de numerosos brotes, como la viruela, desde el período Nara (710 d.C. – 794 d.C.). A través de ese proceso, la gente ha visto que hay poderes más allá de la comprensión humana, y aceptaron tales poderes hasta cierto punto. Por ejemplo, hay santuarios y templos en todo Japón que consagran la viruela como «dios de la viruela». Por supuesto, es un dios maligno, pero es reconocido como un dios. Además, un famoso juguete popular de la región de Aizu en la prefectura de Fukushima llamado «akabeko (vaca roja)» tiene puntos negros en su cuerpo. Hay teorías que representan la viruela. Supongo que Japón y otras sociedades asiáticas han desarrollado una relación con las enfermedades infecciosas que contiene una especie de resignación, ya que habíamos aceptado vivir con microbios.

Un famoso juguete popular de la región de Aizu en la prefectura
de Fukushima llamado «akabeko (vaca roja)» Foto: Cortesía de la ciudad de Aizuwakamatsu

Prepárate para nuevas amenazas en el mundo post-COVID19

En el futuro, ¿vamos a ser capaces de superar COVID-19?

Dr. Oshitani: Si esa pregunta es, «¿Se librará Japón por completo de COVID-19?», entonces la respuesta es no. Esto se debe a que es imposible detectar todos los casos asintomáticos.

Personalmente creo que durante el próximo año o varios años, este virus se echará raíces en nuestra sociedad. Si queremos erradicar por completo este virus, tenemos que ejecutar pruebas de PCR en cada ciudadano de Japón durante 2 semanas seguidas. Esto no es factible, y todavía hay problemas de precisión de las pruebas de PCR debido a su sensibilidad.

Hay gente que pide inmunidad de rebaño.

Dr. Oshitani: Esto no es una opción. Se puede establecer inmunidad al rebaño si entre el 70 y el 80% de la población tiene inmunidad. Incluso en la ciudad de Nueva York, donde la situación es grave, si confiamos en los resultados de las pruebas de anticuerpos, sólo el 15-25% de las personas han sido infectadas. Para lograr que más del 70% de la población tenga anticuerpos, la ciudad de Nueva York tendría que repetir lo que pasaron 3 o 4 veces. El Primer Ministro Johnson del Reino Unido también anunció una política hacia la inmunidad del rebaño en un momento dado, pero la devolvió después de unos días. Probablemente se dio cuenta de que era una tontería.

Entonces, ¿qué pasa después?

Dr. Oshitani: A corto plazo, nosotros, incluido Japón, no podemos volver al mundo antes de COVID-19. Si relajamos un poco las restricciones cada vez que las transmisiones disminuyen como lo están haciendo los países occidentales, aumentaría de nuevo las transmisiones y estaríamos luchando una guerra de desgaste. Repitiendo eso destruiría la economía y la sociedad.

Así que tenemos que cambiar la forma en que funciona la sociedad. Tenemos que aprovechar más el teletrabajo y necesitamos repensar si todo el mundo necesita viajar a Tokio para trabajar. Incluso si cambiamos nuestro comportamiento adaptándonos a «un nuevo estilo de vida», necesitamos estar preparados incluso para el peor de los escenarios a largo plazo.

Creo que la próxima amenaza será una pandemia de gripe. El daño causado por la pandemia de 2009 no fue demasiado significativo. Una verdadera pandemia en la memoria reciente fue la gripe de Hong Kong de 1968, por lo que ya han pasado más de 50 años. Una pandemia de un virus de la gripe para la que nadie tiene inmunidad podría ocurrir en cualquier momento. Y la infectividad de la gripe no es igual a la de COVID-19. Si sucede en Japón, es probable que se extienda por todo el país dentro de varias semanas.

• ¿Podría tratarse con el uso de una vacuna?

Dr. Oshitani: Incluso en el mejor de los casos, la producción de la vacuna tomará varios meses. Si se producen clústeres en las instalaciones de producción, la producción podría detenerse. Incluso si tenemos reservas de las vacunas, todavía tomará varios meses vacunar a todos los ciudadanos, por lo que no sería lo suficientemente rápido como para detener las transmisiones. Aparte del virus de la gripe, ¿qué pasa si el ébola se transmite por el aire? ¿Qué pasa si las bacterias que son resistentes a todos los medicamentos disponibles se generalizan? Las contramedidas de pandemia anteriores no funcionarán. No sería sorprendente que el mundo dentro de 10 años se tome más en serio las enfermedades infecciosas que el cambio climático.

¿ Cómo tendría que responder la comunidad mundial?

Dr. Oshitani: La comunidad mundial también tendrá que cambiar en el mundo post COVID-19. Basándonos en experiencias de COVID-19, aprendimos que un mundo globalizado, es decir, un mundo eficiente que priorice la eficiencia económica, es extremadamente vulnerable a las enfermedades infecciosas. Ahora se nos está desafiando si queremos volver a un mundo tan vulnerable incluso después de COVID-19.

• También es necesario revisar la colaboración mundial en torno a las enfermedades infecciosas.

Dr. Oshitani: Recientemente, la gente está cada vez más interesada en la salud mundial. Sin embargo, tenemos que estar cuestionando la antigua estructura vertical donde los ricos ayudan a los pobres, donde los países occidentales crean directrices que son implementadas por los países de ingresos bajos. La OMS ha estado funcionando como intermediario entre ellos.

Sin embargo, es sugerente que los países occidentales, que tienen la cultura de tratar de eliminar a fondo las amenazas de enfermedades infecciosas, se hayan atrapado en situaciones peligrosas, mientras que los países asiáticos y africanos, que han adoptado más de un enfoque de «convivencia», han sido capaces de mantener hasta este punto. Además, países como Japón, China, Corea del Sur, Taiwán y Vietnam han tenido éxito con diferentes enfoques. Esto indica que la relación vertical convencional y el enfoque de «tamaño único para todos» ya no tienen sentido. Tenemos que reconsiderar cómo debe ser la colaboración internacional para responder a las amenazas de enfermedades infecciosas teniendo en cuenta ese entendimiento. Japón ha acumulado una amplia gama de conocimientos a través de esta experiencia. Creemos que podemos contribuir al mundo aún más compartiendo nuestras lecciones.

Es preciso que salgamos del letargo. Tenemos que hacer más pruebas rápidas de antígenos y entrenar rastreadores. Es indispensable, para que busquemos de cada caso positivo hacia atrás y testeemos entre 20-35 pacientes de los contactos del caso testigo identificado. En eso estamos fallando. El Detectar tiene que crecer exponencialmente. Hay que hacer una fuerte inversión en eso.

En un primer momento los test rápido fracasaron por la detección de muchos falsos positivos, y tener baja especificidad, inclusive algunos comprados con apuro en los gobiernos de Europa, no fueron útiles para tomar decisiones, pero esta nueva generación de test rápidos para la detección antigénica son muy prometedores.

¿Puede Estados Unidos utilizar su creciente oferta de pruebas rápidas para detener el virus?

1 de octubre de 2020

Una nueva generación de pruebas de coronavirus más rápidas y baratas está empezando a llegar al mercado. Y algunos expertos dicen que estas tecnologías finalmente podrían dar a los Estados Unidos la capacidad de adoptar una nueva estrategia de pruebas más eficaz.

«En el horizonte — el horizonte no muy lejano — hay toda una serie de modalidades de prueba en línea», dice el Dr. Ashish Jha,decano de la Escuela Brown de Salud Pública. «Y eso nos da esperanza de que realmente podemos ampliar nuestra capacidad de prueba en la nación».

Hasta ahora, las pruebas se han utilizado principalmente para diagnosticar a personas que pueden tener COVID-19 y a cualquiera de sus contactos cercanos que también pueden estar infectados. Sin embargo, una obstinada escasez de las pruebas moleculares más utilizadas —y un tiempo de respuesta lento para obtener resultados— ha vacilado en la capacidad de la nación para detener los brotes y contener la pandemia.

Eso podría cambiar, argumenta Jha y otros investigadores de salud pública, a medida que las nuevas pruebas rápidas —principalmente pruebas de antígenos— se vuelven más ampliamente disponibles, lo que permite a las comunidades iniciar un examen generalizado de las personas de mayor riesgo.

«Es un cambio de paradigma», dice Jha. «Lo que creo que la nueva capacidad de prueba nos permite hacer es jugar a la ofensiva: ir a buscar la enfermedad antes de que se propague para identificar a las personas asintomáticas antes de que la propaguen a otros. Realmente se trata de prevenir los brotes, no solo de capturarlos después de que hayan ocurrido».

Jha y un equipo del Instituto Mundial de Salud de Harvard han evaluado periódicamente cuánta pruebas necesitan el país y los estados individuales para combatir eficazmente la propagación del virus.

En un nuevo análisis, el grupo completó para NPR, los investigadores desarrollaron objetivos de pruebas diarias, mostrando lo que se necesitaría para examinar rutinariamente a un gran número de personas asintomáticas. Los investigadores influyeron en la creciente disponibilidad de las pruebas rápidas de coronavirus.

Estados Unidos necesitaría 4,4 millones de pruebas cada día, concluye el análisis, para llegar a lo que Jha llama «un nivel básico de pruebas proactivas». La idea es hacer pruebas periódicas de algunos de los grupos de mayor riesgo, deteniendo los brotes antes de que puedan extenderse al resto de la comunidad.

Este escenario requiere la detección de todos los residentes y el personal del asilo de ancianos dos veces por semana y semanales de cada recluso y guardia de la prisión, bombero, oficial de policía y técnico médico de emergencia, así como profesores y personal en las escuelas K-12, y todos los estudiantes universitarios.

Utilizando la tecnología de pruebas moleculares más antigua, Estados Unidos nunca ha logrado realizar más de 1 millón de pruebas por día. Pero las empresas que realizan las nuevas pruebas de antígeno están aumentando la producción y las pruebas adicionales están en curso. Como resultado, Jha y otros estiman que podría haber suficiente capacidad para alcanzar 4,4 millones de pruebas diarias para finales de año o principios de 2021.

Pero Jha y sus colaboradores dicen que se necesitan muchas más pruebas para permitir que la economía se reabra de forma segura. El análisis concluye que, idealmente, Estados Unidos necesitaría poco más de 14 millones de pruebas al día.

Ese escenario ideal permitiría a las comunidades ampliar las pruebas regulares a la mayoría de los estudiantes de K-12 que están en la escuela (excluyendo a los que se encuentran en comunidades con una alta tasa de infección, donde las escuelas estarían cerradas), así como a los trabajadores de la salud, los empleados del servicio de alimentos, los cajeros y los empleados de tiendas minoristas.

«Hemos estado conteniendo la respiración como país durante los últimos meses, esperando una nueva tecnología, esperando más capacidad para las pruebas», dice el Dr. Thomas Tsai,profesor asistente de política y gestión de la salud en la Escuela de Salud Pública de Harvard T.H. Chan que colaboró con Jha en el desarrollo de los objetivos de detección.

«Este es un momento para capitalizar la tecnología y nos permite reabrir partes de la economía y las escuelas con confianza», dice Tsai.

Otros expertos en salud pública están de acuerdo.

«Estamos realmente en un punto crítico de inflexión», dice el Dr. Jonathan Quick,director general de preparación y prevención de la respuesta a la pandemia en la Fundación Rockefeller. «Estamos al borde de una escala dramática de las pruebas rápidas de antígeno en el punto de atención que son vitales para la detección de personas asintomáticas y presintomáticas».

La fundación, que investigaba la capacidad de producción en la industria, proyectó que podría haber capacidad para realizar más de 70 millones de pruebas al mes en octubre, cerca de 200 millones en enero y más de 228 millones al mes para abril. (Esa cifra de abril sumaría alrededor de 7,6 millones de pruebas por día.)

«Nos permitirá abrir escuelas, mantenerlas abiertas y recoger los brotes temprano en los lugares de trabajo, y ayudará a mantener nuestra economía en marcha, a mantener nuestro sistema educativo en marcha», dice Quick.

Decidir quién se examina

El Departamento federal de Salud y Servicios Humanos está comprando al menos 150 millones de pruebas de antígeno y recientemente ha detallado planes sobre cómo planea distribuirlas a los estados. Al mismo tiempo, algunos estados han comenzado a hacer equipo para comprar grandes números por su cuenta.

La clave, sin embargo, será desplegar las pruebas estratégicamente para asegurar que las personas más en riesgo las arriesguen, dicen Jha y sus colegas. Así es como se convierten en una herramienta eficaz para prevenir brotes comunitarios generalizados.

«Pero lo que estamos viendo, por supuesto, no es necesariamente cómo se están usando estas pruebas», dice Jha, señalando que los atletas profesionales han sido de los primeros en tener acceso a las nuevas pruebas de antígenos.

«Ahora, me encanta el fútbol. Creo que sería genial tener a Big Ten jugando al fútbol», dice Jha. «Pero yo priorizaría los hogares de ancianos y los maestros de escuela sobre el fútbol Big Ten».

Esta es la razón por la que grupos como Jha’s han desarrollado herramientas para ayudar a los líderes estatales o locales a pensar a través de las compensaciones involucradas en la distribución de pruebas.

La Escuela de Salud Pública de la Universidad de Brown y el Instituto de Salud Global de Harvard publicaron una herramienta de calculadora el jueves que permite a los líderes evaluar qué grupos quieren priorizar, y ver cuántas pruebas diarias necesitarían para examinar esos grupos regularmente. La herramienta ofrece cinco escenarios: la base y las opciones ideales que se muestran a continuación, así como tres opciones intermedias que se centran en las escuelas, la atención de la salud o la economía.

¿Realmente habrá suficientes pruebas?

Algunos dicen que el gobierno federal debería hacer mucho más para aumentar más rápidamente la disponibilidad de pruebas de antígeno, incluidas versiones aún más simples— aún no en el mercado, que la gente podría usar en casa como las pruebas de embarazo en casa.

«Se parecen mucho a la prueba de cloro que podrías sumergir en tu piscina o a las tiras reactivas con las que podrías probar tu agua en tu cocina», dice Michael Mina,un experto en enfermedades infecciosas de la Escuela de Salud Pública de Harvard.

Mina ha estado instando a la Administración de Alimentos y Medicamentos para que sea más fácil obtener la aprobación de estas pruebas, incluso si son menos precisas. Y Mina argumenta que la administración Trump debe invocar la Ley de Producción de Defensa para hacerse cargo de la producción de estas pruebas.

«Si un enemigo extranjero lanzara bombas sobre los Estados Unidos, no esperarían a que el sector privado llegara a un nuevo avión de combate. Hacen las cosas de manera muy proactiva», dice Mina. «Así es como deberíamos estar lidiando con este virus».

Pero incluso si las pruebas están disponibles en cantidades suficientes y se implementan a través de una estrategia integral —dos grandes incertidumbres— hay muchas preguntas y un profundo escepticismo entre algunos expertos en salud pública.

«No veo un cambio monumental», dice Jennifer Nuzzo,una académica senior de la Escuela de Salud Pública para la Seguridad de la Salud Bloomberg de Johns Hopkins que ha estado estudiando pruebas.

Nuzzo dice que sigue estando lejos de ser claro la rapidez con la que las empresas que hacen las nuevas pruebas ampliarán su capacidad.

«Las nuevas pruebas son potencialmente útiles, pero todavía no están disponibles en cantidad suficiente y a un costo lo suficientemente bajo como para cubrir el país y ser utilizadas de maneras que algunos han sugerido», dice Nuzzo.

Preocupación por la precisión y la presentación de informes

Además, hay preguntas preocupantes sobre la fiabilidad de las nuevas pruebas de antígeno cuando se utiliza para examinar a un gran número de personas. Tienden a producir más falsos negativos y falsos positivos que las pruebas moleculares existentes. Y las pruebas nunca han sido cuidadosamente evaluadas para examinar a un gran número de personas sin síntomas.

«Realmente todavía no sabemos cómo funcionan estas pruebas en personas sin síntomas. Así que hay advertencias sobre su uso en esas poblaciones», dice Nuzzo. «Necesitamos entender mejor cómo funcionan».

Los partidarios del uso generalizado de pruebas rápidas reconocen que pueden ser menos precisos de alguna manera. Pero las pruebas tienden a ser más eficaces para detectar a las personas infectadas cuando son más infecciosas, que es lo más importante, dicen los partidarios. Y las deficiencias de las pruebas podrían ser compensadas por su potencial para permitir pruebas frecuentes y repetidas, lo que significa que se pueden identificar casos más positivos en general, dicen.

Pero otro problema es que muchos estados no están logrando capturar e informar los resultados de las pruebas de antígeno, en parte porque muchos lugares que las utilizan, como residencias de ancianos y universidades, a menudo no tienen formas eficientes de transmitir los resultados a las autoridades de salud pública.

«Hay toda una pregunta arremolinada alrededor de eso. Hay una preocupación real allí», dice Nuzzo, porque eso podría llevar a algunas comunidades a subestimar dramáticamente la propagación del virus.

«No creo que sea útil sobrepasar el optimismo. No quiero dejar a la gente con la creencia de que todos los desafíos difíciles están detrás de nosotros. Ninguna herramienta nos va a sacar de esta pandemia», dice Nuzzo.

Algunos funcionarios de salud pública dicen que la falta de directrices claras del gobierno federal sobre la mejor manera de usar las pruebas ha causado confusión.

«No hay directrices claras sobre cómo utilizar estas pruebas rápidas de antígenos», dice el Dr. Jeffrey Engel, asesor sénior de la respuesta COVID-19 para el Consejo de Epidemiólogos Estatales y Territoriales. «Lo que estamos viendo es un hodge podge de diferentes usos en todo el país.»

«Parece ser que HHS está más preocupado por la logística y la obtención de pruebas por la puerta y el aumento del número de pruebas y menos preocupado por el control de calidad y los informes de salud pública», añade Engel. «Tiene el potencial de ser un gran desastre.»

Akiko Iwasaki.

Hipótesis: ¿Está confundido el papel de los interferones de tipo I (IFN) en #SARS_CoV_2 infección? Aquí está mi especulación sobre lo que hace que IFN-I útil frente al perjudicial en #COVID19 pacientes – se trata de tiempo y dosis.

Si aumenta precozmente disminuirá el ciclo de curva de carga viral, si en cambio lo hace más tardíamente menos probable que sirva para neutralizar la replicación viral, parece que es un equilibrio entre nivel plasmático activado, menor inóculo viral, donde se establecería la mejor combinación entonces esta investigadora, nos ofrece cuatro hipótesis.

En el mejor de los casos, una inducción rápida y robusta de IFN-I debe resultar en control viral y enfermedad leve. Esto puede ocurrir en jóvenes, o con entornos de baja exposición viral. 

En adultos mayores o después de una exposición viral a dosis altas, la respuesta IFN alterada a tiempo durante la infección da como resultado una replicación viral mejorada y niveles prolongados de respuestas IFN-I e IFN-III que podrían resultar en consecuencias patológicas y enfermedades graves. 

No todos los estudios muestran este patrón. Aquí hay un estudio que mostró niveles más bajos de IFN-I en pacientes COVID más graves. Sería interesante entender esta diferencia

En el establecimiento de mutaciones genéticas huésped en sensores virales, moléculas de señalización, adaptadores, factores de transcripción; o en personas mayores con anticuerpos neutralizantes a IFN-I, se dispone de poco o ningún IFN-I. La replicación de virus no controlada puede dar lugar a COVID-19 muy grave.

Por último, la terapia recombinante de IFN, especialmente administrada a tiempo durante la infección, puede cerrar la replicación viral y promover la recuperación. Además, el tratamiento profiláctico con rIFN podría ser útil en grupos de alto riesgo.

Se están llevando adelante las pruebas de estudio con varios ensayos clínicos para comprobar si la terapia IFN puede ayudar a #COVID-19 pacientes a recuperarse rápidamente de infecciones y enfermedades.

Observaciones finales

Con el fin de aprovechar la respuesta inmunitaria innata mediada por IFN como terapia antiviral en COVID-19, destacamos algunas preguntas de investigación que tienen implicaciones para el diseño e implementación de la terapia. ¿Cómo podemos hacer que la terapia IFN-I actual sea más eficaz sin efectos adversos? El curso natural de la señalización IFN-I durante la infección SARS-CoV-2 necesita ser definido. Si podemos entender las diferentes cinéticas de la secreción IFN-I en pacientes COVID-19 levemente sintomáticos y graves en relación con la cinética de la replicación viral, podemos ser capaces de identificar la ventana de oportunidad terapéutica. Sobre la base del gran cuerpo de trabajo existente disponible, algunos de los cuales revisamos aquí, la administración temprana antes del pico viral o el tratamiento profiláctico puede ofrecer la máxima protección sin patología apreciable. Sugerimos varios esfuerzos que ayudarán a establecer la viabilidad, así como aumentar la versatilidad de la terapia IFN-I.

En primer lugar, los efectos profilácticos de las IFN que se han notificado deben ser validados por ensayos clínicos aleatorizados. La intervención debe realizarse a pruebas en los trabajadores sanitarios y otras personas en riesgo de infección por SARSCoV-2. En segundo lugar, para administrar IFN en la etapa temprana de la infección, es necesario establecer medidas sólidas de salud pública, incluidas las pruebas y el rastreo de contactos, para identificar rápidamente a las personas que han estado expuestas antes de la aparición de los síntomas.

Además, investigar dianas celulares que pueden limitar la inflamación asociada a IFN-I adversa será valioso para la aplicación terapéutica potencial con IFN-Is.

Los mecanismos posibles incluyen la inhibición de los genes inflamatorios aguas abajo de la señalización IFN-I y la promoción de la retroalimentación negativa de la respuesta IFN.

Por último, la identificación de los factores del huésped que conducen a una inducción IFN-I retrasada o reducida puede instruirnos sobre grupos de pacientes que pueden beneficiarse particularmente o deben abstenerse del tratamiento con IFN-I. Además de la edad del huésped, los polimorfismos genéticos pueden afectar los resultados de IFN. Por ejemplo, el polimorfismo de nucleótido único (SNP) cerca del gen IL28B (codificación IFN-l3) se asocia con una respuesta mejorada al tratamiento pegilado de IFN-a hepatitis C (Ge et al., 2009). ¿Cómo podemos ampliar las estrategias de tratamiento que funcionan aumentando nuestra respuesta antiviral natural? Una posibilidad es el uso de agonistas sintéticos prR para aumentar la inducción de la respuesta IFN. En particular, poly(I:C), un ARN de doble cadena que puede activar los RRL y TLR3, proporciona protección en dos modelos de ratón diferentes de infección SARS-CoV (Kumaki et al., 2017; Zhao et al., 2012). Hemos discutido en esta revisión otra meta prometedora, las IFN tipo III, como medida preventiva y terapéutica en COVID-19. Delinear funciones espacio tempo-métricamente distintas de la respuesta IFN de tipo I y III en la infección SARS-CoV-2 nos enseñará cuándo utilizar preferentemente una o sinergizar las dos respuestas.

La respuesta IFN es una estrategia compleja de defensa del huésped que, con una comprensión precisa de su biología, puede traducirse en terapias antivirales seguras y eficaces.

Después de muchos meses, hay algo extraño en esta epidemia.

Uno de los mejores artículos que leí desde que comenzó la pandemia
ZEYNEP TUFEKCI is a contributing writer at The Atlantic and an associate professor at the University of North Carolina. She studies the interaction between digital technology, artificial intelligence, and society

Hay algo extraño en esta pandemia de coronavirus. Incluso después de meses de extensas investigaciones por parte de la comunidad científica mundial, muchas preguntas siguen abiertas.

¿Por qué, por ejemplo, hubo un número de muertos tan enorme en el norte de Italia, pero no en el resto del país?

Sólo tres regiones contiguas en el norte de Italia tienen 25.000 de las casi 36.000 muertes totales del país; sólo una región, Lombardía, tiene alrededor de 17.000 muertes. Casi todos ellos se concentraron en los primeros meses del brote.

¿Qué pasó en Guayaquil, Ecuador, en abril, cuando tantos murieron tan rápidamente que los cuerpos fueron abandonados en las aceras y calles?

¿Por qué, en la primavera de 2020, tan pocas ciudades representaban una parte sustancial de las muertes globales, mientras que muchas otras con densidad, clima, distribución de la edad y patrones de viaje similares se salvaron?

¿Qué podemos aprender realmente de Suecia, aclamado como un gran éxito de algunos debido a sus bajos recuentos de casos y muertes, ya que el resto de Europa experimenta una segunda ola, y como un gran fracaso de otros porque no se cerró y sufrió tasas de mortalidad excesivas antes en la pandemia?

¿Por qué no se llevan a cabo las predicciones generalizadas de catástrofe en Japón? Los desconcertantes ejemplos van a seguir.

He escuchado muchas explicaciones para estas trayectorias muy diferentes en los últimos nueve meses —clima, poblaciones de edad avanzada, vitamina D, inmunidad previa, inmunidad del rebaño—pero ninguna de ellas explica el momento o la escala de estas variaciones drásticas. Pero hay una forma potencial y pasada de entender esta pandemia que ayudaría a responder a estas preguntas, reorganizaría muchos de los argumentos acalorados actuales y, lo que es crucial, nos ayudaría a controlar la propagación de COVID-19.

Por ahora muchas personas han oído hablar de Ro, el número reproductivo básico de un patógeno, una medida de su contagio en promedio. Pero a menos que hayas estado leyendo revistas científicas,es menos probable que hayas encontrado k, la medida de su dispersión. La definición de k es un bocado, pero es simplemente una forma de preguntar si un virus se propaga de manera constante o en grandes ráfagas, por lo que una persona infecta a muchos, todo a la vez. Después de nueve meses de recopilar datos epidemiológicos, sabemos que se trata de un patógeno sobredispersado, lo que significa que tiende a propagarse en grupos, pero este conocimiento aún no ha entrado completamente en nuestra forma de pensar sobre la pandemia, o nuestras prácticas preventivas.

El ahora famoso Ro (pronunciado como «r-naught») es una medida promedio del contagio de un patógeno, o el número medio de personas susceptibles que se espera que se infecten después de estar expuestas a una persona con la enfermedad. Si una persona enferma infecta a otros tres en promedio, el Ro es tres. Este parámetro ha sido ampliamente promocionado como un factor clave para entender cómo funciona la pandemia. Los medios de comunicación han producido múltiples explicadores y visualizaciones para ello. Películas elogiadas por su precisión científica en las pandemias son elogiadas por hacer que los personajes expliquen el «todo importante» Ro. 

Los paneles rastrean su evolución en tiempo real, a menudo conocida como Ro o Rt, en respuesta a nuestras intervenciones. (Si las personas están enmascarando y aislando o la inmunidad está aumentando, una enfermedad ya no puede propagarse de la misma manera, de ahí la diferencia entre Ro y Rt.) Desafortunadamente, los promedios no siempre son útiles para entender la distribución de un fenómeno, especialmente si tiene un comportamiento muy variable. Si el CEO de Amazon, Jeff Bezos, entra en un bar con 100 personas normales en él, la riqueza promedio en ese bar de repente supera los 1.000 millones de dólares. Si también entro en ese bar, no cambiará mucho. Claramente, el promedio no es tan útil un número para entender la distribución de la riqueza en esa barra, o cómo cambiarla.

A veces, la media no es el mensaje. Mientras tanto, si el bar tiene una persona infectada con COVID-19, y si también está mal ventilada y ruidosa, lo que hace que la gente hable en voz alta a corta distancia, casi todas las personas en la habitación podrían estar potencialmente infectadas, un patrón que se ha observado muchas veces desde que comienza la pandemia, y que de manera similar no es capturado por R. Ahí es donde entra en juego la dispersión

Hay incidentes COVID-19 en los que una sola persona probablemente infectó al 80 por ciento o más de las personas en la habitación en sólo unas horas. Pero, en otras ocasiones, COVID-19 puede ser sorprendentemente mucho menos contagioso. La sobredispersión y la super-difusión de este virus se encuentran en la investigación en todo el mundo. Un número creciente de estudios estima que la mayoría de las personas infectadas pueden no infectar a otra persona. Un documento reciente encontró que en Hong Kong, que tenía pruebas exhaustivas y rastreo de contactos, alrededor del 19 por ciento de los casos eran responsables del 80 por ciento de la transmisión, mientras que el 69 por ciento de los casos no infectaron a otra persona. Este hallazgo no es raro: Múltiples estudios desde el principio han sugerido que tan sólo 10 a 20 por ciento de las personas infectadas pueden ser responsables de tanto como 80 a 90 por ciento de la transmisión, y que muchas personas apenas lo transmiten.

Esta distribución altamente sesgada y desequilibrado significa que una primera racha de mala suerte con algunos eventos super-extendidos, o grupos, puede producir resultados dramáticamente diferentes incluso para países similares. Los científicos examinaron a nivel mundial los acontecimientos conocidos de introducción temprana, en los que una persona infectada entra en un país, y descubrieron que en algunos lugares, esos casos importados no causaban muertes ni infecciones conocidas, mientras que en otros, provocaron brotes considerables. Mediante el análisis genómico, los investigadores de Nueva Zelandia examinaron más de la mitad de los casos confirmados en el país y encontraron 277 introducciones separadas en los primeros meses, pero también que sólo el 19 por ciento de las introducciones llevaron a más de un caso adicional. Una revisión reciente muestra que esto puede incluso ser cierto en los espacios de vida congregados, como los hogares de ancianos, y que pueden ser necesarias varias introducciones antes de que despegue un brote. Mientras tanto, en Daegu, Corea del Sur, sólo una mujer, apodada Paciente 31, generó más de 5.000 casos conocidos en un cúmulo de la megaiglesia.

Como era de esperar, el SARS-CoV, la encarnación anterior del SARS-CoV-2 que causó el brote de SRAS de 2003, también se dispersó en exceso de esta manera: la mayoría de las personas infectadas no lo transmitieron, pero algunos eventos de super propagación causaron la mayoría de los brotes. El MERS, otro primo coronavirus del SRAS, también parece sobredispersado, pero afortunadamente, no transmite bien entre los seres humanos.

Este tipo de comportamiento, alternando entre ser súper infeccioso y bastante no infeccioso, es exactamente lo que k captura, y lo que se centra únicamente en R se esconde.

Samuel Scarpino, profesor asistente de epidemiología y sistemas complejos, me dijo que esto ha sido un gran desafío, especialmente para las autoridades sanitarias de las sociedades occidentales, donde el libro de jugadas pandémico estaba orientado hacia la gripe, y no sin razón, porque la gripe pandémica es una amenaza genuina. Sin embargo, la gripe no tiene el mismo nivel de comportamiento de agrupación en racimos.

Podemos pensar en los patrones de la enfermedad como la inclinación  determinista o estocástica:

En el primero, la distribución de un brote es más lineal y predecible; en este último, la aleatoriedad juega un papel mucho más importante y las predicciones son difíciles, si no imposibles, de hacer.

En trayectorias deterministas, esperamos que lo que pasó ayer nos dé una buena idea de lo que se puede esperar mañana.

Los fenómenos estocásticos, sin embargo, no funcionan así: las mismas entradas no siempre producen las mismas salidas y las cosas pueden volcarse rápidamente de un estado a otro. Como Scarpino dijo, «Enfermedades como la gripe son casi deterministas y Ro (mientras que defectuoso) pinta sobre el cuadro correcto (casi imposible para detenerse hasta que haya una vacuna)»

La naturaleza y la sociedad están repletas de fenómenos tan desequilibrados, algunos de los cuales se dice que funcionan de acuerdo con el principio Pareto, que lleva el nombre del sociólogo Vilfredo Pareto. La visión de Pareto a veces se llama el principio 80/20 —el 80 por ciento de los resultados de interés son causados por el 20 por ciento de los insumos— aunque las cifras no tienen que ser tan estrictas. Más bien, el principio de Pareto significa que un pequeño número de eventos o personas son responsables de la mayoría de las consecuencias. Esto no sorprenderá a nadie que haya trabajado en el sector de servicios, por ejemplo, donde un pequeño grupo de clientes problemáticos puede crear casi todo el trabajo adicional. En casos como estos, arrancar sólo a esos clientes del negocio o darles un descuento considerable puede resolver el problema, pero si las quejas se distribuyen uniformemente, serán necesarias diferentes estrategias. Del mismo modo, centrarse solo en la Ro usar un libro de jugadas de pandemia de gripe, no necesariamente funcionará bien para una pandemia sobre dispersada como las que nos toco vivir.

Hitoshi Oshitani, miembro del Grupo de Trabajo nacional de clúster COVID-19 del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón y profesor de la Universidad de Tohoku que dijo que Japón se centró en el impacto de la sobre dispersión desde el principio, compara el enfoque de su país para mirar un bosque y tratar de encontrar los cúmulos, no los árboles. Mientras tanto, cree que el mundo occidental se distraía con los árboles y se perdía entre ellos. Para luchar eficazmente contra una enfermedad super escapista, los responsables de la formulación de políticas deben averiguar por qué se produce la super expansión y deben entender cómo afecta a todo, incluidos nuestros métodos de seguimiento de contactos y nuestros regímenes de prueba.

Puede haber muchas razones diferentes por las que un patógeno se súper propaga. La fiebre amarilla se propaga principalmente a través del mosquito Aedes aegypti, pero hasta que se descubrió el papel del insecto, su patrón de transmisión confundió a muchos científicos. Se pensaba que la tuberculosis se extendió por gotas de corta distancia hasta que un ingenioso conjunto de experimentos demostró que estaba en el aire. Todavía se desconoce mucho sobre la super-difusión del SARS-CoV-2. Puede ser que algunas personas sean super emisores del virus, ya que lo propagan mucho más que otras personas. Al igual que otras enfermedades, los patrones de contacto seguramente juegan un papel: un político en la campaña o un estudiante en un dormitorio universitario es muy diferente en cuántas personas podrían exponer potencialmente en comparación con, por ejemplo, una persona mayor que vive en un hogar pequeño. Sin embargo, mirando nueve meses de datos epidemiológicos, tenemos pistas importantes sobre algunos de los factores. En estudio tras estudio, vemos que los grupos super-extendidos de COVID-19 ocurren casi abrumadoramente en ambientes interiores mal ventilados donde muchas personas se congregan con el tiempo —bodas, iglesias, coros, gimnasios, funerales, restaurantes y cosas así— especialmente cuando hay hablar fuerte o cantar sin máscaras. Para que se produzcan eventos de super expansión, deben estar sucediendo varias cosas al mismo tiempo, y el riesgo no es igual en todos los entornos y actividades, me dijo Muge Cevik, profesor clínico de enfermedades infecciosas y virología médica en la Universidad de St. Andrews y coautor de una revisión reciente y extensa de las condiciones de transmisión para COVID-19.

Cevik identifica el «contacto prolongado, la mala ventilación, [una] persona altamente infecciosa, [y] el hacinamiento» como los elementos clave para un evento super-difusor. La super-difusión también puede ocurrir en interiores más allá de la directriz de seis pies, porque SARS-CoV-2, el patógeno causante de COVID-19, puede viajar a través del aire y acumularse, especialmente si la ventilación es deficiente. Dado que algunas personas infectan a otras antes de que muestren síntomas, o cuando tienen síntomas muy leves o incluso sin síntomas, no siempre es posible saber si somos altamente infecciosos nosotros mismos. Ni siquiera sabemos si hay más factores por descubrir que influyen en la super-difusión. Pero no necesitamos conocer todos los factores suficientes que entran en un evento de super-difusión para evitar lo que parece ser una condición necesaria la mayor parte del tiempo: muchas personas, especialmente en un entorno interior mal ventilado, y especialmente no usar máscaras. Como me dijo Natalie Dean, una bioestadística de la Universidad de Florida, dada la enorme cantidad asociada con estos grupos, apuntar a ellos sería muy eficaz para reducir nuestros números de transmisión.

La dispersión excesiva también debe acentuar nuestros esfuerzos de seguimiento de contactos (cosa que no hemos hecho en Argentina). De hecho, tal vez necesitemos ponerlos patas arriba. En este momento, muchos estados y naciones participan en lo que se llama rastreo de contactos prospectivos o prospectivos. Una vez que se identifica a una persona infectada, tratamos de averiguar con quién interactuaron después para que podamos advertir, probar, aislar y poner en cuarentena estas posibles exposiciones. Pero esa no es la única manera de rastrear contactos. Y, debido a la sobre dispersión, no es necesariamente donde está el mayor golpe por el dinero. En cambio, en muchos casos, deberíamos tratar de trabajar hacia atrás para ver quién infectó por primera vez al sujeto.

Debido a la dispersión excesiva, la mayoría de las personas habrán sido infectadas por alguien que también infectó a otras personas, porque sólo un pequeño porcentaje de personas infectan a muchas a la vez, mientras que la mayoría infectan a cero o tal vez a una persona. Como me explicó Adam Kucharski, epidemiólogo y autor del libro Las reglas del contagio, si podemos utilizar el rastreo de contacto retrospectivo para encontrar a la persona que infectó a nuestro paciente, y luego rastrear los contactos directos de la persona infectante, generalmente vamos a encontrar muchos más casos en comparación con los contactos de seguimiento hacia adelante del paciente infectado, que simplemente identificará exposiciones potenciales, muchas de las cuales no ocurrirán de todos modos, porque la mayoría de las cadenas de transmisión mueren por sí solas.

La razón de la importancia del rastreo hacia atrás es similar a lo que el sociólogo Scott L. Feld llamó la paradoja de la amistad: Tus amigos van, en promedio, a tener más amigos que tú. (Lo siento!) Es sencillo una vez que se toma la vista de nivel de red. Las amistades no se distribuyen por igual; algunas personas tienen muchos amigos, y su círculo de amigos es más propenso a incluir esas mariposas sociales, porque ¿cómo no? Te hicieron amigos a ti y a otros. Y esas mariposas sociales aumentarán el número promedio de amigos que tus amigos han comparado contigo, una persona normal. (Por supuesto, esto no se mantendrá para las mariposas sociales en sí, pero la dispersión excesiva significa que hay mucho menos de ellas.) Del mismo modo, la persona infecciosa que transmite la enfermedad es como la mariposa social pandémica: El número medio de personas que infectan será mucho mayor que la mayoría de la población, que transmitirá la enfermedad con mucha menos frecuencia. De hecho, como Kucharski y sus coautores muestran matemáticamente,la sobre dispersión significa que «el rastreo hacia adelante por sí solo puede, en promedio, identificar a lo sumo el número medio de infecciones secundarias (es decir, R)»; en cambio, «el seguimiento hacia atrás aumenta este número máximo de individuos trazables en un factor de 2-3, ya que es más probable que los casos de índice provienen de clústeres que un caso para generar un clúster». Pero no tiene sentido realizar el seguimiento hacia delante sin dedicar suficientes recursos para realizar el seguimiento hacia atrás y encontrar clústeres, que causan tanto daño.

Otra consecuencia significativa de la dispersión excesiva es que pone de relieve la importancia de ciertos tipos de pruebas rápidas y baratas. Considere el modelo dominante actual de prueba y seguimiento. En muchos lugares, las autoridades sanitarias tratan de rastrear y encontrar contactos directos de una persona infectada: todas las personas con las que estaban en contacto desde que se infectaron. A continuación, tratan de probar todos ellos con pruebas de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) costosas, lentas pero de alta precisión. Pero esa no es necesariamente la mejor manera cuando los grupos son tan importantes en la propagación de la enfermedad.

Las pruebas de PCR identifican segmentos de ARN del coronavirus en muestras de hisopos nasales, como buscar su firma. Estas pruebas diagnósticas se miden en dos dimensiones diferentes: ¿son buenas para identificar a las personas que no están infectadas (especificidad) y son buenas para identificar a las personas infectadas (sensibilidad)? Las pruebas de PCR son muy precisas para ambas dimensiones. Sin embargo, las pruebas de PCR también son lentas y costosas, y requieren un largo e incómodo frotamiento en la nariz en un centro médico. Los tiempos de procesamiento lentos significan que las personas no obtienen información oportuna cuando la necesitan. Peor aún, las pruebas de PCR son tan receptivas que pueden encontrar pequeños restos de firmas de coronavirus mucho después de que alguien haya dejado de ser contagioso,lo que puede causar cuarentenas innecesarias.

En un régimen sobre dispersado, identificar los eventos de transmisión (alguien infectó a otra persona) es más importante que identificar a las personas infectadas. Considera a una persona infectada y sus 20 contactos directos, personas que conocieron desde que se infectaron. Digamos que probamos 10 de ellos con una prueba barata y rápida y recuperamos nuestros resultados en una o dos horas. Esta no es una gran manera de determinar exactamente quién está enfermo de esos 10, porque nuestra prueba se perderá algunos aspectos positivos, pero eso está bien para nuestros propósitos. Si todo el mundo es negativo, podemos actuar como si nadie estuviera infectado, porque la prueba es bastante buena para encontrar negativos. Sin embargo, en el momento en que encontramos algunas transmisiones, sabemos que podemos tener un evento super-difusor, y podemos decirle a las 20 personas que asuman que son positivas y que se autoaislen, si hay una o dos transmisiones, es probable que haya más, exactamente debido al comportamiento de agrupación en clústeres. Dependiendo de la edad y otros factores, podemos probar a esas personas individualmente usando pruebas de PCR, que pueden identificar quién está infectado, o pedirles a todos que lo esperen.

Para volver a los misterios de esta pandemia, ¿Qué sucedió desde el principio para causar trayectorias tan drásticamente diferentes en lugares similares? ¿Por qué nuestras herramientas analíticas habituales (estudios de casos, comparaciones entre países) nos han dado mejores respuestas? No es intelectualmente satisfactorio, pero debido a la sobre dispersión y su estocástica, puede que no haya una explicación más allá de que las regiones más afectadas, al menos inicialmente, simplemente tuvieron algunos eventos de gran probabilidad de super-difusión temprana. No fue sólo pura suerte: las poblaciones densas, los ciudadanos mayores y la vida congregada, por ejemplo, hicieron que las ciudades de todo el mundo fueran más susceptibles a los brotes en comparación con los lugares rurales, menos densos y aquellos con poblaciones más jóvenes, menos transporte público o ciudadanía más saludable. Pero, ¿por qué Daegu en febrero y no Seúl, a pesar de que las dos ciudades están en el mismo país, bajo el mismo gobierno, la gente, el clima y más? Por frustrante que pueda ser, a veces, la respuesta es simplemente donde el Paciente 31 y la mega-iglesia a la que asistió resultaron estar.

La dispersión excesiva nos dificulta absorber las lecciones del mundo, porque interfiere con la forma en que normalmente pensamos en la causa y el efecto. Por ejemplo, significa que los eventos que resultan en la propagación y no propagación del virus son asimétricos en su capacidad de informarnos. Tomemos el caso altamente publicitado en Springfield, Missouri, en el que dos peluqueros infectados, ambos llevaban máscaras, continuaron trabajando con los clientes mientras estaban sintomáticos. Resulta que no se encontraron infecciones aparentes entre los 139 clientes expuestos (67 fueron probados directamente; el resto no reportó enfermarse). Si bien hay mucha evidencia de que las máscaras son cruciales para amortiguar la transmisión, ese evento por sí solo no nos diría si las máscaras funcionan. Por el contrario, estudiar la transmisión, el evento más raro, puede ser bastante informativo. Si esos dos estilistas hubieran transmitido el virus a un gran número de personas a pesar de que todos llevaban máscaras, sería una evidencia importante de que, tal vez, las máscaras no son útiles para prevenir la super-difusión.

Las comparaciones, también, nos dan menos información en comparación con los fenómenos para los que la entrada y la salida están más estrechamente acopladas. Cuando ese es el caso, podemos comprobar la presencia de un factor (por ejemplo, sol o vitamina D) y ver si se correlaciona con una consecuencia (tasa de infección). Pero eso es mucho más difícil cuando la consecuencia puede variar ampliamente dependiendo de unos pocos golpes de suerte, la forma en que la persona equivocada estaba en el lugar equivocado en algún momento a mediados de febrero en Corea del Sur. Esa es una de las razones por las que las comparaciones entre países han tenido dificultades para identificar dinámicas que expliquen suficientemente las trayectorias de diferentes lugares.

Una vez que reconocemos la superdifusión como una palanca clave, los países que parecen demasiado relajados en algunos aspectos parecen muy diferentes, y nuestros habituales debates polarizados sobre la pandemia también están revueltos. Tomemos Suecia, un supuesto ejemplo del gran éxito o del terrible fracaso de la inmunidad del rebaño sin encierros, dependiendo de a quién preguntes. En realidad, aunque Suecia se une a muchos otros países para no proteger a las poblaciones de edad avanzada en las instalaciones de vida congregada, sus medidas que se dirigen a la super-difusión han sido más estrictas que muchos otros países europeos. Aunque no tuvo un cierre completo, como Kucharski me señaló, Suecia impuso un límite de 50 personas en las reuniones en interiores en marzo, y no se quitó la tapa, incluso cuando muchos otros países europeos aliviaron tales restricciones después de vencer a la primera ola. (Muchos están restringiendo una vez más los tamaños de las reuniones después de ver un resurgimiento.) Además, el país tiene un tamaño de hogar pequeño y menos hogares multigeneracionales en comparación con la mayor parte de Europa, lo que limita aún más las posibilidades de transmisión y racimo. Mantuvo las escuelas completamente abiertas sin distanciamientos ni máscaras, pero sólo para niños menores de 16 años, que es poco probable que sean super difusores de esta enfermedad. Tanto la transmisión como la enfermedad corren el riesgo de subir con la edad, y Suecia se puso en línea para estudiantes de secundaria y universitarios de mayor riesgo, lo contrario de lo que hicimos en los Estados Unidos. También alentó el distanciamiento social y cerró los lugares interiores que no observaron las reglas. Desde un punto de vista de la excesiva dilación y la super-difusión, Suecia no necesariamente sería clasificada como uno de los países más laxos, pero tampoco es la más estricta. Simplemente no merece este lugar de gran tamaño en nuestros debates evaluando diferentes estrategias.

Los estudios de caso más informativos bien pueden ser aquellos que tuvieron terrible suerte inicialmente, como Corea del Sur, y sin embargo lograron llevar a cabo una supresión significativa. En contraste, Europa fue ampliamente elogiada por su apertura desde el principio, pero eso fue prematuro; muchos países están experimentando aumentos generalizados en los casos y se parecen a los Estados Unidos en algunas medidas. De hecho, el logro de una medida de éxito este verano y de relajación, incluida la apertura de eventos en interiores con mayor número, es instructivo en otro aspecto importante de la gestión de un patógeno sobre dispersión: En comparación con un régimen más estable, el éxito en un escenario estocástico puede ser más frágil de lo que parece.

Una vez que un país tiene demasiados brotes, es casi como si la pandemia cambiara al «modo de gripe», como dijo Scarpino, lo que significa altos y sostenidos niveles de propagación comunitaria, aunque la mayoría de las personas infectadas no estén transmitiendo en adelante. Scarpino explicó que salvo medidas realmente drásticas, una vez en ese modo generalizado y elevado, COVID-19 puede seguir propagándose debido al gran número de cadenas que ya existen. Además, las abrumadoras cifras pueden eventualmente desencadenar más clústeres, empeorando aún más la situación.

Como dijo Kucharski, un período relativamente tranquilo puede ocultar la rapidez con la que las cosas pueden convertirse en grandes brotes y cómo unos pocos eventos de amplificación encadenados pueden convertir rápidamente una situación aparentemente bajo control en un desastre. A menudo se nos dice que si Rt, la medida en tiempo real de la propagación promedio, está por encima de la otra, la pandemia está creciendo, y que por debajo de uno, se está extinguiendo. Eso puede ser cierto para una epidemia que no está sobre dispersada, y aunque un Rt debajo de uno es ciertamente bueno, es engañoso tomar demasiado consuelo de un Rt bajo cuando sólo unos pocos eventos pueden reavivar números masivos. Ningún país debe olvidar al Paciente 31 de Corea del Sur.

Dicho esto, la sobre dispersión también es motivo de esperanza, como muestra la respuesta agresiva y exitosa de Corea del Sur a ese brote, con un régimen masivo de pruebas, rastreo y aislamiento. Desde entonces, Corea del Sur también ha estado practicando una vigilancia sostenida, y ha demostrado la importancia de trazar hacia atrás. Cuando recientemente, una serie de grupos vinculados a clubes nocturnos estallaron en Seúl, las autoridades sanitarias rastrearon y probaron agresivamente a decenas de miles de personas vinculadas a los lugares, independientemente de sus interacciones con el caso del índice, a seis pies de distancia o no, una respuesta sensata, dado que sabemos que el patógeno está en el aire.

Tal vez uno de los casos más interesantes ha sido Japón, un país con mala suerte que fue golpeado desde el principio y seguido de lo que parecía ser un modelo no convencional, no desplegando pruebas en masa y nunca se cerró por completo. A finales de marzo, economistas influyentes estaban publicando informes con terribles advertencias, prediciendo sobrecargas en el sistema hospitalario y enormes picos de muertes. Sin embargo, la catástrofe pronosticada nunca llegó a serlo, y aunque el país se enfrentó a algunas olas futuras, nunca hubo un gran aumento de las muertes a pesar de su envejecimiento de la población, el uso ininterrumpido del transporte masivo, las ciudades densas y la falta de un cierre formal.

Oshitani me dijo que en Japón habían notado las características de sobredispersión de COVID-19 ya en febrero, y así crearon una estrategia centrada principalmente en el descalabro de racimos, que trata de evitar que un grupo encienda a otro. Oshitani dijo que cree que «la cadena de transmisión no puede sostenerse sin una cadena de racimos o un megacluster». Por lo tanto, el Japón llevó a cabo un enfoque de desprende las agrupaciones, incluida la realización de un seguimiento hacia atrás agresivo para descubrir grupos. Japón también se centró en la ventilación, aconsejando a su población que evite los lugares donde las tres C se unen —multitudes en espacios cerrados en contacto cercano, especialmente si se habla o cantando— reuniendo la ciencia de la sobre dispersión con el reconocimiento de la transmisión de aerosoles en el aire, así como la transmisión presintomática y asintomática.

Oshitani contrasta la estrategia japonesa, clavando casi todas las características importantes de la pandemia desde el principio, con la respuesta occidental, tratando de eliminar la enfermedad «uno por uno» cuando esa no es necesariamente la forma principal en que se propaga. De hecho, Japón bajó sus casos, pero mantuvo su vigilancia: cuando el gobierno comenzó a notar un repunte en los casos comunitarios, inició un estado de emergencia en abril y se esforzó por incentivar temporalmente los tipos de negocios que podrían llevar a eventos de superesp difundir, como teatros, lugares de música y estadios deportivos. Ahora las escuelas están de vuelta en sesión en persona, e incluso los estadios están abiertos, pero sin cantar.

No siempre es el restrictivo de las reglas, sino si apuntan a los peligros correctos. Como dijo Morris, «el compromiso de Japón con el ‘cluster-busting’ le permitió lograr una mitigación impresionante con restricciones elegidas juiciosamente. Los países que han ignorado la super-difusión han corre el riesgo de obtener lo peor de ambos mundos: restricciones gravosas que no logran una mitigación sustancial. La reciente decisión del Reino Unido de limitar las reuniones al aire libre a seis personas mientras permite que los pubs y bares permanezcan abiertos es sólo uno de esos ejemplos».

¿Podríamos volver a una vida mucho más normal centrándonos en limitar las condiciones de los eventos super-extendidos, participar agresivamente en la descomposición de clústeres y desplegar pruebas masivas baratas y rápidas, es decir, una vez que consigamos que los números de casos bajen a números lo suficientemente bajos para llevar a cabo una estrategia de este tipo? (Muchos lugares con baja transmisión comunitaria podrían comenzar inmediatamente.) Una vez que buscamos y vemos el bosque, se hace más fácil encontrar la salida.

El plasma de individuos que se han recuperado de COVID-19 podría beneficiar a los pacientes enfermos, pero todavía falta evidencia definitiva a partir o contra el plasma convaleciente. Está empezando a surgir un consenso sobre cómo se debe implementar, y están estando disponibles herramientas e ideas para guiar su uso.

TABLA 1 ESTUDIOS PLASMÁTICOS CONVALECIENTES SELECCIONADOS EN COVID-19

Fuentes: JAMA, medRxiv, Nature Medicine

La India es el primer país en completar un ensayo controlado aleatorizdo (RCT) de plasma convaleciente en COVID-19. El estudio no demostró ninguna mejora en la supervivencia o la gravedad de la enfermedad, pero ese resultado no ha disuadido a los defensores de la terapia. La evidencia preliminar de otros estudios observacionales y de los TTE parcialmente completados sugiere que el plasma convaleciente puede proporcionar un beneficio si se administra al principio del curso de la enfermedad y si contiene anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en títulos suficientemente altos (Tabla 1). Ninguna de estas condiciones prevaleció en el ensayo clínico PLACID, que el Consejo Indio de Investigación Médica llevó a cabo en 39 hospitales.

El plasma convaleciente siempre se posicionó como un tratamiento provisional para ser reemplazado por terapias más específicas, como moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales, así como productos estandarizados de globulina hiperinmune, como y cuando se hicieron disponibles. Pero dada la falta de opciones para tratar a pacientes con COVID-19 grave o potencialmente mortal, muchos médicos adoptaron plasma convaleciente, a pesar de la falta inicial de evidencia de su seguridad y eficacia. En los Estados Unidos, 105.819 pacientes fueron inscritos en un Programa de Acceso Ampliado administrado por la Clínica Mayo, lo que condujo a la concesión de la Autorización de Uso de Emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) el 23 de agosto. El uso fuera de etiqueta del plasma convaleciente está autorizado en la India. Está siendo probado ampliamente en otros lugares.

Los datos preliminares del Programa de Acceso Ampliado de los primeros 20.000 y luego más de 35.000 pacientes hospitalizados de los Estados Unidos establecieron su seguridad y, lo que es crucial, eliminaron las preocupaciones de que la mejora dependiente de los anticuerpos podría exacerbar la infección viral. «No sucedió», dice Arturo Casadevall, presidente de microbiología molecular e inmunología de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, quien ha desempeñado un papel destacado en el esfuerzo de Estados Unidos para desplegar plasma convaleciente durante la pandemia.

Además, los datos sugieren que los pacientes que reciben plasma convaleciente dentro de los tres días posteriores a su diagnóstico mejor que los que lo reciben más tarde. Además, estos datos, que no están controlados, sugieren una relación dosis-respuesta, ya que aquellos que recibieron unidades plasmáticas con títulos de anticuerpos altos parecían tener una tasa de mortalidad más baja que aquellos que recibieron unidades con títulos más bajos. «Eso se perdió en esta discusión. Ese es un elemento muy importante de esto», dice Casadevall. Es, dice, difícil afirmar que el plasma no tiene ningún efecto si hay una respuesta a la dosis.

La evidencia de apoyo también proviene de un estudio realizado en el Hospital Metodista de Houston. Este estudio prospectivo y coincidente con la puntuación de propensión se basa en datos de controles coincidentes que no participaron en el estudio. Según un análisis provisional de 136 participantes en el estudio, la mortalidad del día 28 se redujo significativamente en aquellos que recibieron unidades de alto nivel al principio del curso de la enfermedad. «Ahí es donde está la gran señal, estadísticamente», dice James Musser, quien preside el departamento de patología y medicina genómica en Houston Methodist. En breve se presentará un informe con 60 días de datos de seguimiento sobre la población completa de 316 pacientes.

Como RCT, el ensayo PLACID tiene una mayor certeza estadística. «El estudio responde definitivamente: si se administra plasma convaleciente sin medición de anticuerpos de neutralización en los donantes y receptores, no tiene ningún beneficio en reducir la progresión a enfermedades graves o mortalidad», dice Aparna Mukherjee, el científico del Consejo Indio de Investigación Médica que dirigió el ensayo. Pero el estudio tenía limitaciones: un título bajo de anticuerpos de donante puede haber sido un problema. «Parece que mucha de su sangre provenía de personas que no estaban muy enfermas. En los primeros días de la epidemia, pensamos que eso podría ser mejor», dice Casadevall. Sin embargo, el título medio de anticuerpos neutralizantes del plasma utilizado en el estudio fue de sólo 1:40 (lo que significa que se requiere una dilución de 40 veces para eliminar la actividad neutralizadora de una unidad), mientras que las directrices de estados Unidos y la Unión Europea recomiendan títulos neutralizantes mínimos de 1:160 y 1:320, respectivamente. «El veintisiete por ciento de sus unidades tenían muy poco anticuerpo», dice. «Para mí, lo notable es que todavía están recibiendo efectos», dice. Aunque el plasma convaleciente no mejoró la supervivencia o la gravedad de la enfermedad, redujo la dificultad para respirar y la fatiga y promovió el aclaramiento viral. «No obtuvieron un efecto de supervivencia, pero obtuvieron una reducción en la oxigenación; tienen un efecto virológico», dice.

El tratamiento de pacientes relativamente tarde en el curso de la enfermedad podría haber socavado aún más la eficacia potencial del plasma convaleciente en el estudio PLACID. Más del 80% de las 418 personas evaluadas ya habían generado sus propios anticuerpos neutralizantes al inicio. «Ese es un marcador de uso tardío», dice Casadevall. Un RCT en los Países Bajos, el estudio ConCOVID,se detuvo prematuramente por esta misma razón, porque los investigadores y la junta de monitoreo de la seguridad de los datos sospecharon que el plasma convaleciente no proporcionaría ningún beneficio adicional a los pacientes.

Los datos más prometedores hasta ahora provienen de un RCT realizado en España, ConPlas-19, aunque se detuvo prematuramente debido a dificultades de contratación durante el verano, cuando el número de casos en el país había caído. Por lo tanto, los efectos aparentes del plasma convaleciente en la progresión de la enfermedad no fueron estadísticamente significativos. Los participantes del estudio recibieron plasma convaleciente inmediatamente después de la aleatorización, momento en el que habían sido sintomáticos durante una mediana de ocho días.

Este trabajo podría proporcionar una plantilla para otros investigadores clínicos, pero la terminación prematura del estudio refleja las dificultades de realizar RCT dada la trayectoria impredecible de la pandemia. Un estudio anterior en China también se detuvo debido al control exitoso del virus en Wuhan. Un estudio de profilaxis en curso en individuos expuestos, que la Universidad Johns Hopkins está llevando a cabo, también ha sufrido de un reclutamiento lento. Hasta el momento, ha inscrito sólo 30 participantes, habiendo fijado un objetivo de 500, aunque el patrocinador del estudio tiene como objetivo aumentar el reclutamiento en las próximas semanas. «Septiembre va a ser un mes crítico para ver dónde estamos, y luego lo llevaremos a partir de ahí», dice el investigador principal Shmuel Shoham, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Un segundo RCT dirigido por Johns Hopkins, que está probando plasma convaleciente en pacientes diagnosticados pero no hospitalizados, ha reclutado hasta ahora a 100 de su objetivo de 600 pacientes. «La inscripción en eso ha sido mucho más robusta», dice Shoham.

Además del reclutamiento, una segunda cuestión para algunos ensayos de plasma convaleciente, especialmente los iniciados durante las primeras etapas de la pandemia, pero que aún no han leído, es que los protocolos de estudio pueden no reflejar los conocimientos actuales. «Una vez que configuras un RCT, estás congelado», dice Casadevall. La avalancha de información de estudios observacionales en los últimos meses ha influido en la selección de donantes, la selección de pacientes y el momento de la terapia. «Lo que creo que es más problemático para los RCT es que la información a menudo hace que su diseño sea obsoleto porque estamos aprendiendo mucho rápidamente», Casadevall. «El RCT que configuraría en abril puede no ser el que configuraría en septiembre. Esto no tiene precedentes».

Al mismo tiempo, existe un amplio consenso en que la evidencia definitiva sobre la utilidad clínica del plasma convaleciente sólo provendrá de RCT bien realizados. En los Estados Unidos, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre está apoyando un nuevo ensayo doble ciego controlado con placebo, el estudio C3PO, que reclutará a 600 pacientes que presentan en los departamentos de emergencia del hospital la enfermedad COVID-19 leve y sintomática. El ensayo RECOVERY agran escala del Reino Unido, que está evaluando múltiples terapias en paralelo, ha incluido un brazo plasmático convaleciente. Según ClinicalTrials.gov, se están realizando más de 150 estudios en todo el mundo.

Los investigadores de estos estudios más recientes ahora pueden probar prospectivamente unidades plasmáticas de donantes para neutralizar anticuerpos y eliminar aquellos que carecen de títulos suficientes o proporcionar a los receptores una unidad adicional. Los estudios anteriores, en cambio, sólo fueron capaces de evaluar los niveles de anticuerpos retrospectivamente, a partir de muestras almacenadas, una vez que se disponía de los ensayos apropiados. Esta es una distinción importante, dada la amplia variación en los títulos de anticuerpos.

Evaluar el nivel de anticuerpo neutralizante presente en una muestra de plasma es técnicamente difícil, pero es cada vez más fácil y sería indispensable. La gran mayoría de los centros de tratamiento carecen de las instalaciones de contención de bioseguridad necesarias para llevar a cabo ensayos de neutralización del virus que implican directamente ensayos SARS-CoV-2 o pseudovirus que emplean un antígeno SARS-CoV-2 expresado en un portador de virus alternativo. Ya están disponibles los inmunoensayos enzimáticos comerciales que detectan anticuerpos dirigidos contra el virus. Sin embargo, su rendimiento en la detección de anticuerpos neutralizantes varía.

El laboratorio de Musser ha publicado recientemente trabajos que ayudarán aún más a tratar a los centros a evaluar la calidad plasmática. Su grupo identificó una correlación positiva entre los títulos de anticuerpos neutralizantes y los títulos de anticuerpos de unión dirigidos contra dos antígenos SARS-CoV-2, el dominio de unión a receptores y el ectodominio de la proteína de pico viral. Cuando el título de anticuerpos de unión es superior a 1:1,350, hay un 80% de probabilidad de que el título de anticuerpos neutralizantes supere el 1:160, el umbral mínimo establecido por la FDA. Su grupo también identificó los factores de donantes que se correlacionan con los títulos de anticuerpos altos. «La disnea —dificultad para respirar— fue un indicador clave para el título alto», dice. La hospitalización, la gravedad de la enfermedad y la vejez también fueron características asociadas con títulos de anticuerpos altos.

Dada la lenta aparición de otras terapias basadas en fármacos y anticuerpos, es probable que el uso de plasma convaleciente se extienda más tiempo de lo que se pensaba originalmente. Para muchos países de bajos ingresos, seguirá siendo una de las pocas opciones disponibles, dado su bajo costo. «A su vez que tengan pacientes, van a tener plasma», dice Casadevall. Dada la implacable propagación mundial del virus, es urgente una evaluación adecuada de su utilidad. «A partir del próximo año lo único que va a importar es la calidad de los datos», dice.

Sin dudas los títulos, la calidad del plasma, y el momento de aplicación son dos aspectos fundamentales en las investigaciones con plasma. Para ello la administración de suero equino hiperinmune asegurando títulos de anticuerpos neutralizantes, podría ser una opción terapéutica en esta línea.

Saul N. Faust, MD, PhD¹; Alasdair P. S. Munro, MD¹

Faust SN, Munro APS. It’s Time to Put Children and Young People First During the Global COVID-19 Pandemic. JAMA Pediatr. Published online September 25, 2020. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.4582

Es un artículo para darle luz al debate de las escuelas, que no han que ser tan categórico en las posiciones y será con medidas de aislamiento social, uso permanente de barbijo, aumentar la ventilación de las aulas, extraer aire, disminuir la cantidad de horas que los niños compartan el espacio áulico, y verificar todas las semanas la evolución.

Los niños se han salvado relativamente del efecto de la enfermedad clínica del coronavirus 2019 (COVID-19). El síndrome inflamatorio ^{recientemente descripto} 1^,2 es raro en términos de la población total de niños, y las formas agudas graves de COVID-19 son aún más raras en niños y jóvenes. ³ A pesar de esto, tanto los expertos como el público han luchado por llegar a un acuerdo con el hecho de que el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) también es diferente de todas las demás infecciones virales respiratorias conocidas: existe una incertidumbre significativa con respecto a la capacidad de los niños y jóvenes para atrapar, transmitir y propagar el virus. Sin vacunas inmediatas ni curas disponibles, la única respuesta eficaz de salud pública ha sido el cierre generalizado, incluidos los cierres de escuelas que se acercan ahora a más de la mitad del año calendario en considerable perjuicio para la educación a largo plazo y la salud mental de toda una generación. ^4,5 Con el inicio del año académico en los países del hemisferio norte, es urgente comprender el papel de los niños en la transmisión del SARS-CoV-2.

Si bien el papel preciso de los niños en la transmisión del SARS-CoV-2 ha sido difícil de determinar, un nuevo artículo de Viner et al⁶ nos ayuda a acercarnos un paso más a la comprensión de estas dinámicas. Un metaanálisis de los datos de rastreo de contactos revela una proporción significativamente menor de niños que adquieren la infección que los adultos de casos de índice infectados dentro del hogar (relación de probabilidades, 0,41; IC del 95%, 0,22-0,76). Teniendo en cuenta específicamente los estudios de contactos domésticos, tal vez el indicador más fiable de susceptibilidad a la infección relativa, estos datos sugieren que los niños pequeños en particular (edad <12-14 años) son menos de la mitad de probabilidades de adquirir infección con SARS-CoV-2 que los adultos, dada una exposición equivalente, o al menos muy similar. Estos hallazgos están respaldados por datos de pruebas nacionales, incluida la seroprevalencia, que generalmente han encontrado proporciones más bajas de niños con evidencia de infección previa con SARS-CoV-2. También en línea con los datos nacionales, esta diferencia es mucho menos marcada para los niños mayores o adolescentes. Si bien algunos de estos hallazgos pueden verse influenciados por el cierre de escuelas que reducen los contactos sociales, es importante que los niños tengan una seroprevalencia similar o menor que las personas mayores, a pesar de los mayores niveles de exposición del hogar a los contactos infectados. A pesar de todo lo que hemos conocido y entendido acerca de las infecciones virales respiratorias hasta la fecha, ahora parece que los niños en general son relativamente menos susceptibles a infectarse, así como tener una infección menos grave en sí.

La forma en que los niños expresan sus manifestaciones clínicas una vez que han adquirido el virus SARS-CoV-2 sigue sin estar claro. Los estudios han confirmado que los niños portan virus viables en su nasofaringe, por lo que los niños son casi con toda seguridad infecciosos. ⁷ Si bien algunas pruebas sugieren que los niños más pequeños sintomáticos pueden tener cargas virales más altas y, por lo tanto, ser más infecciosos que los niños mayores y los adultos,⁸ esto está en contradicción con otros estudios de preimpresión que demuestran cargas virales similares o menores en cohortes mixtas de niños y adultos. ^9,10 Los estudios de rastreo de contactos de las escuelas han sido generalmente tranquilizadores, incluidos los datos de Australia, Singapur e Irlanda. ⁶ 

Los primeros datos de Inglaterra generados durante la fase inicial de la reapertura de la escuela también encontraron que la mayoría de los casos estaban aislados: de 30 brotes (que constaron de 2 o más casos), 22 sólo implicaban la transmisión de personal a personal o de personal a alumno. ¹¹ Por otra parte, los estudios de educación secundaria en Francia¹² e Israel¹³ durante períodos de alta transmisión comunitaria han demostrado un potencial de brote.

La forma de interpretar estos datos aún no está clara, ya que aún no se ha respondido a 1 pregunta fundamental. Hasta ahora, la dirección de la propagación ha sido difícil de dilucidar en el sentido de que ha sido imposible determinar la proporción relativa de la propagación de maestro (adulto) a niño en comparación con la propagación de niño a niño. Los estudios que examinan las tasas de ataques secundarios de niños en comparación con los adultos también han mostrado hallazgos mixtos. Un estudio de Corea del Sur mostró tasas marcadamente más bajas de niños pequeños como casos de índice,¹⁴ mientras que los datos de preimpresión de Italia muestran tasas ligeramente más altas,¹⁵ que los autores sugieren que pueden ser causados por la incapacidad de aislar a los niños infectados de los cuidadores. Estos estudios también se ven afectados por el cruce de la exposición, ya que muchos niños han compartido las exposiciones iniciales a la infección con supuestos contactos secundarios. Esto significa que los adultos y los niños se han infectado al mismo tiempo,¹⁶ y es probable que haya habido alguna clasificación errónea de los casos de índice, ya que esto a menudo se determina por quién se vuelve sintomático primero. Esto sigue siendo difícil de investigar en una enfermedad donde las verdaderas proporciones de infección asintomática según la edad sigue siendo desconocida.

Los estudios sobre el papel preciso de la transmisión en las escuelas están en curso, pero no habrá respuestas definitivas en el futuro inmediato. Hay experiencia en países como Dinamarca, Noruega, Islandia y los Países Bajos, donde las escuelas se abrieron temprano pero cuidadosamente y no veían el consiguiente aumento de los niveles de transmisión comunitaria. Del mismo modo, hay una advertencia de Israel, donde las escuelas se abrieron simultáneamente con la mayor parte de la sociedad y estaban vinculadas a un número sustancial de casos.

La forma en que los gobiernos individuales toman sus decisiones sobre cuándo y cómo abrir las escuelas y mantenerlas abiertas debe evitar una mayor politización y reduccionismo del debate. La generación actual de niños es demasiado importante para ser utilizado como un balón de fútbol político, y todos los líderes tienen la responsabilidad de centrarse en el bienestar y el futuro a largo plazo de los niños y jóvenes, incluso a un costo potencial para algunos sectores de la economía.

¿Están más en riesgo los maestros y sus familias que los trabajadores sanitarios y las personas que trabajan en las cadenas de alimentación y suministro?

Sin duda, habrá que tomar decisiones difíciles, teniendo en cuenta la transmisión de la comunidad local (las tendencias nacionales pueden ocultar diferencias locales muy variables), los recursos disponibles para que las escuelas proporcionen medidas razonables de prevención de infecciones, consideraciones sociales y culturales sobre la aceptabilidad de diversas intervenciones, y de la misma manera importante las necesidades y puntos de vista de los niños y las familias cuyo futuro a largo plazo se ve dañado por cierres escolares prolongados. No es tan simple como decir que los niños no se ven afectados y no pueden transmitir, ni decir que las escuelas deben estar cerradas o arriesgarse casi a la certeza de propagar una segunda ola de infecciones. Las escuelas no pueden abrirse impunemente en el entorno de la transmisión comunitaria moderada a alta, ni pueden mantenerse cerradas indefinidamente. El público ha nacido el enorme costo de la pandemia sin pánico extremo, en parte porque los niños y jóvenes no están muriendo o enfermando gravemente en gran número. La educación y el bienestar de la actual generación de niños y jóvenes deben ser la máxima prioridad en cualquier estrategia nacional para reabrir la sociedad.

Tegan K. Boehmer, PhD¹; Jourdan DeVies, MS¹; Elise Caruso, MPH¹; Katharina L. van Santen, MSPH²; Shichao Tang, PhD¹; Carla L. Black, PhD¹; Kathleen P. Hartnett, PhD¹; Aaron Kite-Powell, MS¹; Stephanie Dietz, PhD¹; Matthew Lozier, PhD¹; Adi V. Gundlapalli, MD, PhD¹ 

Informe del CDC 22 de Septiembre. Para MMWR.

Qué es lo que ya se sabe sobre este tema?

Al principio de la pandemia, la incidencia de COVID-19 fue mayor entre los adultos mayores.

¿Qué se añade en este informe?

Durante junio-agosto de 2020, la incidencia de COVID-19 fue mayor en personas de 20 a 29 años, que representaron >20% de todos los casos confirmados. Los adultos más jóvenes probablemente contribuyen a la transmisión comunitaria de COVID-19. En todo el sur de los Estados Unidos en junio de 2020, el aumento en porcentaje de los resultados positivos de las pruebas SARS-CoV-2 entre los adultos de 20 a 39 años precedió a aumentos entre los de 60 años de edad en 4-15 días.

¿Cuáles son las implicaciones para la práctica de salud pública?

Se necesita un estricto cumplimiento de las estrategias de mitigación comunitaria y de las conductas preventivas personales por parte de los adultos más jóvenes para ayudar a reducir la infección y la posterior transmisión a las personas con mayor riesgo de enfermedad grave.

Desarrollo:

Al 21 de septiembre de 2020, la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) había dado lugar a más de 6.800.000 casos notificados en Estados Unidos y más de 199.000 muertes asociadas.* Al principio de la pandemia, la incidencia de COVID-19 fue mayor entre los adultos mayores (1). Los CDC examinaron la distribución por edades cambiante de la pandemia COVID-19 en los Estados Unidos durante mayo-agosto evaluando tres indicadores: visitas del departamento de emergencia relacionado con enfermedades (ED) COVID-19, resultados positivos de las pruebas de la transcripción inversa y la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, y casos confirmados de COVID-19. A nivel nacional, la mediana de edad de los casos COVID-19 disminuyó de 46 años en mayo a 37 años en julio y 38 en agosto. Se observaron patrones similares para las visitas de ED relacionadas con enfermedades similares a COVID-19 y los resultados positivos de las pruebas DE RT-PCR SARS-CoV-2 en todas las regiones del Censo de los Estados Unidos. Durante junio-agosto, la incidencia de COVID-19 fue mayor en personas de 20 a 29 años, que representaron >20% de todos los casos confirmados. En junio, el sur de los Estados Unidos experimentó brotes regionales de COVID-19. En estas regiones, el porcentaje de resultados positivos de las pruebas SARS-CoV-2 entre los adultos de 20 a 39 años precedidos aumenta entre los adultos de 60 años de edad en un promedio de 8,7 días (rango de 4 a 15 días), lo que sugiere que los adultos más jóvenes probablemente contribuyeron a la transmisión comunitaria de COVID-19. Dado el papel de la transmisión asintomática y presintomática (2), se necesita un estricto cumplimiento de las estrategias de mitigación comunitaria y de las conductas preventivas personales por parte de los adultos jóvenes para ayudar a reducir su riesgo de infección y posterior transmisión del SARS-CoV-2 a las personas con mayor riesgo de enfermedad grave.

Los CDC examinaron las tendencias de edad durante mayo-agosto para 50 estados y el Distrito de Columbia (DC) utilizando tres indicadores: 1) COVID-19-como visitas de ED relacionadas con enfermedades; 2) resultados positivos de la prueba SARS-CoV-2 RT-PCR; y 3) casos confirmados de COVID-19. COVID-19 –visitas de ED similares a enfermedades, reportadas por los centros de salud al Programa Nacional de Vigilancia Sindrómica (NSSP),^† tenía fiebre con tos, dificultad para respirar o dificultad para inhalar el texto principal de la queja o un código de diagnóstico de descarga para COVID-19 y no hay códigos de diagnóstico para la gripe. Los análisis de las visitas de ED relacionadas con enfermedades similares a COVID-19 se basaron en la fecha de visita del ED.^§

Los resultados de las pruebas SARS-CoV-2 RT-PCR se obtuvieron de los datos de informes electrónicos de laboratorio COVID-19 presentados por los departamentos de salud estatales (37 estados) y, cuando la edad no estaba disponible en los datos presentados por el estado, a partir de datos presentados directamente por laboratorios de salud pública, comerciales y de referencia (13 estados y DC). Los datos representan el número de especímenes analizados, no las personas individuales que recibieron pruebas. Los análisis se basaron en la fecha de recogida de muestras o en la fecha de pedido de la prueba.** El porcentaje diario de resultados positivos de la prueba SARS-CoV-2 (porcentaje de positividad) se calculó como el número de resultados positivos de las pruebas divididos por la suma de los resultados positivos y negativos de las pruebas.^¶

Los casos confirmados de COVID-19 fueron identificados a partir de informes de casos a nivel individual presentados por los departamentos de salud estatales^††; análisis se basaron en la fecha en que el caso fue notificado a los CDC. Los casos confirmados de COVID-19 tuvieron un resultado positivo de la prueba SARS-CoV-2 RT-PCR. Los datos de casos representan a personas individuales (algunas de las cuales podrían haber tenido varios resultados positivos de las pruebas). La incidencia mensual se calculó utilizando estimaciones de población del Censo de los Estados Unidos de 2018.^§§

Los recuentos nacionales de casos, las distribuciones porcentuales y la incidencia estimada de casos COVID-19 confirmados se calcularon en incrementos de edad de 10 años y por mes (mayo-agosto). La mediana de edad semanal de las personas con visitas de ED relacionadas con enfermedades similares a COVID-19, los resultados positivos de las pruebas SARS-CoV-2 y los casos confirmados de COVID-19, así como la de las personas para las que se realizaron todas las pruebas de SARS-CoV-2, fueron trazados a nivel nacional para las cuatro regiones del Censo de los Estados Unidos. Para minimizar el impacto de la disponibilidad de las pruebas en los resultados, se excluyó el período temprano de pandemia (enero-abril).

El sur de los Estados Unidos experimentó brotes regionales de COVID-19 entre junio y julio de 2020. Para las Regiones 4, 6 y 9 del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (HHS, por suscitó, por ciento diario, la positividad porcentual se planeó para cuatro grupos de edad (0–19 años, 20–39 años, 40–59 años y 60 años). El paquete segmentado (versión 1.2-0) en software R (versión 3.6.0; La Fundación R) se utilizó para segmentar las líneas de tendencia específicas del grupo de edad e identificar puntos de inflexión cuando los taludes cambiaron.^¶¶

La incidencia nacional de COVID-19 confirmada aumentó de 185 casos por cada 100.000 personas en mayo a316 en julio, y luego disminuyó a 275 en agosto(cuadro). Durante mayo-julio, la incidencia aumentó entre las personas en todos los grupos de edad <80 años, con el mayor aumento de personas de edad <30 años. Como resultado, la mediana de edad de los casos confirmados de COVID-19 disminuyó de 46 años en mayo a 37 años en julio y 38 años en agosto. Durante junio-agosto, la incidencia fue mayor entre las personas de 20 a 29 años, que representaron la mayor proporción del total de casos (>20%). Se observaron cambios de edad similares en todo el país.

Las líneas de tendencia de la mediana de edad para los tres indicadores (visitas de ED relacionadas con enfermedades similares a LA COVID-19,resultados positivos de las pruebas SARS-CoV-2 y casos confirmados de COVID-19) siguieron patrones similares en los datos nacionales (Figura 1) y en cada región del Censo de los Estados Unidos (Figura2); sin embargo, los patrones diferían según la región. A nivel nacional y en el sur y el medio oeste, la mediana de edad disminuyó hasta mediados a finales de junio, aumentó durante julio y disminuyó en la segunda quincena de agosto. En Occidente, la mediana de edad disminuyó de mayo a mediados de junio y luego se mantuvo relativamente estable o ligeramente aumentó durante julio-agosto. En el noreste, la mediana de edad de las personas con resultados positivos en las pruebas y casos confirmados se estancó en mayo, disminuyó considerablemente en junio, aumentó ligeramente en julio y disminuyó en agosto; la mediana de edad de las personas con COVID-19-como las visitas de ED relacionadas con enfermedades disminuyó constantemente desde mediados de junio hasta mediados de agosto. En las cuatro regiones del Censo de los Estados Unidos, la mediana de edad de las personas para las que se realizaron todas las pruebas de SARS-CoV-2 fue relativamente estable en mayo (mientras que la mediana de edad de las personas con resultados positivos en las pruebas y los casos confirmados disminuyó en mayo) y comenzó a disminuir tras la disminución de los otros tres indicadores.

Durante junio de 2020 en las Regiones 4, 6 y 9 del HHS, el cambio a una pendiente ascendente en porcentaje de positividad entre las personas de 20 a 39 años se produjo un promedio de 8,7 días (rango de 4 a 15 días) antes de que se cambiara a una pendiente ascendente entre las personas de 60 años (Figura complementaria, https://stacks.cdc.gov/view/cdc/93914). Este patrón fue más evidente en la Región 4 (Sureste), donde el aumento de la positividad porcentual entre las personas de 20 a 39 años precedió a aumentos entre las personas de 40 a 59 años por 9 días y las de 60 años por 15 días; la positividad porcentual entre las personas de 0 a 19 años aumentó constantemente desde principios de mayo hasta principios de julio. Dentro de las Regiones 6 y 9 del HHS (Centrocentral y Suroeste), el porcentaje de positividad entre las personas de 0 a 19 años, 20–39 y 40–59 años aumentó aproximadamente al mismo tiempo y precedió a los aumentos entre las personas de 60 años por aproximadamente 7 días en la Región 6 y 4 días en la Región 9.

Discusión

Durante junio-agosto, la pandemia COVID-19 en los Estados Unidos afectó a una proporción mayor de personas más jóvenes que durante enero-mayo de 2020 (1). El cambio hacia edades más tempranas ocurrió en las cuatro regiones del Censo de los Estados Unidos, independientemente de los cambios en la incidencia durante este período, y se reflezó en visitas de ED relacionadas con enfermedades similares a COVID-19, resultados positivos de las pruebas de RT-PCR SARS-CoV-2 y casos confirmados de COVID-19. Un cambio de edad similar se produjo en Europa, donde la edad media de los casos COVID-19 disminuyó de 54 años entre enero y mayo a 39 años durante junio-julio, tiempo durante el cual las personas de 20 a 29 años constituían la mayor proporción de casos (19,5%) (3).

La vigilancia de casos y laboratorios se basa en la disponibilidad constante de pruebas diagnósticas para todos los segmentos de la población, y los cambios en las pruebas entre los grupos de edad podrían afectar la distribución por edad de los resultados positivos de las pruebas SARS-CoV-2 y los casos confirmados. Aunque la disponibilidad de las pruebas ha variado según el lugar, el tiempo y el proveedor de pruebas, es poco probable que el cambio de edad observado se deba únicamente a cambios en la disponibilidad de las pruebas. En primer lugar, la disminución de la edad media de las personas para las que se realizaron todas las pruebas de SARS-CoV-2 se redujo por detrás de la disminución de la mediana de edad de las personas con resultados positivos en las pruebas y casos confirmados, lo que sugiere que los patrones de infección impulsaron patrones de prueba. En segundo lugar, la distribución por edad de las personas para las que se realizaron todas las pruebas de SARS-CoV-2 se desplazó hacia grupos más jóvenes de mayo a junio, pero se mantuvo relativamente consistente durante junio-agosto. En tercer lugar, la positividad porcentual siguió aumentando ante el aumento del volumen de pruebas; esto fue más evidente en las Regiones 4 y 6 de la HHS entre las personas de 20 a 39 años de entre principios y mediados de junio (Figura Complementaria, https://stacks.cdc.gov/view/cdc/93914). En cuarto lugar, la mediana de edad de las personas con visitas de ED relacionadas con la enfermedad similar a COVID-19, que no depende de la disponibilidad de pruebas, mostró patrones similares a los de las personas con resultados positivos en las pruebas y casos confirmados.

Este informe proporciona pruebas preliminares de que los adultos más jóvenes contribuyeron a la transmisión comunitaria de COVID-19 a los adultos mayores. En todo el sur de los Estados Unidos en junio de 2020, el aumento de la infección por SARS-CoV-2 entre los adultos más jóvenes precedió al aumento entre los adultos mayores en 4-15 días (o aproximadamente de uno a tres períodos de incubación). Observaciones similares han sido reportadas por la Organización Mundial de la Salud. Se justifica una investigación más profunda de la dinámica de transmisión comunitaria entre los grupos de edad para identificar los factores que podrían estar impulsando la infección entre los adultos más jóvenes y la posterior transmisión a los adultos mayores.

Estos hallazgos tienen importantes implicaciones clínicas y de salud pública. En primer lugar, los factores ocupacionales y conductuales pueden poner a los adultos más jóvenes en mayor riesgo de exposición al SARS-CoV-2. Los adultos más jóvenes representan una gran proporción de trabajadores en ocupaciones de primera línea (por ejemplo, tiendas minoristas, transporte público, cuidado de niños y servicios sociales) e industrias altamente expuestas (por ejemplo, restaurantes/bares, entretenimiento y servicios personales) (4,5), donde la implementación coherente de estrategias de prevención podría ser difícil o no posible. Además, los adultos más jóvenes también podrían ser menos propensos a seguir estrategias de mitigación comunitaria, como el distanciamiento social y evitar las reuniones grupales (6,7). En segundo lugar, los adultos más jóvenes, que son más propensos a tener síntomas leves o no, puede contribuir sin saberlo a la transmisión presintomática o asintomática a otras personas (2), incluidas las personas con mayor riesgo de enfermedad grave. Por último, la infección por SARS-CoV-2 no es benigna en los adultos jóvenes, especialmente entre aquellos con enfermedades subyacentes, que están en riesgo de hospitalización, enfermedad grave y muerte (8).^§§§

Las conclusiones de este informe están sujetas al menos a cinco limitaciones. En primer lugar, los datos de informes de casos presentados a los CDC por los departamentos de salud estatales subestiman la verdadera incidencia. En segundo lugar, los informes por lotes de casos históricos de algunos estados podrían haber dado lugar a picos en las líneas de tendencia de la mediana de edad, como el aumento observado en la región del Medio Oeste en junio. En tercer lugar, las tres fuentes de datos del informe variaron en su cobertura geográfica, siendo los datos de laboratorio los más completos. Sin embargo, se observaron patrones y tendencias coherentes en los tres indicadores. En cuarto lugar, el análisis de datos a nivel regional podría minimizar las diferencias en las tendencias específicas de grupos de edad que de otro modo podrían observarse a nivel estatal o local. Por último, el uso de grupos de edad de diez y veinte años podría enmascarar los patrones de edad entre los grupos de edad más pequeños y los que cruzan décadas, como los recientes aumentos en los casos COVID-19 entre los estudiantes universitarios y universitarios.

El aumento de la prevalencia de la infección por SARS-CoV-2 entre los adultos más jóvenes probablemente contribuye a la transmisión comunitaria de COVID-19, incluso a las personas con mayor riesgo de enfermedad grave, como los adultos mayores. Se debe hacer hincapié en las estrategias de mitigación específicas para reducir la infección y la transmisión entre los adultos más jóvenes, incluidos los mensajes de prevención apropiados para la edad (7), restringiendo las reuniones y eventos en persona,**** recomendando el uso de máscaras y el distanciamiento social en entornos donde las personas socializan,^†††† prácticas seguras en los lugares de alimentación y bebida en el lugar (9), y la aplicación de medidas de protección para los trabajadores esenciales y de la industria de servicios. Dada la función de transmisión asintomática y presintomática (2), todas las personas, incluidos los adultos jóvenes, deben tomar precauciones adicionales para evitar la transmisión a los miembros de la familia y de la comunidad que son mayores o que tienen condiciones médicas subyacentes. Se necesita un estricto cumplimiento de las estrategias de mitigación comunitaria y de las conductas preventivas personales por parte de los adultos jóvenes para ayudar a reducir el riesgo de infección y minimizar la transmisión posterior de SARS-CoV-2 a personas con mayor riesgo de COVID-19 grave.^§§§§

Haley E. Randolph¹Luis B. Barreiro¹²³

La aparición del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) y su enfermedad asociada, COVID-19, ha demostrado el impacto devastador de un patógeno infeccioso novedoso en una población susceptible. Aquí, explicamos los conceptos básicos de la inmunidad del rebaño y discutimos sus implicaciones en el contexto del COVID-19.

Conceptos básicos de la inmunidad del rebaño

La inmunidad adquirida se establece a nivel del individuo, ya sea a través de una infección natural con un patógeno o mediante la inmunización con una vacuna. La inmunidad al rebaño(recuadro 1) se deriva de los efectos de la inmunidad individual que se escalan al nivel de la población. Se refiere a la protección indirecta contra la infección conferida a individuos susceptibles cuando existe una proporción suficientemente grande de individuos inmunes en una población. Este efecto a nivel de población se considera a menudo en el contexto de los programas de vacunación, que tienen como objetivo establecer la inmunidad del rebaño para que aquellos que no pueden ser vacunados, incluidos los muy jóvenes y los inmunocomprometidos, sigan protegidos contra las enfermedades. Dependiendo de la prevalencia de la inmunidad existente a un patógeno en una población, la introducción de un individuo infectado dará lugar a resultados diferentes (Figura 1). En una población completamente ingenua, un patógeno se propagará a través de huéspedes susceptibles de una manera sin control después de la exposición efectiva de los huéspedes susceptibles a individuos infectados. Sin embargo, si una fracción de la población tiene inmunidad a ese mismo patógeno, se reduce la probabilidad de un contacto efectivo entre los huéspedes infectados y susceptibles, ya que muchos huéspedes son inmunes y, por lo tanto, no pueden transmitir el patógeno. Si la fracción de individuos susceptibles en una población es muy pocas, entonces el patógeno no puede propagarse con éxito, y su prevalencia disminuirá. El punto en el que la proporción de individuos susceptibles cae por debajo del umbral necesario para la transmisión se conoce como umbral de inmunidad del rebaño(Anderson y mayo de 1985). Por encima de este nivel de inmunidad, la inmunidad del rebaño comienza a surte efecto, y los individuos susceptibles se benefician de la protección indirecta contra la infección(Figura 1B).

Recuadro 1

Glosario

Inmunidad del rebaño:la protección indirecta contra la infección conferida a individuos susceptibles cuando existe una proporción suficientemente grande de individuos inmunes en una población

Umbral de inmunidaddel rebaño: el punto en el que la proporción de individuos susceptibles en una población cae por debajo del umbral necesario para la transmisión

R₀: el número medio de infecciones secundarias causadas por un solo individuo infeccioso introducido en una población completamente susceptible

R_e: el número medio de infecciones secundarias generadas por un solo individuo infeccioso durante un período infeccioso en una población parcialmente inmune

Transmisión hacia adelante: la transmisión efectiva de un patógeno de un individuo infectado a un huésped o huéspedes susceptibles

Tasa de mortalidad por casos (CFR):proporción de muertes atribuadas a una determinada enfermedad entre todas las personas diagnosticadas con esa enfermedad

Tasa de mortalidad por infección (CFR):proporción de muertes atribuidas a una determinada enfermedad entre todos los individuos infectados

Figura 1. Inmunidad del rebaño

(A) Modelo SIR (susceptible, infeccioso, recuperado) para una infección completamente inmunizante con una R₀ N.o 4. El modelo supone una población cerrada en la que no se van personas ni se introducen nuevos casos. Tras la introducción de un único individuo infectado, la proporción de individuos infectados (línea roja) aumenta rápidamente hasta alcanzar su pico, que corresponde al umbral de inmunidad del rebaño. Después de este punto, los individuos recién infectados infectan a menos de un individuo susceptible, ya que una proporción suficiente de la población se ha vuelto resistente, evitando una mayor propagación del patógeno (línea naranja).

(B) Representación esquemática de la dinámica de propagación de la enfermedad cuando un individuo infectado se introduce en una población completamente susceptible (panel superior) frente a una situación en la que un individuo infectado se introduce en una población que ha alcanzado el umbral de inmunidad del rebaño (panel inferior). En la población ingenua, surge rápidamente un brote, mientras que bajo el escenario de inmunidad del rebaño, el virus no se propaga y persiste en la población.

Bajo el modelo más simple, el umbral de inmunidad del rebaño depende de un único parámetro conocido como R₀, o el número de reproducción básico(Figura 2A). R₀ se refiere al número medio de infecciones secundarias causadas por un solo individuo infeccioso introducido en una población completamente susceptible(Anderson y mayo de 1985). Si consideramos un patógeno hipotético con una R₀ de 4, esto significa que, en promedio, un huésped infectado infectará a otros cuatro durante el período infeccioso, suponiendo que no exista inmunidad en la población. Matemáticamente, el umbral de inmunidad del rebaño se define por 1 – 1/R₀ (por ejemplo, si R₀ 4, el umbral de inmunidad del rebaño correspondiente es 0,75)(Anderson y mayo de 1985). Por lo tanto, cuanto más transmisible sea un patógeno, mayor será su R asociado₀ y cuanto mayor sea la proporción de la población que debe ser inmune para bloquear la transmisión sostenida(Figura 2B). Un parámetro similar importante para comprender la inmunidad a nivel de población es el número de reproducción efectivo (R_e o R_T). R_e se define como el número medio de casos secundarios generados por un solo caso de índice durante un período infeccioso en una población parcialmente inmune (Delamater et al., 2019). A diferencia de R₀R_e no asume una población completamente susceptible y, en consecuencia, variará dependiendo del estado inmune actual de una población, que cambiará dinámicamente a medida que se desarrolle un evento de brote o una campaña de vacunación. En última instancia, el objetivo de los programas de vacunación es aportar el valor de la_e por debajo de 1. Esto ocurre cuando la proporción de la población con inmunidad excede el umbral de inmunidad del rebaño. En este punto, la propagación de patógenos no se puede mantener, por lo que hay una disminución en el número de individuos infectados dentro de la población.

Figura 2. La carga sanitaria potencial de COVID-19 si se logra la inmunidad del rebaño en ausencia de vacunación

(A) Relación entre R₀—el número de reproducción básico(recuadro 1)—y el umbral de inmunidad del rebaño, que corresponde a la proporción de individuos de la población que necesitarían ser inmunes para que se establezca la inmunidad del rebaño (eje y). Como R₀ aumentos, la proporción de la población que debe ser inmune a generar inmunidad del rebaño aumenta (1 – 1/R₀).

(B) Números básicos de reproducción (R₀) y los correspondientes umbrales de inmunidad del rebaño para diversas enfermedades infecciosas. R₀ estimaciones representan la R comúnmente aceptada₀ para cada uno de los patógenos notificados.

(C) Número previsto de muertes absolutas para los 20 principales países con mayor incidencia de COVID-19 al 10 de abril de 2020, suponiendo que la inmunidad del rebaño se establezca en un umbral uniforme del 67% (R₀ 3) en cada país. Se consideran las tasas globales de mortalidad por infección POR COVID-19 (IFR) del 0,2%, 0,6% y 1,0%. Observamos que estas cifras son necesariamente subestimadas dado que, incluso después de que se alcance el umbral de inmunidad del rebaño, tomará mucho tiempo hasta que no haya más casos nuevos y, por lo tanto, no haya nuevas muertes.

Establecimiento de la inmunidad del rebaño dentro de las poblaciones

La interpretación anterior de R₀ y su relación con el umbral de inmunidad del rebaño es la comprensión más simple de estos términos. Se basa en varios supuestos clave, incluida la mezcla homogénea de individuos dentro de una población y que todos los individuos desarrollan inmunidad esterilizante —inmunidad que confiere protección de por vida contra la reinfección— a la vacunación o infección natural. En situaciones reales, estos supuestos epidemiológicos e inmunológicos a menudo no se cumplen, y la magnitud de la protección indirecta atribuida a la inmunidad del rebaño dependerá de las variaciones en estos supuestos.

R₀ se define tanto por el patógeno como por la población particular en la que circula. Por lo tanto, un solo patógeno tendrá múltiples R₀ valores en función de las características y la dinámica de transmisión de la población que experimenta el brote (Delamater et al., 2019). Esto implica intrínsecamente que el umbral de inmunidad del rebaño variará entre las poblaciones, que es una ocurrencia bien documentada (Delamater et al., 2019). Para cualquier enfermedad infecciosa, la comunicación depende de muchos factores que afectan la dinámica de transmisión, incluida la densidad de población, la estructura de la población y las diferencias en las tasas de contacto entre los grupos demográficos, entre otros(Anderson y mayo de 1985). Todos estos factores afectarán directa o indirectamente a R₀ y, en consecuencia, el umbral de inmunidad del rebaño.

Para establecer la inmunidad del rebaño, la inmunidad generada por la vacunación o la infección natural debe prevenir la transmisión hacia adelante, no sólo la enfermedad clínica. Para ciertos patógenos, como el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), las manifestaciones clínicas son un mal indicador de transmisibilidad, ya que los huéspedes asintomáticos pueden ser altamente infecciosos y contribuir a la propagación de una epidemia. Una vez que se alcanza el umbral de inmunidad del rebaño, la eficacia de la inmunidad del rebaño depende en gran medida de la fuerza y duración de la inmunidad adquirida. En el caso de los patógenos en los que se induce inmunidad de por vida, como es el caso de la vacunación o infección por sarampión, la inmunidad del rebaño es altamente eficaz y puede prevenir la propagación de patógenos dentro de una población. Sin embargo, esta situación es relativamente rara, ya que la inmunidad para muchas otras enfermedades infecciosas, como la tos ferina y el rotavirus, disminuye con el tiempo. Como consecuencia, la inmunidad del rebaño es menos eficaz, y todavía pueden producirse brotes periódicos. Por último, si la inmunidad se distribuye de manera desigual dentro de una población, pueden permanecer grupos de huéspedes susceptibles que con frecuencia se contactan entre sí. Incluso si la proporción de individuos inmunizados en la población en su conjunto supera el umbral de inmunidad del rebaño, estas bolsas de individuos susceptibles todavía están en riesgo de brotes locales.

Inmunidad del rebaño y SARS-CoV-2

La pandemia de SARS-CoV-2 ha causado más de 3,5 millones de casos de COVID-19 confirmados clínicamente y se ha cobrado más de 250.000 vidas en todo el mundo (al 4 de mayo de 2020). Numerosos ensayos clínicos para evaluar nuevos candidatos a vacunas y estrategias de reasignación de fármacos para la prevención y el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 están en curso. Sin embargo, se desconoce si estos ensayos producirán intervenciones eficaces, y no está claro cuánto tiempo tardarán estos estudios en establecer eficacia y seguridad, aunque una estimación optimista para cualquier ensayo de vacunación es de al menos 12 a 18 meses. En ausencia de una vacuna, la acumulación de la inmunidad del rebaño SARS-CoV-2 a través de la infección natural es teóricamente posible. Sin embargo, no existe un camino ético y directo para alcanzar este objetivo, ya que las consecuencias sociales de lograrlo son devastadoras.

Desde la aparición de la propagación del SARS-CoV-2, varios estudios han estimado el número de reproducción₀) del virus a estar en el rango de 2 a 6. De una cohorte inicial de 425 casos confirmados en Wuhan, China, una R₀ aproximadamente 2,2 se estimó, lo que significa que, en promedio, cada individuo infectado da lugar a otras 2,2 infecciones (Li et al., 2020). Estimaciones más recientes colocan la R₀ 5,7, aunque muchas estimaciones están dentro de este rango (Sanche et al., 2020). Esta variación refleja la dificultad de obtener R₀ en una pandemia en curso, y el actual SARS-CoV-2 R₀ valores probablemente no indiquen una imagen completa de la dinámica de transmisión en todos los países.

Suponiendo una R₀ estimación de 3 para el SARS-CoV-2, el umbral de inmunidad del rebaño es de aproximadamente el 67%. Esto significa que la incidencia de infección comenzará a disminuir una vez que la proporción de individuos con inmunidad adquirida al SARS-CoV-2 en la población supere 0,67. Como se mencionó anteriormente, este modelo se basa en la simplificación de supuestos, como la mezcla homogénea de la población y la inmunidad uniforme a la esterilización en individuos recuperados en todos los grupos demográficos, lo que es poco probable que sea cierto. Sin embargo, este modelo básico puede darnos una idea aproximada del número de individuos que tendrían que ser infectados para lograr la inmunidad del rebaño en ausencia de una vacuna dado un umbral aproximado de inmunidad del rebaño y la población de un país.

Consecuencias de alcanzar el umbral de inmunidad del rebaño SARS-CoV-2 en ausencia de una vacuna

Una medida importante para evaluar el impacto de la propagación del SARS-CoV-2 es la tasa global de letalidad (CFR). El CFR es la proporción de muertes atribuidos a una determinada enfermedad entre todos los individuos diagnosticados con esa enfermedad (es decir, casos) durante un período de tiempo especificado. Vale la pena señalar que todavía hay una incertidumbre significativa en el CFR para COVID-19 debido a la variación en la capacidad de prueba por país, sesgo de selección para el cual los individuos reciben pruebas, y diferencias en la forma en que las muertes se atribuyen oficialmente a COVID-19. Además, el CFR también es sensible a la variación en la estructura de edad subyacente y la distribución de comorbilidades entre las poblaciones. En consecuencia, los CFR pueden diferir considerablemente con el tiempo y entre países. En el caso de COVID-19, la estimación inicial del CFR en una pequeña cohorte de 41 individuos con infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio fue alta (15%) (Huang et al., 2020). Sin embargo, este número ha disminuido notablemente a medida que hay más datos disponibles. Utilizando datos de todos los casos confirmados en laboratorio y diagnosticados clínicamente de China continental, Verity et al. obtuvieron un CFR global estimado del 1,38%, ajustados para la censura, la sub-determinación y la demografía subyacente en China, y se han obtenido estimaciones similares de otros grupos (Verity et al., 2020, Wu et al., 2020a). Al igual que muchas otras enfermedades infecciosas, se ha notificado un COVID-19 CFR no uniforme en todos los grupos de edad, y la gran mayoría de las muertes ocurren entre individuos de 60 años o más.

La medida más relevante para evaluar el costo social de lograr la inmunidad global del rebaño SARS-CoV-2 es la tasa global de mortalidad por infección (IFR). El IFR se define como la proporción de muertes causadas por una determinada enfermedad entre todos los individuos infectados. Debido a que algunos casos no serán reportados, especialmente entre huéspedes asintomáticos o individuos con síntomas leves, el IFR será inherentemente menor que el CFR. Si combinamos los datos de mortalidad por infección con una estimación del número de individuos que necesitan desarrollar inmunidad para alcanzar el umbral de inmunidad del rebaño, podemos proyectar el número esperado de muertes como consecuencia de cumplir este umbral. Debido a la incertidumbre en el COVID-19 IFR, utilizamos tres estimaciones de puntos diferentes en nuestro análisis: (1) un IFR del 0,2%, (2) un IFR del 0,6% que está en línea con el IFR determinado por Verity et al., y (3) un IFR del 1%(Figura 2C). Suponiendo un umbral uniforme de inmunidad del rebaño del 67% (R₀ 3) y un IFR del 0,6%, el número absoluto de muertes previstas en todo el mundo superaría los 30 millones de personas(Figura 2C). En particular, este análisis supone que las NIIF no varían según los países, y no tiene en cuenta los factores que conducen a la heterogeneidad en las NIIF, incluidas las diferencias en el acceso a los recursos sanitarios y la variación en la prevalencia de las comorbilidades.

En realidad, las CFR y las NIIF varían drásticamente entre países, como se destaca en las estimaciones actuales de cfR no ajustadas en todo el mundo (Italia, 13,7%; Estados Unidos, 5,77%; Corea del Sur, 2,33%; El Centro de Medicina Basada en la Evidencia, 2020). Aunque las pruebas de sesgo y las diferencias en la demografía de edad entre los países explican en parte estos elevados CFR regionales, es probable que factores adicionales desempeñen un papel, sobre todo una presión sobre los sistemas sanitarios locales. En Italia, una repentina afluencia de pacientes con COVID-19 en marzo provocó una escasez de camas de unidades de cuidados intensivos y otros recursos médicos esenciales, lo que provocó una carga sustancial para los hospitales. Este brote subraya la importancia de tener en cuenta los límites de la infraestructura sanitaria local y cómo superar estos límites puede exacerbar los resultados negativos de COVID-19.

En particular, en el contexto de la consecución de la inmunidad del rebaño al SARS-CoV-2, no se puede exagerar la consideración de los recursos sanitarios finitos, ya que esta política se basa intrínsecamente en permitir que una gran fracción de la población se infecte. Sin control, la propagación del SARS-CoV-2 abrumará rápidamente los sistemas de salud. El agotamiento de los recursos sanitarios conducirá no sólo a una elevada mortalidad por COVID-19, sino también a un aumento de la mortalidad por todas las causas. Este efecto será especialmente devastador para los países en los que los hospitales tienen una capacidad de aumento limitada, donde existe una infraestructura mínima de salud pública, y entre las comunidades vulnerables, incluidas las poblaciones de prisiones y personas sin hogar.

Consideraciones epidemiológicas para la inmunidad del rebaño SARS-CoV-2

Debido a que SARS-CoV-2 es un patógeno novedoso, muchas características de su transmisión y dinámica de infección no están bien caracterizadas. Por lo tanto, nuestro análisis anterior proporciona sólo una idea de las posibles ramificaciones dado un escenario en el que alcanzamos la inmunidad del rebaño a través de la infección natural. No consideramos numerosas complejidades de propagación viral e infectividad, incluida la variación en R₀ a través del tiempo y las poblaciones, la heterogeneidad en las tasas de ataque y contacto entre los grupos demográficos, y la variación interin individual en la comunicabilidad y la gravedad de la enfermedad, aunque estos aspectos son esenciales para entender el panorama completo de la propagación de la comunidad SARS-CoV-2. Si bien estos factores epidemiológicos tienen importantes implicaciones en el contexto de la inmunidad del rebaño, actualmente son difíciles de estimar dados los limitados datos disponibles.

Las diferencias en la densidad de población, los comportamientos culturales, la estructura de la edad de la población, las tasas de comorbilidad subyacentes y las tasas de contacto entre grupos influyen en la dinámica de transmisión dentro de las comunidades, por lo que la suposición de una R₀ en todas las poblaciones no es realista. Además, la variación en la transmisibilidad entre individuos puede desempeñar un papel importante en la difusión de SARS-CoV-2. Los eventos de superestecciones ocurren cuando surgen circunstancias favorables para altas tasas de transmisión. Estos eventos implican un caso de índice único que infecta a un gran número de contactos secundarios y se sabe que son importantes para impulsar brotes de enfermedades infecciosas, incluyendo el SRAS, el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y el sarampión (Lloyd-Smith et al., 2005). Se han documentado informes de eventos superdimensionados SARS-CoV-2, lo que sugiere que la heterogeneidad en la infectividad puede afectar significativamente la dinámica de su transmisión (Liu et al., 2020). Por último, los factores que influyen en la heterogeneidad interensible en la susceptibilidad COVID-19, la patología clínica y el resultado de la enfermedad no se entienden bien. Las diferencias reportadas en los CFR específicos del sexo y la etnia sugieren que los determinantes genéticos, ambientales y sociales probablemente subyacen a la variabilidad de la susceptibilidad al COVID-19 y a la gravedad de las complicaciones COVID-19, aunque se necesitan estudios futuros para explorar esto más a fondo(Nasiri et al., 2020).

Consideraciones inmunológicas para la inmunidad de rebaño SARS-CoV-2

La capacidad de establecer la inmunidad del rebaño contra el SARS-CoV-2 depende de la suposición de que la infección con el virus genera suficiente inmunidad protectora. En la actualidad, no está claro hasta qué punto los seres humanos son capaces de generar inmunidad esterilizante al SARS-CoV-2. Un estudio reciente que evaluó la posibilidad de reinfección de SARS-CoV-2 en una pequeña cohorte de rhesus macaques encontró que la reinfección no pudo ocurrir 1 mes después del primer desafío viral, sugiriendo al menos una inmunidad de esterilización a corto plazo en estos animales (Bao et al., 2020). En una cohorte de 175 pacientes con COVID-19 recuperados, se detectaron anticuerpos neutralizantes séricos (NAbs) específicos del SARS-CoV-2 en títulos considerables, aunque variables, en la mayoría de los individuos (n a 165)(Wu et al., 2020b),lo que indica que la producción de NAb contra SARS-CoV-2 es relativamente común.

Mientras que estas conclusiones son prometedoras, otras cuestiones importantes a tener en cuenta son si los títulos de NAb disminuirán con el tiempo y cuánto tiempo durará la inmunidad adquirida. Estudios previos en pacientes confirmados con SRAS han demostrado que las respuestas de NAb contra el SARS-CoV persistieron durante varios meses a 2 años, aunque todos los individuos mostraron títulos bajos después de unos 15 meses(Mo et al., 2006). Además, se encontraron concentraciones elevadas de anticuerpos específicos al coronavirus 229E, uno de los virus responsables del resfriado común, 1 año después de la infección, aunque estos títulos no fueron suficientes para prevenir la reinfección en todos los individuos (Callow et al., 1990). En conjunto, estos estudios sugieren que la protección contra la reinfección con especies de coronavirus tiende a disminuir dado el tiempo suficiente, aunque se necesitan estudios serológicos longitudinales para evaluar la duración de la inmunidad SARS-CoV-2. Si esto resulta también ser cierto para sarS-CoV-2, la inmunidad persistente del rebaño puede nunca alcanzarse en ausencia de vacunación recurrente. De hecho, el modelado de la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 predice que la inmunidad a corto plazo (∼10 meses) daría lugar a brotes anuales, mientras que la inmunidad a largo plazo (∼2 años) conduciría a brotes bienales (Kissler et al., 2020). Ahora se necesitan pruebas serológicas masivas para determinar cuántas personas han sido infectadas, cuántas personas son inmunes y cuán lejos estamos de alcanzar el umbral de inmunidad del rebaño. Dicho esto, incluso si la reinfección puede ocurrir después de disminuir la inmunidad de esterilización, las células de memoria duraderas del sistema inmunitario adaptativo probablemente facilitarían el control inmune del virus y limitarían la patología de la enfermedad, lo que con suerte disminuiría la gravedad clínica de las infecciones posteriores.

Resumen

En una población suficientemente inmune, la inmunidad del rebaño proporciona protección indirecta a los individuos susceptibles al minimizar la probabilidad de un contacto efectivo entre un individuo susceptible y un huésped infectado. En su forma más simple, la inmunidad del rebaño comenzará a surtir efecto cuando una población alcance el umbral de inmunidad del rebaño, es decir, cuando la proporción de individuos que son inmunes al patógeno se cruza 1 – 1/R₀. En este punto, la transmisión sostenida no puede ocurrir, por lo que el brote disminuirá. Sin embargo, en las poblaciones del mundo real, la situación es a menudo mucho más compleja. Los factores epidemiológicos e inmunológicos, como la estructura de la población, la variación de la dinámica de transmisión entre las poblaciones y la disminución de la inmunidad, conducirán a una variación en el grado de protección indirecta conferida por la inmunidad del rebaño. Por consiguiente, estos aspectos deben tenerse en cuenta al examinar el establecimiento de la inmunidad del rebaño en las poblaciones. Existen dos enfoques posibles para construir una inmunidad generalizada del SARS-CoV-2: 1) una campaña de vacunación masiva, que requiere el desarrollo de una vacuna eficaz y segura, o (2) la inmunización natural de las poblaciones mundiales con el virus a lo largo del tiempo. Sin embargo, las consecuencias de estos últimos son graves y de gran alcance: una gran fracción de la población humana tendría que infectarse con el virus, y millones sucumbirían a él. Por lo tanto, en ausencia de un programa de vacunación, establecer la inmunidad del rebaño no debe ser el objetivo final. En cambio, se debe hacer hincapié en las políticas que protegen a los grupos más vulnerables con la esperanza de que la inmunidad de los rebaños se alcance finalmente como un subproducto de tales medidas, aunque no el objetivo principal en sí.

En los ámbitos donde uno se moviliza como profesional, en el hospital, en la universidad, en la docencia, o teniendo intervenciones por zoom, existen dudas sobre la interpretación de los resultados en los números que se leen y como son agrupados, que «antiguedad» tiene los casos confirmados, cuando se tomaron las muestras, que realidad estamos viendo, el descenso, el aumento y la expansión a otras regiones. Primero: Hay laboratorios que informan en el día, pero lo que está retrasado es la carga en el sistema de información, segundo, se informa con una demora de 2 a 7 días, y otro tanto para ponerse al día con las cargas en el sistema unificado. Entonces lo que leemos hoy, nos informamos, a que corresponde. Entonces me parece interesante describir una publicación de Prof Carl Heneghan & Tom Jefferson 25 de septiembre 2020.

Averiguar qué período de tiempo desea ver: puede elegir la fecha en que se tomó el espécimen (‘fecha de la muestra’) o la fecha en que se notificaron los resultados.

Es mejor elegir la fecha del espécimen, no la fecha de notificación. ¿por qué? Debido a que la prueba real podría haber ocurrido algún tiempo antes (los síntomas podrían ser incluso más tempranos) en comparación con la fecha de presentación de informes, que puede fluctuar debido a retrasos en la presentación de informes. Este es un problema similar a los retrasos en la notificación de las muertes que llevaron a cambios en la forma en que se informan. Y los resultados (como se puede ver a continuación) varían considerablemente:

Casos por fecha de espécimen

Para septiembre de 2020, utilizando los datos publicados por el gobierno, verá que en Inglaterra los casos basados en la fecha en que se tomó el espécimen fueron de 2.614 el 2 de septiembre y aumentaron en 1.098 (42 por ciento) a 3.712 en un período de dos semanas para el 16 de septiembre. (A más del próximo lunes, los números de caso serán lo suficientemente estables como para evaluar más a fondo los cambios en los números de caso para el 23 de septiembre.)

Casos por fecha reportados

El análisis de los datos por fecha de presentación de informes da un resultado muy diferente (véase el gráfico siguiente). El 2 de septiembre se notificaron 1.239 casos en Inglaterra. Para el 16 de septiembre, hubo 3.396 casos notificados, lo que da lugar a preocupaciones los casos son más que el doble.

2. Retroceda más de cinco días debido a retrasos en la presentación de informes

Esto permite que los retrasos en la presentación de informes lleguen y que los datos se ‘estabilicen’; acumulación de datos es como el agua que se vierte en un lago, necesita tiempo para asentarse.

3. Elija el mismo día de la semana laboral

Los datos de fin de semana son demasiado variables y el número de personas que dan positivo el fin de semana es significativamente menor que el observado en la semana.

4. Aceptar algunas incertidumbres en los datos debido a distorsiones

Por último, al evaluar los números debe tener en cuenta los sesgos (distorsiones) en los datos. Los sesgos también podrían darte una falsa tranquilidad cuando los casos parecen estar bajando o subiendo. El sesgo de selección,por ejemplo, se produce cuando los individuos difieren sistemáticamente de la población que le interesa, y puede conducir a un error sistemático en la detección de casos.

La hora de la colección de muestras es un apoderado para el día en que comenzaron los síntomas. Sin embargo, es probable que las dos fechas sean diferentes en varios días (piense en ir a su médico de cabecera y el retraso entre el inicio de los síntomas y la fecha en que se realiza la prueba).

¿Por qué son importantes los días de inicio de los síntomas? Debido a que un gran número de evidencia científica muestra ahora que en la gran mayoría de las personas, el día de inicio de los síntomas es el día en que comienza una cuenta regresiva hasta el punto en el que es probable que no seas contagioso. Después de cinco a siete días desde el inicio de los síntomas, si usted está seguro de que no es probable que sea infeccioso por más tiempo. Sin embargo, en los números de casos del gobierno, se le contará como un caso, independientemente de cuándo comenzaron los síntomas

La Encuesta de Infecciones ONS utiliza muestreo aleatorio para superar el problema del sesgo de selección. Si bien estos datos sugieren que entre 4.200 y 8.300 personas por día están contrayendo la infección, no le dice nada sobre el estado infeccioso de los individuos, y el pequeño número de muestras de casos en la encuesta (durante el último período de seis semanas 136 personas de 118 hogares dieron positivo de 208.730 pruebas). Esto da lugar a pequeños sesgos de muestra que pueden conducir a hallazgos de azar.

La tramitación del Pilar 1, 2 pruebas ha aumentado en 58.788 en el mismo tiempo, lo que es relativamente la misma cantidad (36 por ciento) durante los catorce días (164.358 en el 2o ensayo de septiembre procesado en comparación con 223.146 el día 16). Además de esto, cualquier cambio en la forma en que se procesan las pruebas puede dar lugar a cambios en los informes.

Así podría ser que ‘la tasa de duplicación de nuevos casos podría ser de entre siete y 20 días?’ Por el momento, la tasa de duplicación se parece más a 21 días. Pero no tome nuestra palabra para ello: con estos cuatro sencillos pasos, usted debe ser capaz de mantener esto bajo revisión y evaluar si los casos están aumentando, o bajando, y durante qué período de tiempo.

Como se observa, con la publicación de estos autores de referencia, debería ser aclarado la fecha en que fue tomada la muestra y no solo el número de casos, porque esto puede alterar la toma de decisiones.

Eric J Topol.

Topol, Fauci y Akiko Iwasaki, nos han ofrecido luz conceptual en esta oscuridad, y siempre que en el radar del blog entraron algunas de sus publicaciones trate de darles formas para difundir sus conocimientos.

La familia de siete coronavirus humanos conocidos son conocidos por su impacto en las vías respiratorias, no en el corazón. Sin embargo, el coronavirus más reciente, el coronavirus grave del síndrome respiratorio agudo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha marcado tropismo para el corazón y puede conducir a miocarditis (inflamación del corazón), necrosis de sus células, imitación de un ataque cardíaco, arritmias, y insuficiencia cardíaca aguda o prolongada (disfunción muscular). Estas complicaciones, que a veces son las únicas características de la presentación clínica de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), se han producido incluso en casos con síntomas leves y en personas que no experimentaron ningún síntoma. Los hallazgos recientes de afectación cardíaca en atletas jóvenes, incluida la muerte súbita, han suscitado preocupaciones sobre los límites actuales de nuestro conocimiento y la prevalencia potencialmente alta de riesgo y ocultismo de las manifestaciones cardíacas COVID-19.

Los cuatro coronavirus humanos “common cold” (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1) no se han asociado con anomalías cardíacas. Se notificaron casos aislados de pacientes con síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS; causado por MERS-CoV) con miocarditis y un número limitado de series de casos de enfermedad cardíaca en pacientes con SRAS (causada por SARS-CoV) (1). Por lo tanto, una característica distintiva del SARS-CoV-2 es su afectación cardíaca más extensa, que también puede ser una consecuencia de la pandemia y la exposición de decenas de millones de personas al virus.

Lo que parece diferenciar estructuralmente el SARS-CoV-2 del SARS es un sitio polibásico de furin que, cuando se corta, amplía los tipos de células (tropismo) que el virus puede infectar (2). El virus se dirige al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en todo el cuerpo, facilitando la entrada celular a través de su proteína de espiga, junto con la cooperación de la proteasa proteasa transmembrana promembrana celular 2 (TMPRSS2), sulfato de heparan y otras proteasas (3). El corazón es uno de los muchos órganos con alta expresión de ACE2. Además, la afinidad de SARS-CoV-2 con ACE2 es significativamente mayor que la del SARS (4). El tropismo a otros órganos más allá de los pulmones se ha estudiado a partir de muestras de autopsia: el ARN genómico SARS-CoV-2 fue más alto en los pulmones, pero el corazón, el riñón y el hígado también mostraron cantidades sustanciales, y se detectaron copias del virus en el corazón de 16 de 22 pacientes que murieron (5). En una serie de autopsias de 39 pacientes que murieron por COVID-19, el virus no era detectable en el miocardio en el 38% de los pacientes, mientras que el 31% tenía una alta carga viral superior a 1000 ejemplares en el corazón 

En consecuencia, la infección por SARS-CoV-2 puede dañar el corazón directa e indirectamente (ver la figura). SARS-CoV-2 exhibió una sorprendente capacidad para infectar cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) in vitro, dando lugar a un patrón distintivo de fragmentación de las células musculares del corazón, con «disolución completa de la maquinaria contráctil» (7). Algunos de estos hallazgos fueron verificados a partir de especímenes de autopsia de pacientes. En otro estudio de iPSC, la infección por SARS-CoV-2 condujo a la apoptosis y a la interrupción de la paliza dentro de las 72 horas posteriores a la exposición (8). Además de infectar directamente las células del músculo cardíaco, se ha documentado la entrada viral en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos hasta el corazón y múltiples camas vasculares. Una respuesta inmunitaria secundaria al corazón infectado y a las células endoteliales (endotelitis) es solo una dimensión de muchos efectos indirectos potenciales. Estos incluyen la desregulación del sistema de renina-angiotensina-aldosterona que modula la presión arterial, y la activación de una respuesta proinflamatoria que involucra plaquetas, neutrófilos, macrófagos y linfocitos, con liberación de citoquinas y un estado protrombótico. Se ha notificado una propensión a la coagulación, tanto en la microvasculatura como en los vasos grandes, en múltiples series de autopsias y en pacientes jóvenes COVID-19 con accidentes cerebrovasculares.

Hay un espectro diverso de manifestaciones cardiovasculares, que van desde necrosis limitada de las células cardíacas (causantes de lesiones), a miocarditis, a shock cardiogénico (una incapacidad a menudo fatal para bombear suficiente sangre). La lesión cardíaca, reflejada por las concentraciones de troponina (una enzima específica del músculo cardíaco) en la sangre, es común con COVID-19, que ocurre en al menos uno de cada cinco pacientes hospitalizados y más de la mitad de los que tienen afecciones cardíacas preexistentes. Estas lesiones miocárdicas son un factor de riesgo de mortalidad en el hospital y la concentración de troponina se correlaciona con el riesgo de mortalidad. Además, los pacientes con cantidades más altas de troponina tienen marcadores de aumento de la inflamación [incluyendo proteína C reactiva, interleucina-6 (IL-6), ferritina, lactato deshidrogenasa (LDH) y alto recuento de neutrófilos] y disfunción cardíaca (péptido natriurético de tipo amino-terminal pro-B) (9).

Más preocupante que el patrón de lesión limitada es la miocarditis: inflamación difusa del corazón, que generalmente representa una mezcla variable de lesión y la respuesta inflamatoria a la lesión que puede extenderse a través de las tres capas del corazón humano hasta el pericardio (que rodea el corazón). A diferencia de la miocarditis asociada al SRAS, que no presenta infiltración de linfocitos, esta respuesta inmune e inflamatoria es un hallazgo típico en la autopsia después de las infecciones por SARS-CoV-2. La participación de los miocitos, que orquestan la conducción eléctrica, puede dar lugar a bloqueos de conducción y arritmias ventriculares malignas, las cuales pueden conducir a la detención de car-diac.

Junto con este tipo de atenciones hospitalarias, se han notificado casos de un aumento del paro cardíaco fuera del hospital y de muerte súbita en múltiples regiones geográficas de alta propagación del COVID-19, como el aumento del 77% en Lombardía, Italia, en comparación con el año anterior (10). Ha habido muchos informes de miocarditis simulando un ataque cardíaco, debido al grupo de síntomas de dolor torácico, un electrocardiograma anormal y aumento de enzimas cardíacas específicas en la sangre, incluso en pacientes tan jóvenes como un niño de 16 años. Cuando hay daño muscular cardíaco extenso y difuso, insuficiencia cardíaca, cor pulmonale agudo (insuficiencia cardíaca derecha y posible émbolo pulmonar), y puede ocurrir shock cardiogénico.

La disfunción cardíaca asociada al COVID-19 también se puede atribuir a otras vías, como el síndrome de Takotsubo (también llamado cardiomiopatía por estrés), la isquemia de la endotelitis y la ruptura de la placa aterosclerótica relacionada con la trombosis, y el síndrome inflamatorio multisistema de los niños (MIS-C). El mecanismo subyacente de la cardiomiopatía por estrés no se entiende bien, pero ha aumentado notablemente durante la pandemia. Se cree que el MIS-C está mediado por el sistema inmunitario y se manifiesta con un espectro de características cardiovasculares, como vasculitis, aneurismas de las arterias coronarias y shock cardiogénico. Este síndrome no es exclusivo de los niños porque las mismas características clínicas han sido objeto de informes de casos en adultos, como en un hombre de 45 años (11).

Las series recientes de pacientes con COVID-19 sometidos a resonancia magnética (RM) o ecocardiografía del corazón han proporcionado algunas nuevas perspectivas sobre la afectación cardíaca (12–14). En una cohorte de 100 pacientes recuperados de COVID-19, 78 tuvieron anomalías cardíacas, incluyendo 12 de 18 pacientes sin síntomas, y 60 tuvieron inflamación miocárdica continua, que es consistente con miocarditis (12). La mayoría de los más de 1200 pacientes de una gran cohorte prospectiva con COVID-19 tenían anomalías ecocardiográficas (13). Esto plantea preocupaciones sobre si hay una afectación cardíaca mucho más frecuente de lo que se ha anticipado, especialmente porque al menos 30 a 40% de las infecciones por SARS-CoV-2 ocurren sin síntomas. Estas personas pueden tener patología cardíaca subyacente.

Hasta la fecha, ha habido cuatro pequeñas series de individuos asintomáticos con infecciones de buena fe que se sometieron a tomografía computarizada torácica (TC) para determinar si hubo anomalías pulmonares consistentes con COVID-19. De hecho, la mitad de las personas asintomáticas mostraron características de tc pulmonar que se observaron en pacientes con síntomas. Pero hasta ahora, ha habido estudios de diagnóstico por imágenes cardíacos mínimos en personas que dan positivo para SARS-CoV-2 o son seropositivas pero sin síntomas. Además, aún no se ha notificado el curso de resolución o persistencia de cualquier anomalía orgánica después de la infección por SARS-CoV-2. Con una alta proporción de infecciones silenciosas a pesar de la evidencia concurrente de daño interno de órganos, hay un agujero fundamental y grande en nuestra base de conocimiento.

A diferencia de las personas sin síntomas, hay una proporción sustancial de personas que sufren una enfermedad de larga data, a menudo debilitante, llamada COVID de larga duración. Los síntomas típicos incluyen fatiga, dificultad para respirar, dolor en el pecho y ritmo cardíaco anormal. Es probable que se tenga una base inmunológica, pero aún no se ha determinado. Estos pacientes tampoco se han sometido a una evaluación cardiovascular sistemática para una posible miocarditis u otras anomalías cardíacas, como la fibrosis, que podrían explicar algunos de los síntomas duraderos. No sería sorprendente en el futuro que los pacientes presenten cardiomiopatía de etiología desconocida y dieran positivo para los anticuerpos SARS-CoV-2. Sin embargo, atribuir tal miocardiopatía al virus puede ser difícil dada la alta prevalencia de infecciones, y en última instancia, una biopsia podría ser necesaria para identificar partículas del virus para apoyar la causalidad.

La afectación cardíaca en los atletas ha elevado aún más las preocupaciones. Un jugador profesional de baloncesto de 27 años, recuperado del COVID-19, experimentó muerte súbita durante el entrenamiento. Se ha encontrado que varios atletas universitarios tienen miocarditis (14), incluyendo 4 de 26 (15%) en un estudio prospectivo de la Universidad Estatal de Ohio(15),junto con uno de los mejores lanzadores de béisbol de Grandes Ligas. Colectivamente, estos individuos jóvenes y sanos tenían COVID-19 leve, pero posteriormente se descubrió que tenían una patología cardíaca insospechada. Este mismo grupo demográfico, joven y saludable, es el más común para carecer de síntomas después de las infecciones por SARS-CoV-2, lo que plantea la cuestión de cuántos atletas tienen enfermedad cardíaca oculta? La evaluación sistemática de los atletas que dan positivo para SARS-CoV-2, independientemente de los síntomas, con controles adecuados a través de algún tipo de diagnóstico por imágenes cardíacas y detección de arritmias parece prudente hasta que se entiende más.

La pregunta más intrigante que surge es ¿por qué ciertas personas tienen una propensión a la afectación del corazón después de la infección por SARS-CoV-2? Una vez reconocidos unos meses después de la pandemia, la expectativa era que la afectación cardíaca se produjera principalmente en pacientes con COVID-19 grave. Claramente, es más común de lo previsto, pero se desconoce la verdadera incidencia. Es vital determinar qué impulsa esta patogénesis. Si representa la respuesta inflamatoria de un individuo, un fenómeno autoinmune, o alguna otra explicación necesita ser aclarado. Además de prevenir las infecciones por SARS-CoV-2, el objetivo de evitar la afectación cardiovascular es primordial. La marcada heterogeneidad de COVID-19, que va desde la falta de síntomas hasta la muerte, no se entiende bien. Un virus recién surgido, ampliamente circulando por toda la población humana, con una panoplia de manifestaciones de la enfermedad, con demasiada frecuencia ocultas, ha hecho que esto sea especialmente desalentador para desentrañar.

Jason W. Rausch, Adam A. Capoferri, Mary Grace Katusiime, Sean C. Patroy, Mary F. Kearney, PNAS publicado por primera vez el 21 de septiembre de 2020  https://doi.org/10.1073/pnas.2017726117

Este artículo que encontré me interesa divulgarlo porque implica buenas noticias y esa consideración esta sustentada por la conclusión central de Dearlove et al. (1) de que no debe esperarse que el estado actual de la diversidad genética SARS-CoV-2 impida el desarrollo de una vacuna de protección amplia.

Científicos de todo el mundo están compitiendo para desarrollar vacunas eficaces contra el coronavirus grave del síndrome respiratorio agudo 2 (SARS-CoV-2), el agente causal de la pandemia COVID-19. Un aspecto importante y tal vez menos apreciado de este esfuerzo es garantizar que las vacunas que se están desarrollando confieren inmunidad a todos los linajes virales de la población mundial. Con este fin, un estudio seminal publicado en PNAS (1) analiza 27.977 secuencias SARS-CoV-2 de 84 países obtenidas a lo largo del curso de la pandemia para rastrear y caracterizar la evolución del nuevo coronavirus desde su origen. La principal conclusión a la que llegaron los autores de esta obra es que la diversidad genética SARS-CoV-2 es notablemente baja, casi en su totalidad producto de la deriva genética, y no debe esperarse que impida el desarrollo de una vacuna ampliamente protectora.

Aunque los errores introducidos durante la replicación del genoma son una fuente importante de variación genética en todas las poblaciones de virus, limitar los costos de acondicionamiento físico de los errores acumulados es especialmente crítico para los coronavirus, cuyos genomas de ARN son los más grandes conocidos. Por esta razón, los coronavirus evolucionaron la proteína no estructural 14 (nsp14), que acompaña a las réplicas virales durante la síntesis de ARN y los excances incorporados mal de las ribonucleótidas a partir de hebras nacientes antes de que puedan extenderse, evitando así que los errores se conviertan en permanentes. Esta capacidad de corrección de errores era desconocida entre los virus de ARN antes de su descubrimiento en SARS-CoV-1 (2, 3), y contribuye a una tasa de error de replicación más de 10 veces menor que la de otros virus de ARN (4, 5). Esta actividad también contribuye probablemente a la baja diversidad genética del SARS-CoV-2, aunque a nuestro conocimiento la función nsp14 en el nuevo coronavirus aún no ha sido investigado.

Para muchos virus, las glicoproteínas superficiales contienen no sólo los elementos necesarios para la unión específica de los receptores celulares, la fusión de membranas y la entrada de virus en la célula huésped, sino también epítopos reconocidos por los anticuerpos neutralizantes producidos como parte de una respuesta inmune adaptativa eficaz. Por lo tanto, el seguimiento de la variación genética en la glicoproteína superficial SARS-CoV-2 es de suma importancia para determinar la probabilidad de eficacia de la vacuna o escape inmune. Para poner esta variación en perspectiva, la Fig. 1 muestra una ilustración gráfica de la diversidad genética comparativa entre las glicoproteínas superficiales de determinados virus patógenos humanos, incluido el SARS-CoV-2, correlacionada con la disponibilidad y eficacia de las respectivas vacunas preventivas

Diversidad genética comparativa entre los coronavirus y patógenos virales selectos. Como indica la barra de escala, el radio de la esfera refleja las distancias pares promedio (APD) de las secuencias génicas de glicoproteína superficial viral entre diferentes virus. Las diversidades entre los coronavirus (para los que hasta la fecha no se han desarrollado vacunas) se indican en rojo, y las de otros virus para los que existen o no vacunas eficaces se muestran en azul y verde, respectivamente. Desde 2005, la eficacia media de las vacunas estacionales combinadas contra la gripe (influenza A: H1N1, H2N3, gripe B) ha sido del 40 %. En consecuencia, la diversidad genética de la gripe A se representa con sombreado azul-verde para reflejar un nivel intermedio de eficacia de la vacuna. Las secuencias se obtuvieron de bases de datos públicas y las secuencias idénticas se incluyeron una sola vez. El software MEGA7 se utilizó para calcular el TPA entre segmentos genéticos que codifican proteínas implicadas en la unión/entrada: coronavirus humanos similares a Spike o Spike (SARS-CoV-2, 229E, NL63, OC43 y HKU1), glicoproteína de pico (Ebola), HN (mumps), S (HBV), H (sarampión), Env (VIH-1), HA (influenza A) y E1 (HCV). Más específicamente, los subtipos A–D, F-H, J–K, CRF01_AE y CRF02_AG del Grupo M del VIH-1; Serotipos del VHB A–H; Genotipos de VHC 1a–c, 2a–b, 4a, 5a, 6a, 6k y 6m; y se incluyeron la gripe A H1N1 pdm09, H1N1 estacional, H3N2 y H5N1. El consenso de la regla mayoritaria de secuencias únicas para el VIH-1 (Grupo M, N, O y P), el VHB, el VHC y la gripe A se realizó en Seaview v4.7. Número total de secuencias analizadas: SARS-CoV-2 (21.554), 229E (25), NL63 (52), OC43 (79), HKU1 (38), Ebola (25), NL63 (52), OC43 (79), HKU1 (38), Ebola (38), Ebola (25), NL63 (52), OC43 (79), HKU1 (38), Ebola (38), Ebola (38 578), paperas (341), VHB (10.271), sarampión (38), VIH-1 (5.603), gripe A (133) y VHC (439)

Aunque la diversidad genética es sólo uno de los muchos determinantes de la eficacia de la vacuna, existe una clara correlación inversa entre estas dos métricas entre patógenos virales examinadas en nuestro análisis. Presumiblemente debido a sus orígenes relativamente recientes, la diversidad genética en la glicoproteína superficial SARS-CoV-2, pico, codificado por el gen S, es extremadamente baja, incluso en comparación con otros coronavirus humanos. Hacia el extremo opuesto, la diversidad entre las glicoproteínas superficiales de la gripe A es 437 veces mayor que la medida en SARS-CoV-2. La edad relativa de la gripe A (que data al menos del siglo XVI) es sin duda un factor importante en esta disparidad, al igual que la reasogravición de los segmentos del genoma que codifican los antígenos de la superficie de la gripe A hemagglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) (6). De hecho, la aparición repentina de variantes del virus de la gripe A que contenían combinaciones HA-NA no encontradas previamente por poblaciones humanas contemporáneas causó las pandemias de 1918 (H1N1), 1957 (H2N2), 1968 (H3N2) y 2009 (H1N1pdm09). Aunque los genomas del coronavirus no están segmentados como los de los virus de la gripe, sin embargo son capaces de altas tasas de recombinación. Por lo tanto, la aparición futura de nuevos derivados virulentos de SARS-CoV-2 paralelos a los observados con la gripe A es una posibilidad que requerirá un monitoreo global de los reservorios animales y humanos.

Como las diferencias en la biología y la epidemiología entre estos patógenos virales humanos son considerables, también lo es el grado de divergencia de secuencia en los genes que codifican sus respectivas glicoproteínas envolventes. El VIH-1, por ejemplo, ha alimentado la pandemia del SIDA durante más de 40 años, durante el cual se adquirió la diversidad genética mediante la recombinación y propagación de errores de replicación (7). Del mismo modo, la prevalencia sostenida generalizada contribuyó a la diversidad genética del virus de la hepatitis B (VHB) (8) y del virus de la hepatitis C (VHC) (9), ambos agentes causales de las pandemias crónicas de hepatitis en curso. Dado que estos virus causan infecciones crónicas, su evolución también está moldeada por la presión inmune en un grado no posible con SARS-CoV-2, dado el curso corto típico de COVID-19. Sin embargo, con respecto a nuestro análisis, tal vez sea más importante reconocer que las diversidades genéticas de los coronavirus humanos (es decir, 229E, NL63, OC43, HKU1 y ahora SARS-CoV-2), algunos de los cuales pueden haber estado circulando en la población durante siglos, son menores o comparables a los medidos para las paperas, el sarampión, la hepatitis B y los virus del Ebola, contra los cuales se han desarrollado vacunas que son al menos un 88% eficaces(https://www.cdc.gov/vaccines/).

Las conclusiones medidas y bien apoyadas de Dearlove et al. (1) contrastan notablemente con un estudio temprano de la evolución del SARS-CoV-2 que levantó la alarma al surgimiento y propagación de una «tensión» más «agresiva» que la original (10). Se argumentó que la nueva población de coronavirus se dividió en «strains» S y L distinguibles por dos mutaciones en las posiciones del genoma 8.782 (ORF1ab) y 28.144 (ORF8). En un addendum, los autores reconocieron que no aportaban ninguna prueba que respaldara ninguna conclusión epidemiológica sobre la virulencia o patogenicidad del SARS-CoV-2, y que su descripción del «tipo L» como más «agresiva» era inadecuada. Esa palabra se omitió de la versión impresa posterior del artículo, siendo cada instancia reemplazada por una variación de «más frecuentemente observada». Desafortunadamente, los informes en línea derivados de este artículo no fueron tan autocorrigiendos o restringidos, usando frases o títulos como «Al menos ocho cepas del coronavirus están haciendo su camino alrededor del mundo, creando un rastro de muerte y enfermedad que los científicos están rastreando por sus huellas genéticas» (11), «el coronavirus está mutando continuamente para superar la resistencia del sistema inmunológico de diferentes poblaciones» (12), y «Coronavirus: ¿Hay dos cepas y (13) para describir e interpretar los hallazgos científicos presentados en el documento antes mencionado. Es difícil argumentar que estos informes retrataron con precisión los medios, el grado y las consecuencias de la acumulación de bajo nivel de diversidad genética en el SARS-CoV-2 al público, y esperamos que dicha información se transmita con mayor cuidado y conciencia en el futuro.

A pesar de la notable riqueza de datos disponibles actualmente, los análisis cuidadosos de la diversidad genética resueltos temporal y geográficamente en grandes conjuntos de datos SARS-CoV-2 no siempre producen consenso. Una preocupación reciente ha sido la base para la aparición de una mutación que codifica una sustitución de aminoácidos D614G en la proteína de pico SARS-CoV-2. Observado por primera vez en Alemania a finales de enero de 2020, esta variante es ahora la forma dominante entre los virus SARS-CoV-2 en todo el mundo. Korber et al. recientemente concluyeron que la ascendencia del 614G no era una consecuencia de la deriva genética, sino que se producía porque la mutación hace que el virus fuera más infeccioso (14). Esta conclusión se basó inicialmente en su observación de que la proporción de secuencias portadoras de la mutación D614G aumentó progresivamente en todas las regiones de Asia, Europa, Oceanía y América del Norte que fue bien muestreada en la base de datos GISAID (https://www.gisaid.org/). Además, los análisis posteriores mostraron que el virus pseudotipo que contiene la mutación 614G se propagó más rápidamente en el cultivo celular, probablemente debido a una alteración estructural que redujo el desprendimiento de la subunidad de proteína de espiga S1 (14⇓–16).

Dearlove et al. (1) reconocen que la aparición de la mutación 614G puede constituir una excepción a su conclusión general de que la variación genética SARS-CoV-2 se debe abrumadoramente a la deriva genética. Sin embargo, como advertencia para aceptar esta determinación prematuramente, citan un hallazgo paralelo de que el A82V y otras mutaciones en la glicoproteína de la superficie del ebolavirus se asociaron con un aumento de la infectividad. En este caso, el análisis posterior en el cultivo celular mostró que el grado de mayor infectividad varió con el tipo de célula (17) y no se observaron diferencias fenotípicas cuando se evaluaron los virus mutantes en modelos animales (18). Además, los autores argumentan que debido a que la variante 614G rara vez se ha muestreado en China, y no hay evidencia de evolución convergente que produzca independientemente la misma o similar mutación, la hipótesis de que 614G surgió como consecuencia de un cuello de botella genético durante la propagación del virus de Asia a Europa sigue siendo viable.

Tal vez sea aún más importante señalar que la cuestión de si la mutación 614G aumenta la infectividad no tiene ninguna relación con la eficacia esperada de las vacunas actualmente en desarrollo.

De hecho, la posición de aminoácidos 614 no se encuentra dentro del dominio de unión al receptor, el motivo que se espera que alberga epítopos más frecuentemente reconocidos por anticuerpos neutralizantes, y los estudios de cultivo celular confirman que los virus pseudotipo con variantes de pico 614D o 614G se neutralizan con la misma eficacia (19, 20). En conjunto, estos resultados son coherentes con la conclusión central de Dearlove et al. (1) de que no debe esperarse que el estado actual de la diversidad genética SARS-CoV-2 impida el desarrollo de una vacuna de protección amplia.

Se podría argumentar que el mantenimiento del genoma del ARN ∼30 kb del SARS-CoV-2 reduce su tolerancia a la diversidad genética, haciendo que el nuevo coronavirus sea quizás más susceptible al control por la inmunización generalizada de lo que cabría esperar para otros virus de ARN.

Sin embargo, es igualmente válido sugerir que debido a que el SARS-CoV-2 se ha infectado y se ha diseminado dentro de una población inmunológicamente ingenua, todavía no ha experimentado el tipo de presión inmune que ayudó a dar forma a la evolución de los virus endémicos mostrados en la Fig. 1,y su propia capacidad de evolucionar sigue siendo desconocida. En consecuencia, debemos seguir siendo diligentes en el seguimiento de los cambios genéticos en el nuevo coronavirus, tanto para seguir su propagación como para identificar rápidamente los cambios antigénicos en caso de que se produzcan. Sin embargo, es igualmente importante reconocer que lo que hemos observado hasta este punto es una deriva genética lenta característica de un virus con un genoma altamente estable y mantener estas y futuras observaciones sobre la diversidad genética SARS-CoV-2 en la perspectiva adecuada, especialmente cuando se comunican al público en general.

Dr. Carlos Alberto Díaz. Resumiendo un artículo del New York Times.

Los virus provienen de criaturas celulares, como animales, plantas u hongos. (Una partícula viral no es una célula; es sólo una tira de instrucciones genómicas encerradas en una cápsula de proteína, un mensaje en una botella.) Un virus sólo puede replicarse a sí mismo, funcionar como si estuviera vivo y permanecer en el tiempo si habita las células de una criatura más compleja, como una especie de parásito genético.

Generalmente, la relación entre el virus y el huésped del reservorio representa un antiguo alojamiento evolutivo. El virus persiste en un perfil bajo, sin causar problemas, sin proliferar explosivamente, y a cambio obtiene seguridad a largo plazo. Sus horizontes son modestos: población relativamente pequeña, alcance geográfico limitado.

Pero este arreglo de invitado-anfitrión no es imperturbablemente estable, o el final de la historia. Si otro tipo de criatura entra en contacto cercano con el anfitrión —al aprovecharlo, capturarlo o tal vez sólo compartiendo la misma cueva— el virus podría ser empujado desde su zona de confort y en una nueva situación: un nuevo huésped potencial el Hombre.

El virus podría prosperar en este nuevo hábitat, o podría fallar y morir en manos de la inmunidad innata o de anticuerpos cruzados. Si sucede que prospera, si por casualidad encuentra la nueva situación hospitalaria, entonces podría establecerse no sólo en el primer individuo nuevo, sino en la nueva población.

Podría descubrirse capaz de entrar en algunas de las células del nuevo huesped, replicarse abundantemente y transmitirse de ese individuo a otros. Ese salto se llama conmutación de huesped o, por un término un poco más vívido, derrame. Si el derrame resulta en una enfermedad entre una docena o dos docenas de personas, usted tiene un brote. Si se propaga por todo el país, una epidemia. Si se propaga por todo el mundo, una pandemia.

Con el tiempo, las ratas también adquieren la capacidad de sacar lagartos de sus escondites en medio de rocas y troncos, y comerlos. Desarrollan una agilidad mejorada en la escalada de árboles, y comen huevos de los nidos de aves allá arriba, también. Ahora es mejor que llames al lugar Rat Island. Para las ratas, esta es una historia de éxito evolutivo.

Si la remota isla de hábitat es un ser humano recién colonizado por un virus de un animal no humano, llamamos a ese virus una zoonosis. La infección resultante es una enfermedad zoonótica. Más del 60 por ciento de las enfermedades infecciosas humanas,incluido Covid-19, entran en esta categoría de zoonosis que han tenido éxito. Algunas enfermedades zoonóticas son causadas por bacterias (como el bacilo responsable de la peste bubónica) u otros tipos de patógenos, pero la mayoría son virales.

Los virus no tienen malicia contra nosotros. No tienen propósitos, ni planes. Siguen los mismos imperativos darwinianos simples que las ratas o cualquier otra criatura impulsada por un genoma: extenderse tanto como sea posible en abundancia, en el espacio geográfico y en el tiempo.

Su instinto primigenio es hacer justo lo que Dios mandó a sus humanos recién creados en Génesis 1:28: «Sed fructíferos y multiplicaos, y llenad la tierra, y somete a ella.»

Para un virus oscuro, permanecer dentro de su huésped de embalse —un murciélago o un mono en alguna región remota de Asia o Africa, o tal vez un ratón en el suroeste americano— derramarse sobre los seres humanos ofrece la oportunidad de cumplir. No todos los virus exitosos «someterán» al planeta, pero algunos van por un camino justo hacia el sometiendo al menos a los humanos.

Así sucedió la pandemia del SIDA. Un virus de chimpancé ahora conocido como SIVcpz pasó de un solo chimpancé a un solo humano, posiblemente por contacto con la sangre durante el combate mortal, y se afianzó en el ser humano. La evidencia molecular desarrollada por dos equipos de científicos, uno dirigido por la Dra. Beatrice H. Hahn, el otro por Michael Worobey, nos dice que esto probablemente sucedió hace más de un siglo, en el sureste de Camerún, en África Central, y que el virus tardó décadas en alcanzar el dominio de la transmisión de persona a persona.

En 1960 ese virus había viajado río abajo a grandes ciudades como Léopoldville (ahora Kinshasa, la capital de la República Democrática del Congo); luego se extendió a las Américas y estalló en aviso a principios de la década de 1980. Ahora lo llamamos «H.I.V.-1 grupo M»: Es la cepa pandémica, que representa la mayoría de los 71 millones de infecciones humanas conocidas hasta la fecha.

Los chimpancés eran una especie en declive, por desgracia, debido a la pérdida de hábitat y la matanza de los seres humanos; los humanos eran una especie en ascenso. El virus SIVcpz revirtió sus propias perspectivas evolutivas al entrar en nosotros y adaptarse bien al nuevo huésped. Saltó de un bote salvavidas que se hundía en un crucero de lujo.

SARS-CoV-2 ha hecho lo mismo, aunque su éxito ha ocurrido mucho más rápidamente. Ahora ha infectado a más de 30 millonesde personas, poco menos de la mitad que el número de personas infectadas por el H.I.V., y en 10 meses en lugar de 10 décadas. No es el virus más exitoso que infecta al ser humano en el planeta— esa distinción se encuentra en otra parte, posiblemente con el virus Epstein-Barr,una especie muy transmisible de herpesvirus, que puede residir en al menos el 90 por ciento de todos los seres humanos,causando síndromes en algunos y latentes en la mayoría. Pero el SARS-CoV-2 está empezando a rugir.

Ahora, con fines ilustrativos, imagine un escenario diferente, que involucra un virus diferente. En los bosques de montaña de Ruanda vive un pequeño murciélago insectívoro conocido como murciélago herradura de Hill (Rhinolophus hilli). Este murciélago es real, pero ha sido vislumbrado raramente y se clasifica como en peligro crítico. Posit un coronavirus, para el cual este murciélago sirve como huésped del depósito. Llame al virus RhRW19 (una abreviatura codificada del tipo de uso de biólogos), porque se detectó dentro de la especie Rhinolophus hilli (Rh), en Ruanda (RW), en 2019 (19).

El virus es hipotético, pero es plausible, dado que se sabe que los coronavirus ocurren en muchos tipos de murciélagos herradura en todo el mundo. RhRW19 está al borde de la extinción, porque el murciélago raro es su único refugio. El bote salvavidas está goteando mal y casi inundado.

Pero entonces un solo agricultor ruandés, que necesita fertilizante para sus cosechas en un escaso parche de tierra, entra en una cueva y levanta un poco de guano de murciélago. El guano proviene de los murciélagos herradura de Hill y contiene el virus. En el proceso de pala y respiración, el agricultor se infecta con RhRW19. Se lo pasa a su hermano, y el hermano lo lleva a una clínica provincial donde trabaja como enfermera. El virus circula durante semanas entre los empleados de la clínica y sus contactos, enfermando a alguien, matando a una persona, mientras que la selección natural mejora su capacidad de replicarse dentro de las células del tracto respiratorio humano y transmitir entre las personas.

Un médico visitante se infecta y lleva el virus de vuelta a Kigali, la capital. Pronto es en el aeropuerto, en las vías respiratorias de las personas que aún no sienten síntomas y están abordando vuelos para Kinshasa, Doha y Londres. Ahora puede dar al virus mejorado un nombre diferente: SARS-CoV-3. Es una historia de éxito que aún no ha sucedido, pero muy fácilmente podría.

Los coronavirus son un grupo excepcionalmente peligroso.

La revista Cell publicó recientemente un artículo sobre las enfermedades pandémicas y cómo Covid-19 ha llegado sobre nosotros, por un científico llamado Dr. David M. Morens y un coautor. El Dr. Antony Fauci.

Revisión comentada por Dr. Carlos Alberto Díaz. Profesor Titular Universidad ISALUD.

En los primeros meses de la pandemia, mientras el gobierno se apresuró a detener la propagación mediante la implementación de cuarentena y preparar al sistema de salud tuvimos dificultades para hacer frente a la marea de casos de Agosto y septiembre, especialmente en el conurbano y en el interior, la mayoría de las investigaciones se centraron en el tratamiento o la prevención de infecciones.

«Los médicos eran muy conscientes de que las infecciones virales podían conducir a enfermedades crónicas, pero explorar eso no era una prioridad. «Al principio, todo era agudo, y ahora estamos reconociendo que puede haber más problemas», dice Helen Su, inmunóloga del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en Bethesda, Maryland. «Hay una necesidad definitiva de estudios a largo plazo.»

El equipo de Gholamrezanezhad analizó imágenes de TC pulmonar de 919 pacientes de estudios publicados¹, y encontró que los lóbulos inferiores de los pulmones son los más frecuentemente dañados. Las exploraciones estaban plagadas de consolidaciones parcheadas que indican inflamación, que podrían dificultar la respiración durante el ejercicio sostenido. El daño visible normalmente se reduce después de dos semanas del alta¹.

Un estudio austriaco también encontró que el daño pulmonar disminuyó con el tiempo: el 88% de los participantes tenían daños visibles 6 semanas después de haber sido dados de alta del hospital, pero a las 12 semanas, este número había disminuido al 56% (ver go.nature.com/3hiiopi).

Los síntomas pueden tardar mucho tiempo en desvanecerse; un estudio² publicado en el servidor de preimpresión medRxiv en agosto siguió a las personas que habían sido hospitalizadas, y encontró que incluso un mes después de ser dado de alta, más del 70% estaban reportando dificultad para respirar y 13.5% todavía estaban usando oxígeno en casa.

Un sistema inmunitario hiper-reactivo puede conducir a la inflamación, y un órgano particularmente susceptible es el corazón. Durante la fase aguda de COVID-19, alrededor de un tercio de los pacientes muestran síntomas cardiovasculares, dice Mao Chen, un cardiólogo de la Universidad de Sichuan en Chengdu, China. «Es absolutamente una de las consecuencias a corto plazo».

Uno de estos síntomas es la cardiomiopatía, en la que los músculos del corazón se estiran, endurecen o engrosan, afectando la capacidad del corazón para bombear sangre. Algunos pacientes también tienen trombosis pulmonar, en la que un coágulo bloquea un vaso sanguíneo en los pulmones. El virus también puede dañar el sistema circulatorio más amplio, por ejemplo, infectando las células que recubren los vasos sanguíneos⁵.

Una persona que se ha recuperado del COVID-19 participa en un programa de rehabilitación en Génova, Italia. Crédito: Marco Di Lauro/GettyVersión PDF

Las exploraciones pulmonares fueron el primer signo de problemas. En las primeras semanas de la pandemia de coronavirus, el radiólogo clínico Ali Gholamrezanezhad comenzó a notar que algunas personas que habían limpiado su infección COVID-19 todavía tenían signos distintivos de daño. «Desafortunadamente, a veces la cicatriz nunca desaparece», dice. Gholamrezanezhad, en la Universidad del Sur de California en Los Angeles, y su equipo comenzó a rastrear pacientes en enero usando tomografía computarizada (TC) para estudiar sus pulmones. Siguieron a 33 de ellos más de un mes después, y sus datos aún inéditos sugieren que más de un tercio tenían muerte en tejido que ha llevado a cicatrices visibles. El equipo planea seguir al grupo durante varios años.

Es probable que estos pacientes representen el peor de los casos. Debido a que la mayoría de las personas infectadas no terminan en el hospital, Gholamrezanezhad dice que es probable que la tasa general de este daño pulmonar a término intermedio sea mucho menor— su mejor conjetura es que es inferior al 10%. Sin embargo, dado que se sabe que 28,2 millones de personas han sido infectadas hasta ahora, y que los pulmones son sólo uno de los lugares en los que los médicos han detectado daños, incluso ese bajo porcentaje implica que cientos de miles de personas están experimentando consecuencias duraderas para la salud.

Ahora a los médicos les preocupa que la pandemia conduzca a una oleada significativa de personas que luchan contra enfermedades y discapacidades duraderas. Debido a que la enfermedad es tan nueva, nadie sabe aún cuáles serán los impactos a largo plazo. Es probable que algunos de los daños sean un efecto secundario de tratamientos intensivos como la intubación, mientras que otros problemas persistentes podrían ser causados por el propio virus. Pero estudios preliminares y la investigación existente en otros coronavirus sugieren que el virus puede herir múltiples órganos y causar algunos síntomas sorprendentes.Una prueba COVID-19 negativa no significa recuperación

Las personas con infecciones más graves pueden experimentar daño a largo plazo no sólo en sus pulmones, sino en su corazón, sistema inmunitario, cerebro y otros lugares. La evidencia de brotes anteriores de coronavirus, especialmente la epidemia grave de síndrome respiratorio agudo (SARS), sugiere que estos efectos pueden durar años.

Y aunque en algunos casos las infecciones más graves también causan los peores impactos a largo plazo, incluso los casos leves pueden tener efectos que cambian la vida, en particular un malestar persistente similar al síndrome de fatiga crónica.

Muchos investigadores están iniciando estudios de seguimiento de personas que habían sido infectadas con SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. Varios de estos se centran en el daño a órganos o sistemas específicos; otros planean rastrear una serie de efectos.

En el Reino Unido, el estudio COVID-19 posterior a la hospitalización (PHOSP-COVID) tiene como objetivo seguir a 10.000 pacientes durante un año, analizando factores clínicos como análisis de sangre y exploraciones, y recopilando datos sobre biomarcadores. Un estudio similar de cientos de personas mayores de 2 años lanzado en los Estados Unidos a finales de julio.

Lo que encuentran será crucial en el tratamiento de las personas con síntomas duraderos y tratar de evitar que nuevas infecciones persistan. «Necesitamos pautas clínicas sobre cómo debería ser esta atención de los sobrevivientes de COVID-19», dice Nahid Bhadelia, un clínico de enfermedades infecciosas de la Escuela de Medicina de la Universidad de Boston en Massachusetts, que está estableciendo una clínica para apoyar a las personas con COVID-19. «Eso no puede evolucionar hasta que cuantifiquemos el problema».

Efectos duraderos

El lugar obvio para comprobar si hay daños a largo plazo es en los pulmones, porque COVID-19 comienza como una infección respiratoria. Se han publicado pocos estudios revisados por pares que exploran el daño pulmonar duradero. El equipo de Gholamrezanezhad analizó imágenes de TC pulmonar de 919 pacientes de estudios publicados¹, y encontró que los lóbulos inferiores de los pulmones son los más frecuentemente dañados. Las exploraciones estaban plagadas de parches opacos que indican inflamación, que podrían dificultar la respiración durante el ejercicio sostenido. El daño visible normalmente se reduce después de dos semanas¹. Un estudio austriaco también encontró que el daño pulmonar disminuyó con el tiempo: el 88% de los participantes tenían daños visibles 6 semanas después de haber sido dados de alta del hospital, pero a las 12 semanas, este número había disminuido al 56% (ver go.nature.com/3hiiopi).

Los síntomas pueden tardar mucho tiempo en desvanecerse; un estudio² publicado en el servidor de preimpresión medRxiv en agosto siguió a las personas que habían sido hospitalizadas, y encontró que incluso un mes después de ser dado de alta, más del 70% estaban reportando dificultad para respirar y 13.5% todavía estaban usando oxígeno en casa.

La evidencia de personas infectadas con otros coronavirus sugiere que el daño persistirá para algunos. Un estudio³ publicado en febrero registró daño pulmonar a largo plazo del SRAS, que es causado por SARS-CoV-1. Entre 2003 y 2018, Peixun Zhang en el Hospital Popular de la Universidad de Pekín y sus colegas rastrearon la salud de 71 personas que habían sido hospitalizadas con SRAS. Incluso después de 15 años, el 4,6% todavía tenía lesiones visibles en sus pulmones, y el 38% tenía una capacidad de difusión reducida, lo que significa que sus pulmones eran pobres en la transferencia de oxígeno a la sangre y la eliminación de dióxido de carbono de ella.

COVID-19 a menudo golpea los pulmones primero, pero no es simplemente una enfermedad respiratoria, y en muchas personas, los pulmones no son el órgano más afectado. En parte, esto se debe a que las células en muchos lugares diferentes albergan el receptor ACE2 que es el objetivo principal del virus, pero también porque la infección puede dañar el sistema inmunológico, que impregna todo el cuerpo.

Algunas personas que se han recuperado de COVID-19 podrían quedar con un sistema inmunitario debilitado. Se cree que muchos otros virus hacen esto. «Durante mucho tiempo, se ha sugerido que las personas que han sido infectadas con sarampión están inmunosuprimidas en un período prolongado y son vulnerables a otras infecciones», dice Daniel Chertow, quien estudia patógenos emergentes en los Institutos Nacionales del Centro Clínico de Salud en Bethesda, Maryland. «No estoy diciendo que ese sería el caso de COVID, sólo estoy diciendo que hay mucho que no sabemos.» SarS, por ejemplo, es conocido por disminuir la actividad del sistema inmunológico mediante la reducción de la producción de moléculas de señalización llamadas interferones⁴.Miles de personas ayudarán a los científicos a rastrear los efectos a largo plazo en la salud de la crisis del coronavirus

Su y sus colegas esperan inscribir a miles de personas en todo el mundo en un proyecto llamado COVID Human Genetic Effort, que tiene como objetivo encontrar variantes genéticas que comprometan el sistema inmunitario de las personas y las hagan más vulnerables al virus. Planean ampliar el estudio a las personas con discapacidad a largo plazo, con la esperanza de entender por qué sus síntomas persisten y encontrar maneras de ayudarlos. «Alguien que tiene problemas prolongados, más allá de lo que normalmente se vería, sería de interés estudiar», dice Su.

El virus también puede tener el efecto contrario, causando que partes del sistema inmunitario se vuelvan hiperactivas y desencadenar inflamación dañina en todo el cuerpo. Esto está bien documentado en la fase aguda de la enfermedad, y está implicado en algunos de los impactos a corto plazo. Por ejemplo, podría explicar por qué un pequeño número de niños con COVID-19 desarrollan inflamación generalizada y problemas de órganos.

Esta reacción inmunitaria también puede ocurrir en adultos con COVID-19 grave, y los investigadores quieren saber más acerca de los efectos de impacto después de que el virus ha corrido su curso. «Parece que hay un retraso para que se apodere de la persona y luego cause esta inflamación grave», dice Adrienne Randolph, asociada senior en medicina de cuidados críticos en el Hospital Infantil de Boston. «Pero entonces la cosa es que, a largo plazo, cuando se recuperan, ¿cuánto tiempo tarda el sistema inmunológico en volver a la normalidad?»

Corazón del asunto

Un sistema inmunitario hiper-reactivo puede conducir a la inflamación, y un órgano particularmente susceptible es el corazón. Durante la fase aguda de COVID-19, alrededor de un tercio de los pacientes muestran síntomas cardiovasculares, dice Mao Chen, un cardiólogo de la Universidad de Sichuan en Chengdu, China. «Es absolutamente una de las consecuencias a corto plazo».

Uno de estos síntomas es la cardiomiopatía, en la que los músculos del corazón se estiran, endurecen o engrosan, afectando la capacidad del corazón para bombear sangre. Algunos pacientes también tienen trombosis pulmonar, en la que un coágulo bloquea un vaso sanguíneo en los pulmones. El virus también puede dañar el sistema circulatorio más amplio, por ejemplo, infectando las células que recubren los vasos sanguíneos⁵.

«Mi principal preocupación es también el impacto a largo plazo», dice Chen. En algunos pacientes, dice, el riesgo para el sistema cardiovascular «permanece durante mucho tiempo». Chen y sus colegas revisaron los datos de antes de la pandemia de un estudio⁶ publicado en mayo, señalando que las personas que han tenido neumonía tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular 10 años más tarde, aunque el riesgo absoluto es todavía pequeño. Chen especula que un sistema inmunitario hiper-reactivo, y la inflamación resultante, podría estar involucrado. Sin embargo, hay poca información sobre los daños cardiovasculares a largo plazo del SRAS o del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) de enfermedad relacionada, y mucho menos del SARS-CoV-2.

Los estudios están empezando. A principios de junio, la Fundación Británica del Corazón en Londres anunció seis programas de investigación, uno de los cuales seguirá a los pacientes hospitalizados durante seis meses, rastreando los daños en sus corazones y otros órganos. Las iniciativas de intercambio de datos, como el registro CAPACITY, puesto en marcha en marzo, están recopilando informes de decenas de hospitales europeos sobre personas con COVID-19 que tienen complicaciones cardiovasculares.Cómo COVID-19 puede dañar el cerebro

Se necesitan estudios similares a largo plazo para entender las consecuencias neurológicas y psicológicas de COVID-19. Muchas personas que se enferman gravemente experimentan complicaciones neurológicas como el delirio, y hay evidencia de que las dificultades cognitivas, incluyendo confusión y pérdida de memoria, persisten durante algún tiempo después de que los síntomas agudos han aclarado. Pero no está claro si esto se debe a que el virus puede infectar el cerebro, o si los síntomas son una consecuencia secundaria, tal vez de inflamación.

Fatiga crónica

Uno de los efectos a largo plazo más insidiosos de COVID-19 es su menos entendido: fatiga severa. En los últimos nueve meses, un número cada vez mayor de personas han reportado agotamiento y malestar paralizantes después de tener el virus. Grupos de apoyo en sitios como Facebook alojan a miles de miembros, que a veces se llaman a sí mismos «transportistas de larga distancia». Les cuesta levantarse de la cama o trabajar durante más de unos minutos u horas a la vez. Un estudio⁷ de 143 personas con COVID-19 dada de alta de un hospital de Roma encontraron que el 53% había notificado fatiga y el 43% tenía dificultad para respirar un promedio de 2 meses después de que comenzaran sus síntomas. Un estudio de pacientes en China mostró que el 25% tenía una función pulmonar anormal después de 3 meses, y que el 16% seguía fatigado⁸.